專利名稱：含有他克莫司的水包油型乳狀組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有他克莫司而成的水包油型(0/W)乳狀組合物。
背景技術(shù)：
已知他克莫司外用劑對(duì)特應(yīng)性皮炎具有優(yōu)良的治療效果，目前，作為使用了油性基質(zhì)的油性軟膏劑，市售有O. 1%普特皮(Protopic)(注冊(cè)商標(biāo))軟膏及適合小兒使用的O. 03%普特皮(注冊(cè)商標(biāo))軟膏。但是，油性軟膏劑在具有優(yōu)良的皮膚保護(hù)作用等優(yōu)點(diǎn)的另一面，在皮膚涂布時(shí)發(fā)粘，使用感差，因此患者、醫(yī)務(wù)人員希望有使用感更佳的乳狀外用劑。乳狀外用劑使用將油和水用乳化劑乳化而成的乳劑性基質(zhì)制得。但是，由于他克莫司對(duì)水不穩(wěn)定，因此，在使用乳劑性基質(zhì)時(shí)，存在以下問題與使用油性基質(zhì)的情況相比，他克莫司的殘存率降低，在技術(shù)上難以維持有效性(皮內(nèi)濃度)。針對(duì)于此，以往就嘗試了乳狀醫(yī)藥組合物的制備(參照專利文獻(xiàn)I)，但現(xiàn)狀是使用感、制劑中的他克莫司的穩(wěn)定性和經(jīng)皮吸收性均優(yōu)良的乳狀醫(yī)藥組合物還沒有上市。因此，現(xiàn)在仍然對(duì)于以他克莫司為主藥的外用劑存在以下希望，即，為使用感良好的乳狀組合物，而且該組合物能夠使制劑中的主藥穩(wěn)定性良好，進(jìn)而使皮膚中的他克莫司濃度為最佳范圍?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I :日本特表2000-513739號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題因此，本發(fā)明的課題在于提供一種含有他克莫司的醫(yī)藥組合物，其為使用感優(yōu)良的乳狀的外用劑，且制劑中的他克莫司的穩(wěn)定性(主藥殘存率)高，進(jìn)而可以在應(yīng)用部位達(dá)到所希望的經(jīng)皮吸收性。用于解決問題的手段為了解決上述課題，本發(fā)明人對(duì)于既對(duì)他克莫司的溶解性優(yōu)良又可以穩(wěn)定保持他克莫司的油劑(以下，也稱為溶解劑)反復(fù)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將他克莫司溶解于混合特定的溶解劑而成的油劑中，制備將其作為內(nèi)相(油相)的水包油型組合物，從而可以有效解決上述課題，由此完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明為水包油型的乳狀組合物，其特征在于，上述組合物的pH值為4 7，其含有㈧他克莫司、其制劑學(xué)上允許的鹽或其制劑學(xué)上允許的溶劑合物，⑶將(a)中鏈脂肪酸甘油三酯和(b)水楊酸乙二醇酯及/或癸二酸二異丙酯混合而成的油劑，(C) HLB值為12以上的乳化劑；以及(D)親水性高分子。本發(fā)明所述的乳狀組合物是內(nèi)相為油相的水包油型，油相中含有作為主藥的他克莫司、其鹽或其溶劑合物(以下，代表這些物質(zhì)而稱為他克莫司)，因此可以減少主藥與水相(外相)的接觸，可以穩(wěn)定地保持對(duì)水不穩(wěn)定的他克莫司。另外，通過組合使用(a)中鏈脂肪酸甘油三酯和(b)水楊酸乙二醇酯及/或癸二酸二異丙酯作為該油相，可以得到他克莫司的溶解性、制劑中的他克莫司的穩(wěn)定性、他克莫司的經(jīng)皮吸收性均優(yōu)良的水包油型(0/W型)的乳狀組合物。另外，通過使用HLB值為12以上的乳化劑及親水性高分子，可以達(dá)到優(yōu)良的分散性，通過使PH值為4 7，可以穩(wěn)定保持他克莫司。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供可以穩(wěn)定保持制劑中的他克莫司、可以發(fā)揮優(yōu)良的藥效、并且使用感優(yōu)良(發(fā)粘感小)的乳狀組合物。


圖I是表示與他克莫司相關(guān)的體外皮膚透過性試驗(yàn)的結(jié)果的圖表(人皮膚中)。圖2是表示與他克莫司相關(guān)的體外皮膚透過性試驗(yàn)的結(jié)果的圖表(人角質(zhì)層中)。圖3是表示使用了小鼠接觸性皮膚炎模型的藥效試驗(yàn)的結(jié)果的圖表。 圖4示出流變計(jì)的譜圖(示例)。
