專利名稱：抗濫用阿片樣物質(zhì)控釋劑型的制作方法
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背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及控釋鎮(zhèn)痛藥物制劑。更具體地，本發(fā)明涉及抗濫用控釋鎮(zhèn)痛片劑。
相關(guān)的技術(shù)背景人們很早就已知阿片樣物質(zhì)化合物既具有強效的鎮(zhèn)痛性質(zhì)也具有強大的濫用的潛在性。雖然阿片樣物質(zhì)在控制疼痛方面有高效，但是它也會成癮。阿片樣物質(zhì)，尤其是海洛因，但是也包括嗎啡，可待因，1，4-羥基二氫可待因酮(oxycodone)，二氫嗎啡酮，氧嗎啡酮和其它物質(zhì)的濫用是現(xiàn)代社會中存在的一個問題。阿片樣物質(zhì)成癮者可以從多種的非法來源獲得藥物。這些街頭藥物質(zhì)量不可靠。因此，對于潛在的濫用者來說，處方藥用的阿片樣物質(zhì)因為其高純度和可靠的劑量作為一種藥物來源是特別有吸引力的。
濫用者從片劑中提取藥用的阿片樣物質(zhì)和其它組分。為此，藥片被碾碎并經(jīng)常被溶解。在其最終被注射或吸入以得到“快感”前，得到的物質(zhì)可能會被進一步的處理。這種類型的靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)的濫用有很好的文獻證明。
藥用的阿片樣物質(zhì)濫用的潛在性不是一個新的問題。為了對抗阿片樣物質(zhì)濫用的效果，阿片類物質(zhì)拮抗劑已經(jīng)被用來阻斷與阿片類物質(zhì)濫用相聯(lián)系的欣快感，并且用來誘導成癮者的斷癮癥狀。以前使用的，并且現(xiàn)在仍在使用的一種阿片樣物質(zhì)拮抗劑是納洛酮。納洛酮是一種強大的阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑。納洛酮當非腸道給藥時是高有效的，但是當口服給藥時效果差，這是因為它的在肝中的代謝并且，因此，具有高的口服∶非腸道效能比。當被注射給人類時，與0.2-0.4mg一樣小的量就能夠阻斷阿片樣物質(zhì)受體并且防止使用者體驗到藥物的效果，無論是鎮(zhèn)痛還是心情改善，欣快感。由于高口服∶非腸道效能比(～100)，納洛酮的口服劑量的拮抗作用遠低于納洛酮的注射的作用。因為拮抗劑例如納洛酮當口服時效果較差，它們還沒有被用來阻止口服濫用并且已經(jīng)局限于阻止非腸道的或鼻內(nèi)的濫用。
然而，近來一種新型的阿片樣物質(zhì)激動劑的濫用已經(jīng)出現(xiàn)，包括代替通過注射或吸入濫用的口服濫用。這種行為大量的涌現(xiàn)是因為可獲得高-阿片樣物質(zhì)含量控釋(CR)制劑?！熬捉馈卑ǚ鬯榘⑵瑯游镔|(zhì)制劑并取全部內(nèi)容物，立刻平均分為2份或更多份劑量。這一行為立刻釋放所有阿片樣物質(zhì)來產(chǎn)生一種“快感”。此粉碎可以如名稱所暗示的在嘴里發(fā)生，但是也能通過其它方式發(fā)生來使阿片樣物質(zhì)立即可獲得包括在注射或鼻內(nèi)給藥之前粉碎或溶解藥片。
近來，包含大毫克劑量的阿片樣物質(zhì)的高效能處方的阿片樣物質(zhì)片劑已經(jīng)被引入。這些片劑是控釋片劑并且被設(shè)計來提供長達12小時或更長的疼痛緩解。因為這些片劑具有長時間的作用(以12小時替代速釋制劑的4小時)，此片劑包含更高含量的阿片樣物質(zhì)化合物。對于潛在的濫用者來說，這些片劑是非常有吸引力的。這些片劑的高劑量給了他們一個簡捷的途徑來獲得大量的阿片樣物質(zhì)。事實是它們是片劑中藥物的質(zhì)量和含量的醫(yī)藥品保證。因此，潛在的濫用者知道他或她在一個已知的劑量中正獲得高純度的藥物。先前的包含相對低劑量阿片樣物質(zhì)的口服劑量制劑已不是口服濫用的通常目標。它們的速釋劑型同時釋放阿片樣物質(zhì)，但是如果不將許多低劑量單位一起使用，這些低劑量的阿片樣物質(zhì)對于口服濫用是不夠的。相反，濫用者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新的包含大量阿片樣物質(zhì)的CR片劑，它能通過咀嚼片劑或粉碎它們來在同一時刻一起釋放所有的阿片樣物質(zhì)(速釋)被口服濫用。本發(fā)明阻止這種口服濫用。