具體實(shí)施例方式本申請(qǐng)涉及的乳狀組合物優(yōu)選含有他克莫司O. 01 O. 3重量％。如果他克莫司的含量低于O. 01重量％，則缺乏有效性，如果超過O. 3重量％，則有可能威脅到安全性。作為他克莫司的制藥學(xué)上允許的鹽，可以使用無毒的醫(yī)藥上允許的慣用的鹽。作為這樣的鹽，可舉出例如堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、胺鹽(三乙基胺鹽、N-芐基-N-甲基胺鹽等)之類的與無機(jī)堿或有機(jī)堿形成的鹽。作為他克莫司在制藥學(xué)上允許的溶劑合物，可舉出例如水合物及乙醇鹽(ethanolate)。在本申請(qǐng)涉及的乳狀組合物中，作為構(gòu)成油相的油劑，將(a)中鏈脂肪酸甘油三酯(以下，也稱為MCT)和(b)水楊酸乙二醇酯(以下，也稱為EGS)及/或癸二酸二異丙酯(以下，也稱為IPSE)并用。S卩，將上述(a)和(b)的混合物作為油劑使用。本發(fā)明中，構(gòu)成油相的油劑實(shí)質(zhì)上由上述(a)和(b)的混合物構(gòu)成。實(shí)質(zhì)上是指(a)和(b)的合計(jì)量占油劑總量的95重量％以上(更優(yōu)選為97重量％以上，特別優(yōu)選為99重量％以上)。(a)的MCT是3分子的C6 C12飽和脂肪酸與甘油形成酯鍵而成的化合物，本發(fā)明中，特別優(yōu)選C8 Cltl的飽和脂肪酸的甘油三酯。(b)的EGS和IPSE可以僅使用其中的任一者，也可以并用兩者。從提高經(jīng)皮吸收性的方面考慮，優(yōu)選單獨(dú)使用EGS、或者提高EGS的比例而并用EGS和IPSE。組合物總量中所占的(a)和(b)的合計(jì)量優(yōu)選為I 50重量％。當(dāng)小于I重量％時(shí)，他克莫司的穩(wěn)定性和吸收性受到損害，當(dāng)超過50重量％時(shí)，難以制備水包油型的乳狀組合物。更優(yōu)選的含量為8 45重量％,特別優(yōu)選的含量為10 30重量％。另外,組合物總量中所占的(a)的量優(yōu)選為O. 5 49. 5重量％。小于O. 5重量％時(shí)，他克莫司的穩(wěn)定性受到損害，超過49. 5重量％時(shí)，難以制備水包油型的乳狀組合物。更優(yōu)選的含量為5 30重量％，特別優(yōu)選的含量為5 20重量％。
組合物總量中所占的(b)的量優(yōu)選為O. 5 20重量％。小于0.5重量％時(shí),他克莫司的穩(wěn)定性和吸收性受到損害，超過20重量％時(shí)，難以制備水包油型的乳狀組合物。更優(yōu)選的含量為3 15重量％，特別優(yōu)選的含量為5 15重量％。在并用(a)和(b)時(shí)，如果(a)的比率提高，則乳化性提高，乳化劑的選擇范圍變寬，因此，具有容易制備水包油型乳狀組合物這一優(yōu)點(diǎn)，另一方面，他克莫司的溶解性變低，因此，水包油型乳狀組合物中的主藥穩(wěn)定性有降低的傾向。另一方面，如果(b)的比率提高，則他克莫司的溶解性提高，具有水包油型乳狀組合物中的主藥穩(wěn)定性提高這一優(yōu)點(diǎn)，另一方面，乳化性降低(特別是使用EGS時(shí))，表面活性劑的選擇范圍變窄，因此，具有難以制備水包油型乳狀組合物的傾向。另外，根據(jù)本發(fā)明，通過改變(a)和(b)的比率，可以控制他克莫司的經(jīng)皮吸收性，通過提高(a)的比率，可以將經(jīng)皮吸收性控制在較低程度，通過提高(b)的比率，可以將經(jīng)皮吸收性控制在較高程度。如果對(duì)經(jīng)皮吸收性的控制進(jìn)行更詳細(xì)地說明，則當(dāng)然是在期待高藥效時(shí)優(yōu)選他克莫司的經(jīng)皮吸收性高的組合物。另一方面，他克莫司具有強(qiáng)免疫抑制作用，因此，可能會(huì)隨著血中濃度上升而提高副作用的發(fā)生頻率。例如，在使用于對(duì)角質(zhì)層的屏障功能下降、經(jīng)皮吸收性提高的皮膚時(shí)或者在使用于特定的患者(例如，小兒、孕婦、哺乳婦女、高齡者、肝損害患者等)時(shí)，反而會(huì)需要吸收性受到抑制的制劑。本發(fā)明中，通過調(diào)節(jié)構(gòu)成油相的(a)和(b)的比例、(b)的種類及比例(EGS及/或IPSE)，可以在維持高制劑穩(wěn)定性的狀態(tài)下控制對(duì)皮膚的吸收性，因此，可以應(yīng)對(duì)這些需求。從上述方面考慮，(a)和(b)的使用比例根據(jù)所希望的制劑特性來適當(dāng)決定即可，一般而言，優(yōu)選將(a)與(b)的比例(重量比率)調(diào)節(jié)到a : b = 20 : I I : 20的范圍內(nèi)，更優(yōu)選調(diào)節(jié)到5 : I I : 5的范圍內(nèi)。