Oxycontin，一種由Purdue Pharma生產(chǎn)的控釋1，4-羥基二氫可待因酮片劑，以每片160mg 1，4-羥基二氫可待因酮的濃度被利用。此高阿片樣物質(zhì)含量使得這種片劑對于濫用者是特別有吸引力的。控釋阿片樣物質(zhì)的非法交易正變得更加普遍。為了從這種藥片中獲得欣快感效果(high)，濫用者會粉碎藥片并通過溶解來提取阿片樣物質(zhì)化合物用來注射或鼻內(nèi)給藥。濫用者也可以僅通過在咀嚼藥片或研磨它來破壞控釋骨架(matrix)并將它轉(zhuǎn)變成一種速釋產(chǎn)品后口服藥物來從藥物中獲得欣快感效果。因此，希望有一種制劑，它能防止如果控釋片劑被粉碎來變成一種速釋產(chǎn)品的口服濫用，而不顯著地影響在完整的控釋片劑中的阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用。
WO 01/58447公開了在一種控釋的骨架中的阿片樣物質(zhì)激動劑和拮抗劑的藥物組合物。拮抗劑以削弱或減少阿片樣物質(zhì)激動劑副作用的量，還以不足以阻止阿片樣物質(zhì)作用的量存在和被釋放。優(yōu)選的拮抗劑是納曲酮，當口服或非腸道施用時它是高有效的。拮抗劑僅以非常小的量釋放，低于阿片樣物質(zhì)100-1000倍。WO‘447沒有公開關(guān)于在一劑中包含一種抗-濫用量的拮抗劑來預防濫用。低劑量的納曲酮(0.25或1μgkg-1hr-1)的靜脈內(nèi)使用，也當作具有削弱作用被公開。
WO‘447沒有提出拮抗劑在其CR制劑中的釋放速度，但是向本領(lǐng)域技術(shù)人員指引了Crain專利(美國專利號5,767,125；5,580,876；5,512,578；和5,472,943)。這些Crain專利共同公開了具有“極低”劑量的特定的拮抗劑的速釋制劑來選擇性地只阻斷興奮的阿片樣物質(zhì)受體來削弱阿片樣物質(zhì)副作用，而不阻斷抑制的受體，它會導致阿片樣物質(zhì)阻斷。這些劑量是微微摩爾量級的。Crain‘578暗示只有納曲酮的口服給藥是有用的，并且1μg劑量對于通過選擇性地阻斷興奮的阿片樣物質(zhì)受體并留下抑制的阿片樣物質(zhì)受體自由地來接受阿片樣物質(zhì)激動劑(它可能以具有相似的鎮(zhèn)痛作用的低于普通劑量的劑量來給藥)來削弱阿片樣物質(zhì)副作用是足夠的。納曲酮的普通口服劑量約為50mg相對于Crain‘578專利中描述的納曲酮的1μg的極低”劑量。
現(xiàn)有技術(shù)沒有討論用來阻止濫用的包含激動劑和拮抗劑的控釋制劑。相應的，在高阿片樣物質(zhì)含量控釋制劑流行的今天對于阻止濫用的組合物是有需求的。
發(fā)明概述抗濫用，控釋阿片樣物質(zhì)片劑是一種包含一種具有高口服∶非腸道效能比(也就是口服∶非腸道＞1)的阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如納洛酮)的組合物，在控釋制劑給藥的一個長時期內(nèi)不足以阻斷阿片樣物質(zhì)作用或削弱阿片樣物質(zhì)副作用的水平，但是如果所有立刻施用時高于所需的來抑制阿片樣物質(zhì)欣快感作用的水平。如果組合物片劑被粉碎來破壞控釋性質(zhì)，阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑會如單劑量的速釋制劑一樣被釋放，并且拮抗劑阻斷激動劑的欣快感作用。阿片樣物質(zhì)拮抗劑被包含在一種控釋骨架中并且和阿片樣物質(zhì)激動劑一起隨時間釋放。
發(fā)明詳述本發(fā)明遵循的原理即特定的阿片樣物質(zhì)拮抗劑在低口服劑量是無效的。因此，可以從包含大量的，口服有效量的拮抗劑的片劑來通過一段長的時期施用低口服劑量(控釋)，而不相反地影響阿片樣物質(zhì)的作用。然而，如果拮抗劑被全立刻給予，它會阻斷阿片樣物質(zhì)的作用并且會在有依賴性的個體身上誘發(fā)斷癮。
本發(fā)明用于控釋組合物。術(shù)語“控釋”或“CR”當在這里使用時，意指片劑在一段長的時期內(nèi)釋放一種活性藥物成分，通常為4小時，一般為8-12或直到24小時。測定其的一個方法是核對想要的劑量表。任何想要比低于每四小時一次服用頻率低的片劑應該被認為是控釋，不考慮標簽是控釋，持續(xù)釋放，長期釋放等。通常，這些片劑包含聚合物骨架，其可能是交聯(lián)的。這種控釋制劑的例子有Contin系統(tǒng)(由Purdue Fredrick Pharmaceuticals生產(chǎn))，或TimerX系統(tǒng)(由Pennwest Pharmaceuticals生產(chǎn))。其它控釋聚合物也能被使用，例如甲基丙烯酸酯(Eudragit)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，或Carbopol。本發(fā)明可以和這些或其它控釋制劑一起被使用。
本發(fā)明的片劑包含在一個控釋骨架內(nèi)的一種阿片樣物質(zhì)激動劑和一種阿片樣物質(zhì)拮抗劑。拮抗劑以這樣的一個水平存在，并且以這樣的一個速度分配，即當口服一個完整的控釋藥片時它不會阻斷阿片樣物質(zhì)激動劑的作用。粉碎的藥片會像一種速釋制劑一樣立刻完全釋放足夠的拮抗劑來阻斷阿片樣物質(zhì)反應并且也會誘發(fā)節(jié)欲。拮抗劑需要達到一個有效量來工作，所以他們的低釋放結(jié)合快代謝指它們維持在正常的，被推薦的，治療的，非濫用的無效的低的水平。這種拮抗劑的低水平能在長期內(nèi)被釋放而不影響阿片樣物質(zhì)激動劑的治療作用。甚至在此長期的持續(xù)釋放中，拮抗劑不會積累到阻斷水平，因為在它能積累到這一水平前就已經(jīng)被代謝了。由于阿片樣物質(zhì)拮抗劑作用的性質(zhì)，拮抗劑的水平應該隨著片劑中的阿片樣物質(zhì)的量變化。取決于拮抗劑，口服∶非腸道效能比和釋放速度，使用的拮抗劑的水平也會變化。無論如何，應該有足夠的拮抗劑來阻斷阿片樣物質(zhì)的作用(快感)并在有依賴性的個體上誘發(fā)斷癮，如果藥片被粉碎，將制劑轉(zhuǎn)化成速釋。在正常情況下，釋放速度對于阻斷阿片樣物質(zhì)作用是不足夠的，對于選擇性地阻斷興奮的阿片樣受體來削弱阿片樣物質(zhì)副作用也是不適合的。對于納洛酮來說，目前優(yōu)選的拮抗劑，可以認為15mg(立即釋放)應該開始阻斷阿片樣物質(zhì)受體并引起斷癮。
在這里公開的具體的阿片樣物質(zhì)激動劑，拮抗劑，CR骨架和組合物僅僅是代表性的。其它激動劑，拮抗劑，骨架和組合物也可以和這里教導的聯(lián)合使用。
阿片樣物質(zhì)激動劑可以是任何通常用作鎮(zhèn)痛劑的激動劑，包括，但不限于嗎啡，1，4-羥基二氫可待因酮，羥甲左嗎喃，杜冷丁，氫可酮，可待因，雙氫可待因，氫嗎啡酮，丙氧芬，美沙酮和羥嗎啡酮。具體的，在一種控釋劑型中的任何成癮的阿片樣物質(zhì)都是本發(fā)明的目標。更特別的，控釋的1，4-羥基二氫可待因酮最近已經(jīng)成為了濫用的目標，因此在本發(fā)明中是一個可使用的好的候選藥物。當然，阿片樣物質(zhì)激動劑的釋放速率被確定來獲得想要的鎮(zhèn)痛效果。
拮抗劑的效能被測量作為口服∶非腸道效能比，它指出了為獲得與有效的非腸道劑量相當?shù)男诜璧霓卓箘┑牧俊＠?，一種具有口服∶非腸道效能比為10∶1的拮抗劑需要10倍的非腸道劑量來達到口服有效。在這里使用的阿片樣物質(zhì)拮抗劑當非腸道施用時會比口服施用時有更大的拮抗效應(口服∶非腸道效能比＞1)。相應地，當在相對低的水平非腸道或鼻內(nèi)施用時，所需的拮抗劑阻斷阿片樣物質(zhì)作用并誘發(fā)斷癮。與此同時，當被口服施用作為被推薦的，治療應用時，這些拮抗劑需要相對高的水平來達到有效。因此，有效的非腸道/吸入劑量當口服施用時是無效的。當是納洛酮時，優(yōu)選的，口服∶非腸道效能比至少約為10∶1，更優(yōu)選的至少約為25∶1，并且最優(yōu)選的至少約為100∶1。合適的阿片樣物質(zhì)拮抗劑當注射施用時比當口服施用時具有實質(zhì)上更大的有效性，包括但不限于納洛酮；納曲酮；N-環(huán)丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡酮或21-環(huán)丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內(nèi)-橋亞乙基-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)和其藥學上可接受的鹽。