尤其在2 : I I : 2的范圍內(nèi)時(shí)，能夠得到乳化性、主藥穩(wěn)定性、經(jīng)皮吸收性均取得平衡的組合物。本發(fā)明涉及的乳狀組合物含有HLB值為12以上的乳化劑(C)作為將水相和油相乳化并使之穩(wěn)定的乳化劑(表面活性劑)。利用HLB值不到12的乳化劑，難以制備具有優(yōu)良乳化穩(wěn)定性的水包油型的乳狀組合物。更優(yōu)選的乳化劑為具有12 18的HLB值的乳化劑。乳化劑的含量優(yōu)選為O. I 10重量％，超過10重量％時(shí)，有可能威脅作為制劑的安全性，不到O. I重量％時(shí)，難以制造穩(wěn)定的水包油型乳狀組合物。更優(yōu)選的乳化劑的含量為O. 5 8重量％，特別優(yōu)選為3 7重量％。乳化劑可以僅使用一種，也可以并用多種。作為優(yōu)選的乳化劑的具體例，可舉出例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚及聚甘油脂肪酸酯，作為特別優(yōu)選的乳化劑，可舉出聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油60)。為了增加組合物的粘度、確保作為制劑的穩(wěn)定性(防止分離)，本發(fā)明所述的乳狀組合物含有親水性高分子(D)。親水性高分子的含量優(yōu)選為O. I 10重量％。超過10重量％時(shí)，可能會(huì)因制劑過硬而難以使用，當(dāng)不到O. I重量％時(shí)，難以制造穩(wěn)定的水包油型乳狀組合物。更優(yōu)選的親水性高分子的含量為O. 2 2重量％。作為優(yōu)選的親水性高分子的具體例，可舉出羧基乙烯聚合物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、疏水化羥丙基甲基纖維素等水溶性纖維素衍生物。它們可以單獨(dú)使用，也可以并用。作為特別優(yōu)選的親水性高分子，可舉出羧基乙烯聚合物。本發(fā)明所述的乳狀組合物具有4 7范圍的pH值。pH值不到4時(shí)，有可能威脅到作為制劑的安全性，PH值超過7時(shí)，影響到上述油劑(a)和(b)的水解。另外，在他克莫司的穩(wěn)定性方面上述pH值也是最佳pH值。更優(yōu)選pH值的范圍為5 6。對(duì)于用于將組合物調(diào)節(jié)到上述范圍的pH值的pH值調(diào)節(jié)劑而言，作為為了調(diào)節(jié)到低PH值范圍而使用的pH值調(diào)節(jié)劑，可舉出乳酸、檸檬酸、磷酸等，作為為了調(diào)節(jié)到高pH值范圍而使用的pH值調(diào)節(jié)劑,可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、L-精氨酸、二異丙醇胺等。本發(fā)明所述的乳狀組合物除了含有上述成分之外還可以含有濕潤劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化助劑等。作為上述濕潤劑的示例，可舉出1，3_ 丁二醇、甘油、丙二醇、二丙二醇等。作為特別優(yōu)選的濕潤劑，可舉出I，3-丁二醇。組合物中的濕潤劑的含量優(yōu)選為O. 01 30重量％的范圍，更優(yōu)選為I 20重量％。作為上述防腐劑的示例，可舉出對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、苯氧基乙醇等。組合物中的防腐劑的含量優(yōu)選為O. 01 2重量％的范圍，更優(yōu)選為O. I I. O重量％的范圍。超過2重量％時(shí),有可能威脅到作為制劑的安全性，不到O. 01重量％時(shí)，難以發(fā)揮充分的防腐效力。作為上述穩(wěn)定劑的示例，可舉出二丁基羥基甲苯、季戊四醇四[3-(3，5_ 二-叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯]、硫代硫酸鈉水合物、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、生育酚、依地酸鈉水合物、偏磷酸鈉、苯并三唑、2-巰基苯并咪唑等。組合物中的穩(wěn)定劑的含量優(yōu)選為O. 005 2重量％的范圍，更優(yōu)選為O. 01 O. 2重量％的范圍。超過2重量％時(shí),有可能威脅到作為制劑的安全性，不到O. 005重量％時(shí)，難以發(fā)揮充分的穩(wěn)定化作用。作為上述乳化助劑的示例，可舉出如鯨蠟醇、硬脂醇、十六醇十八醇(cetostearylalcohol)混合物、山崳醇等。