先前就已知阿片樣物質(zhì)拮抗劑，例如納洛酮，能阻斷阿片樣物質(zhì)受體并減少或消除阿片樣物質(zhì)的作用。這些拮抗劑在某些情況下在治療阿片樣物質(zhì)過量及幫助治療成癮方面是有用的。通過阻斷阿片樣物質(zhì)受體，這些拮抗劑逆轉(zhuǎn)并阻斷對阿片樣物質(zhì)的反應。高口服∶非腸道效能比的拮抗劑，例如納洛酮，雖然當注射時是非常有效的，但當口服施用時效果較差。因此，一種被設(shè)計用來口服給藥的劑型能含有有效量的阿片樣物質(zhì)拮抗劑，而不相反地影響阿片樣物質(zhì)的治療效果。相似的，拮抗劑的這一水平不會削弱阿片樣物質(zhì)的副作用。當以低水平存在時，這種拮抗劑在阻止靜脈內(nèi)的或鼻內(nèi)濫用方面將會是有效的，但是在阻止口服濫用時將會是無效的。如果片劑包括足夠量的拮抗劑來阻止口服濫用，拮抗劑也會減少或抑制藥物的治療效果。一個在CR制劑中包含口服有效量的拮抗劑在正常使用下釋放非有效量的拮抗劑的藥片能夠有效地低抗口服和非腸道濫用，而不會減小在正常使用下的阿片樣物質(zhì)的有效性。
組合物中的拮抗劑的量依賴于拮抗劑的相對強度，阿片樣物質(zhì)的量和強度，拮抗劑的釋放速度和口服∶非腸道效能比。在任何情況中，當打算口服施用整個劑型時，拮抗劑類型，口服∶非腸道效能比，數(shù)量和釋放速率的結(jié)合不會導致阿片樣物質(zhì)作用的阻塞或其副作用的削弱。
控釋阿片樣物質(zhì)片劑的濃度隨使用的特定的阿片樣物質(zhì)變化。以1，4-羥基二氫可待因酮為例，10，20，40，80和160mg的濃度都能在控釋處方中使用。在這種片劑中的阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如納洛酮)的量也可以在約2mg到40mg或更多之間變化。在一個藥片中應該至少有5到20mg(優(yōu)選10到20mg)納洛酮來阻止通過咀嚼多個小的，低劑量藥片或一個高濃度藥片的口服濫用。也就是說，通過結(jié)合2個或多個低劑量藥片的被濫用的劑量的積累也應該會累積到拮抗劑的有效量。高劑量阿片樣物質(zhì)片劑應該包含不積累的有效量的拮抗劑。通過非腸道或鼻內(nèi)給藥的濫用的預防也會被完成，因為在注射或吸入的情況下，只需要約0.2到0.4mg的納洛酮來拮抗阿片樣物質(zhì)作用，來誘導在有依賴性的個體上的節(jié)欲并預防濫用。因此，所需的來預防口服濫用的較大的量必然也會預防通過注射或鼻內(nèi)給藥的濫用。
對于具有10或20mg片劑濃度的1，4-羥基二氫可待因酮片劑，納洛酮，使用的拮抗劑的量可以在5到40mg范圍內(nèi)變化。當藥片濃度升高時，阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑的比在1∶3到4∶1之間變化，因此一個160mg的阿片樣物質(zhì)片劑可以包含80mg阿片樣物質(zhì)拮抗劑。雖然比例能夠變化，但是為所有片劑濃度選擇一個比例是優(yōu)選的。醫(yī)生愿意讓病人使用許多低劑量片劑，它們能累加到想要的劑量。如果一個恒定比例是維持的，這是最容易的。因此，一個關(guān)于藥片濃度的恒定的比例是有用的，盡管比例可以是在前面所述的范圍內(nèi)的任何合適的比例。
藥物濫用者在尋找擊敗抗濫用措施的途徑時是有創(chuàng)造性的。目前已經(jīng)想出了口服濫用的許多方法。如上所述，應該記住本發(fā)明的組合物包含足夠的對口服有效的拮抗劑并且，因此，必須包含非腸道或鼻內(nèi)有效的阻斷量。相應的，非腸道和鼻內(nèi)濫用不在此討論。
濫用者可以“咀嚼”一個單個的大劑量藥片來獲得被濫用劑量的阿片樣物質(zhì)的立即釋放。包含這些被濫用的量的阿片樣物質(zhì)的組合物應該包含足夠的拮抗劑來阻斷通過“咀嚼”的濫用。
兩個或更多較低劑量的藥片可以一起被“咀嚼”來得到一個被濫用的劑量。到此地步每一個藥片自己不包含口服有效量的拮抗劑，當與一個被濫用的劑量結(jié)合時，結(jié)合的拮抗劑應該是口服有效的。也就是說，例如，一個10mg藥片不足以達到快感，則它不需要包含完全口服有效量的拮抗劑。如果兩個10mg藥片足以達到快感，則它們應該包含一個結(jié)合的量的拮抗劑，它對于阻斷阿片樣物質(zhì)作用是口服有效的。
另外，兩個或多個高-劑量藥片能被一起口服，而不粉碎，來達到“快感”。這種結(jié)合將利用CR性質(zhì)來持續(xù)快感因為整個的藥物周期直到12小時。這種類型的濫用不普遍，因為大多數(shù)濫用者希望得到通過粉碎的藥片的立即釋放提供的即刻的快感或急流(rush)。這種結(jié)合，按照本發(fā)明的一個具體實施方式
，當口服不咀嚼時也應當釋放阻斷量的拮抗劑。這種安排也會預防意外的過量的可怕的反應。雖然這種安排的類型在許多情況下是有益的，但是它可能局限于開處方的醫(yī)生的選擇，并且因此可能不會在所有的情況下都合適。按照此具體實施方式
的片劑不是優(yōu)選的，但是肯定也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的片劑可以考慮任何的上述的濫用方式獨立的或其任何的結(jié)合。
本發(fā)明的基本的優(yōu)先的前提是片劑包括1)拮抗劑的量是對阻斷阿片樣物質(zhì)作用口服有效的和2)拮抗劑是可獲得的，普通的，只是在對阻斷阿片樣物質(zhì)作用或削弱阿片樣物質(zhì)副作用的無效的水平。達到此的方式中的一種是控制拮抗劑的釋放速度。拮抗劑的釋放速度最好依照阿片樣物質(zhì)激動劑的釋放速度來考慮。此速度被控制在阿片樣物質(zhì)的釋放速度的大約100％到0％之間，優(yōu)選100％到25％。表1顯示了作為釋放百分率的阿片樣物質(zhì)和拮抗劑的釋放速度。在0％的情況下，拮抗劑是不釋放的除非藥片被粉碎。但是，那是另一份申請的目的。
就納洛酮來說，短的半衰期(約一小時)確保納洛酮不會累積到阻斷水平，甚至當與阿片樣物質(zhì)以相同的速度釋放時。在較慢的釋放制劑中(50％和75％)，不釋放的部分在保留10-12小時后通過大腸，在那里吸收速度遠比在胃和小腸內(nèi)低。相應地，超過10-12小時后釋放的拮抗劑的量不會引起任何阻斷或削弱作用。
此釋放速度確保在正常使用中拮抗劑沒有阻斷或削弱作用。然而，在CR性質(zhì)被破壞時存在口服有效阻斷劑量的拮抗劑。
使用的CR骨架的類型和應用會決定釋放速度。釋放速度的處理，甚至是兩個有不同的速度的化合物的釋放速度的處理，在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的?？梢允褂萌魏我阎幕蛲硇╅_發(fā)的CR技術(shù)。很重要的應該記住的是拮抗劑不應該容易地從激動劑中被區(qū)別或分離出來，因為濫用者可能會在破壞CR制劑前使用機械分離技術(shù)。
表1從CR制劑釋放的釋放速度拮抗劑(作為激動劑釋放速度的百分比)激動劑 100％ 50％ 25％1小時 20-30％20-30％10-15％5-7.5％4小時 60-70％60-70％30-35％15-17.5％10小時＞90％ ＞90％ 45-50％22.5-25％釋放速度是激動劑或拮抗劑相對于它們在組合物中的總量的百分比。
藥片可以用任何傳統(tǒng)的制備控釋片劑的方法來制備。兩個基本的方法是濕法(包括濕制粒)和干法(包括直接混合和碾壓過程)。這些方法的有代表性的組合物如下被再生產(chǎn)。
表2對于不同濃度的1，4-羥基二氫可待因酮片劑的優(yōu)選的納洛酮范圍1，4-羥基二氫可待因酮(mg) 10204080 160納洛酮(mg) 2-10 4-20 8-40 16-80 20-160對于氧嗎啡酮，控釋片劑的劑量可以是10，20或40mg且納洛酮劑量變化可以與為1，4-羥基二氫可待因酮列出的一致。
優(yōu)選的1，4-羥基二氫可待因酮∶納洛酮的比例是5∶1到1∶1。
表3含納洛酮的1，4-羥基二氫可待因酮鹽酸鹽10-mg片劑的制劑1組成mg/片百分比(以重量計)1，4-羥基二氫可待因酮鹽酸鹽 10.00 2.22％納洛酮10.00 2.22％乳糖(噴霧干燥)281.5062.56％羥丙基甲基纖維素 135.0030.00％K100M二氧化硅 9.00 2.00％硬酯酸鎂 4.50 1.00％總計450.00100.00％表4含納洛酮的1，4-羥基二氫可待因酮鹽酸鹽10-mg片劑的制劑2組成mg/片百分比(以重量計)1，4-羥基二氫可待因酮鹽酸鹽 10.00 3.77％納洛酮10.00 3.77％乳糖(噴霧干燥)157.5559.45％