作為特別優(yōu)選的乳化助劑，可舉出鯨蠟醇。組合物中的乳化助劑的含量根據(jù)需要優(yōu)選在O. I 5重量％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為O. 5 3重量％。本發(fā)明所述的乳狀組合物含有構(gòu)成水相的水(純凈水)。組合物中的水的含量還根據(jù)其他成分的含量而發(fā)生變化，優(yōu)選為50 75重量％左右，更優(yōu)選為55 70重量％左右。以下，通過實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受實(shí)施例的限定。實(shí)施例(I)他克莫司水合物的溶解劑的研究為了找出對(duì)他克莫司水合物的溶解性和穩(wěn)定性優(yōu)良的溶解劑，對(duì)各種油劑進(jìn)行了試驗(yàn)。首先，對(duì)于他克莫司水合物在作為先例在一般外用劑中使用過的低極性 高極性油劑中的溶解性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。對(duì)多數(shù)油劑進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果是8種油劑對(duì)他克莫司水合物顯示了 O. 5%以上的溶解性。接著，利用以下的方法對(duì)上述8種油劑評(píng)價(jià)了他克莫司水合物的穩(wěn)定性。[穩(wěn)定性試驗(yàn)]對(duì)各種油劑溶解最大量的他克莫司水合物(水楊酸乙二醇酯、碳酸亞丙酯50mg/g;克羅米通(Crotamiton)、三醋精(triacetin)、聚乙二醇(macrogol) 400、I, 3-丁二醇20mg/g ;癸二酸二異丙酯10mg/g ;中鏈脂肪酸甘油三酯5mg/g),形成油劑溶液。將其在600C /自然濕度條件下進(jìn)行保存，根據(jù)“第15版日本藥典一般試驗(yàn)法液相色譜法〈2. 01>”測定經(jīng)時(shí)性的他克莫司水合物含量，通過以下式I計(jì)算出殘存率。
權(quán)利要求
1.一種水包油型乳狀組合物，其是水包油型的乳狀組合物，其特征在于，所述組合物的pH值為4 7，其含有 (A)他克莫司、其制劑學(xué)上允許的鹽、或其制劑學(xué)上允許的溶劑合物， (B)將(a)中鏈脂肪酸甘油三酯和(b)水楊酸こニ醇酯及/或癸ニ酸ニ異丙酯混合而成的油剤， (C)HLB值為12以上的乳化剤，以及 (D)親水性高分子。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在干，以5 30重量％的量含有(a)中鏈脂肪酸甘油三酷、以3 15重量％的量含有(b)水楊酸こニ醇酯及/或癸ニ酸ニ異丙酷。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的組合物，其特征在于，HLB值為12以上的乳化劑(C)為選自聚氧こ烯硬化蓖麻油、聚氧こ烯聚氧丙烯烷基醚及聚甘油脂肪酸酯中的I種或2種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，親水性高分子(D)為選自羧基こ烯聚合物、羥こ基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及疏水化羥丙基甲基纖維素中的I種或2種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，含有選自乳酸、檸檬酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、L-精氨酸和ニ異丙醇胺中的I種或2種以上的pH值調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供一種含有他克莫司的醫(yī)藥組合物，其是使用感良好的乳狀外用劑，且制劑中的主藥穩(wěn)定性(主藥殘存率)高、能夠容易控制皮膚中濃度。該醫(yī)藥組合物是水包油型的乳狀組合物，其特征在于，上述組合物的pH值為4～7，其含有(A)他克莫司、其制劑學(xué)上允許的鹽、或其制劑學(xué)上允許的溶劑合物，(B)將(a)中鏈脂肪酸甘油三酯和(b)水楊酸乙二醇酯及/或癸二酸二異丙酯混合而成的油劑，(C)HLB值為12以上的乳化劑，以及(D)親水性高分子。
文檔編號(hào)A61K47/14GK102985087SQ20118003240
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者伊原干人, 上田義則 申請(qǐng)人:丸寶株式會(huì)社