羥丙基甲基纖維素 79.50 30.00％K100M二氧化硅 5.30 2.00％硬酯酸鎂 2.65 1.00％總計265.00 100.00％表5含納洛酮的1，4-羥基二氫可待因酮鹽酸鹽10-mg片劑的制劑3組成mg/片百分比(以重量計)1，4-羥基二氫可待因酮鹽酸鹽10.00 8.33％納洛酮 10.00 8.33％乳糖(噴霧干燥) 60.40 50.33％羥丙基甲基纖維素 36.00 30.00％K100M二氧化硅 2.40 2.00％硬酯酸鎂 1.20 1.00％總計 120.00 100.00％替換的組合也可以被使用。優(yōu)選的，本發(fā)明的片劑將會有如下的組合材料含量(％)1，4-羥基二氫可待因酮鹽酸鹽，USP 2.000-35.000納洛酮 2.000-20.000微晶纖維素，NF(Avicel PH102) 10.000-50.000銨甲基丙烯酸酯共聚物，NF(Eudragit RSPO)30.000-70.000膠體二氧化硅，NF(Cab-O-Sil)0-5.000月桂基硫酸鈉，NF 0-5.000氫氧化鎂，USP 0-2.000聚維酮，USP0-15.000
硬酯酸，NF 0-5.000硬酯酸鎂，NF 0-5.000至于制劑1-3的溶解按照USP XXIV儀器3(ReciprocatingCylinder)來進行。儀器3用來模仿人類的胃腸道環(huán)境。第1小時是在pH1.2的0.1N HCl中。第2和第3小時是在pH4.5的10mM磷酸鉀一價堿中。3小時后環(huán)境是pH6.8的10mM磷酸鉀一價堿。所有溶解的容器包含250mL的溶解溶液。滴速設(shè)置在每分鐘10滴。水浴溫度設(shè)置在37.5℃。HPLC參數(shù)如下設(shè)置柱-Inertsil ODS 3,50mm×4.6mm，3μm顆粒大小。流動相80％30mM己烷磺酸鈉pH3.0+/-1,20％乙腈。注射量是75μl。柱溫是35℃，流動速度設(shè)置在1.0mL/min。波長設(shè)在225nm。流動時間(Run time)是5.5分鐘。
制劑1-3的溶解結(jié)果如下制劑1未粉碎的藥片粉碎的藥片時間溶解的溶解的溶解的溶解的1，4-羥基二氫可待因酮納洛酮1，4-羥基二氫可待因酮納洛酮的百分率的百分率的百分率的百分率0 0.0 0.00.0 0.01 29.8 27.8 88.2 94.62 47.8 45.43 59.8 57.44 68.5 65.98 91.1 87.512 100.797.9
制劑2未粉碎的藥片粉碎的藥片時間溶解的溶解的溶解的溶解的1，4-羥基二氫可待因酮納洛酮1，4-羥基二氫可待因酮納洛酮的百分率的百分率的百分率的百分率0 0.0 0.0 0.0 0.01 40.137.0104.9102.82 63.260.33 77.375.34 86.585.28 105.6 106.112 110.5 112.6制劑3未粉碎的藥片粉碎的藥片時間溶解的溶解的溶解的溶解的1，4-羥基二氫可待因酮納洛酮1，4-羥基二氫可待因酮納洛酮的百分率的百分率的百分率的百分率0 0.0 0.00.0 0.01 59.0 52.5 100.590.92 85.4 78.03 97.4 90.34 102.595.98 105.499.712 105.499.8從這些試驗中可以看到，很明顯在正常的，非粉碎的使用中，隨時間釋放的拮抗劑(這里是納洛酮)的量不足以阻斷阿片樣物質(zhì)的作用。甚至在實施例3中，它具有拮抗劑的最高的初始釋放速度，在第一小時也只釋放了約5mg納洛酮。由于納洛酮的短的半衰期和慢的釋放速度，拮抗劑不會在體內(nèi)累積達到阻斷阿片樣物質(zhì)作用的水平。另一方面，在粉碎的片劑中，基本上在第一個小時所有的拮抗劑都釋放。因此，一種阿片樣物質(zhì)阻斷量的拮抗劑易于用來阻止口服和其它形式的濫用。不考慮使用的拮抗劑，拮抗劑含量、釋放速度和拮抗劑半衰期的結(jié)合達到了本發(fā)明的目標，即當作為立即釋放施用時阻斷阿片樣物質(zhì)作用，但是當作為有意的和被推薦的控釋制劑施用時不會阻斷阿片樣物質(zhì)作用。
眾所周知，不同的阿片樣物質(zhì)具有不同的相對的強度。通常，它們被比較并涉及決定每一個的相對劑量的標準。雖然本申請是依據(jù)1，4-羥基二氫可待因酮來討論了阿片樣物質(zhì)的量，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員會很容易地理解其它阿片樣物質(zhì)，更強的或更弱的，可以以相當?shù)膭┝勘皇褂?。相同的，拮抗劑相似地被選擇和訂劑量。
本發(fā)明的范圍不局限于上述的實施例，它們被提供只是出于說明的目的。上面的描述只是記載在片劑的范圍內(nèi)。其它能夠被制成CR制劑的口服劑型也能被使用?？捎玫目诜┬陀心z囊，囊片，微球，凝膠帽，甚至液體制劑。
權(quán)利要求
1.一種口服藥物組合物包括一種控釋骨架；一種阿片樣物質(zhì)激動劑；一種阿片樣物質(zhì)拮抗劑，其當非腸道施用時比當口服施用時具有更大的拮抗作用；其中當控釋骨架被破壞和組合物為了立即釋放而不適當?shù)亟o藥時所述的阿片樣物質(zhì)拮抗劑以阻斷阿片樣物質(zhì)作用和/或誘發(fā)斷癮的口服有效量存在于組合物中；其中所述的控釋骨架是為了控制阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放速度而被選擇和混合，這樣在合適的口服給藥方式下拮抗劑的水平對于通過阻斷抑制性的和興奮性的受體來阻斷阿片樣物質(zhì)作用或?qū)τ谕ㄟ^選擇性地阻斷興奮性受體來削弱阿片樣物質(zhì)的副作用是無效的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放速度是阿片樣物質(zhì)激動劑的釋放速度的約100％至約25％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放速度是阿片樣物質(zhì)激動劑的釋放速度的約100％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放速度是阿片樣物質(zhì)激動劑的釋放速度的約50％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放速度是阿片樣物質(zhì)激動劑的釋放速度的約25％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)拮抗劑的口服非腸道效能比是至少約10∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)拮抗劑的口服非腸道效能比是至少約25∶1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)拮抗劑的口服非腸道效能比是至少約100∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)激動劑選自嗎啡，1，4-羥基二氫可待因酮，羥甲左嗎喃，杜冷丁，氫可酮，可待因，雙氫可待因，氫嗎啡酮，丙氧芬，美沙酮或羥嗎啡酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納洛酮；納曲酮；N-環(huán)丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡酮；和21-環(huán)丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內(nèi)-橋亞乙基-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)和它們的藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)拮抗劑是納絡酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)激動劑是1，4-羥基二氫可待因酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)激動劑以與約10-160mg的1，4-羥基二氫可待因酮劑量的藥學上的相當?shù)臐舛却嬖凇?br> 14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中拮抗劑的釋放速度為組合物的一個單劑量不會提供有效的拮抗劑的口服有效量，而當組合物的兩個或更多劑量結(jié)合時-粉碎或不粉碎-來獲得阿片樣物質(zhì)激動劑的一個濫用劑量時，阿片樣物質(zhì)拮抗劑在口服有效阻斷水平是有效的。
15.一種藥物組合物包括一種控釋骨架；一種阿片樣物質(zhì)激動劑；一種阿片樣物質(zhì)拮抗劑，當非腸道施用時比當口服施用時具有更大的拮抗作用；其中所述的阿片樣物質(zhì)拮抗劑以與在組合物中的阿片樣物質(zhì)激動劑的濫用量的數(shù)目成比例的量存在于組合物中，這樣如果CR骨架被破壞并且組合物的兩個或多個劑量被結(jié)合來產(chǎn)生一個阿片樣物質(zhì)激動劑的濫用量，則當口服時阿片樣物質(zhì)拮抗劑的量對于阻斷阿片樣物質(zhì)作用和/或誘發(fā)斷癮是足夠的；其中所述的控釋骨架是為了控制阿片樣物質(zhì)拮抗劑的釋放速度而被選擇和混合，這樣在合適的口服給藥方式下拮抗劑的水平對于通過阻斷抑制性的和興奮性的受體來阻斷阿片樣物質(zhì)作用或?qū)τ谕ㄟ^選擇性地阻斷興奮性受體來削弱阿片樣物質(zhì)的副作用是無效的。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其中拮抗劑的釋放速度為組合物的一個單劑量不會提供有效的拮抗劑的口服有效量，而當組合物的兩個或更多劑量結(jié)合時-粉碎或不粉碎-來獲得阿片樣物質(zhì)激動劑的一個濫用劑量，阿片樣物質(zhì)拮抗劑在口服有效阻斷水平是有效的。
17.一種口服藥物組合物包括一種控釋骨架；約10-160mg 1，4-羥基二氫可待因酮；約2-160mg納洛酮；其中1，4-羥基二氫可待因酮與納洛酮的比例約為4-5∶1至1∶1；其中所述的控釋骨架被選擇和混合是為了控制1，4-羥基二氫可待因酮的釋放速度來維持藥物有效性長達12小時并且為了控制納洛酮的釋放速度即在合適的口服給藥方式下納洛酮的水平對于通過阻斷抑制性的和興奮性的受體來阻斷阿片樣物質(zhì)作用或?qū)τ谕ㄟ^選擇性地阻斷興奮性受體來削弱阿片樣物質(zhì)的副作用是無效的。
18.一種口服藥物組合物包括，以重量百分比計；約3-35％阿片樣物質(zhì)激動劑；約2-20％阿片樣物質(zhì)拮抗劑；約10-50％微晶纖維素，NF；約30-70％銨甲基丙烯酸酯共聚物，NF；和至少一種選自如下的輔料至多約5％膠體二氧化硅，NF；至多約5％月桂基硫酸鈉，NF；至多約2％氫氧化鎂，USP；至多約15％聚維酮，USP；至多約5％硬脂酸，NF；和至多約5％硬脂酸鎂，NF；其中所述的組合物是一種控釋制劑適應于在一個治療有效的速度釋放1，4-羥基二氫可待因酮，并且在當控釋制劑被以完整形式口服時對于阻斷阿片樣物質(zhì)作用和/或誘發(fā)斷癮無效的速度釋放所述納洛酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的口服藥物組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)激動劑選自嗎啡，1，4-羥基二氫可待因酮，羥甲左嗎喃，杜冷丁，氫可酮，可待因，雙氫可待因，氫嗎啡酮，丙氧芬，美沙酮和羥嗎啡酮并且阿片樣物質(zhì)拮抗劑選自納洛酮；納曲酮；N-環(huán)丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡酮；和21-環(huán)丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內(nèi)-橋亞乙基-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)和它們的藥學上可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的口服藥物組合物，其中所述的阿片樣物質(zhì)激動劑是1，4-羥基二氫可待因酮且所述的阿片樣物質(zhì)拮抗劑是納洛酮。
全文摘要
組合的抗濫用，控釋阿片樣物質(zhì)片劑包括一種在高于所需的來抑制阿片樣物質(zhì)欣快感作用的水平的阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如納洛酮)，如果此組合被粉碎來破壞控釋性質(zhì)導致阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)拮抗劑作為一種立即釋放產(chǎn)品作為一個單劑量被釋放。當正常口服時藥片的控釋的性質(zhì)預防阿片樣物質(zhì)拮抗劑的口服有效量的累積。阿片樣物質(zhì)拮抗劑被包含在控釋骨架中并且和阿片樣物質(zhì)一起隨時間被釋放。
文檔編號A61K47/38GK1525851SQ02809729
公開日2004年9月1日 申請日期2002年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月11日
發(fā)明者F·S·卡魯索, F S 卡魯索, 郭懷翃 申請人:恩德制藥公司