專利名稱：螺內(nèi)酯滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療充血性水腫、肝硬化腹水、腎性水腫、特發(fā)性水腫等水腫性疾病以及心力衰竭、高血壓等心腦血管病的藥物組合物，特別是一種以螺內(nèi)酯為活性成分制備而成的藥物組合物口服制劑。
背景技術(shù)：
據(jù)中華人民共和國藥典2000年版二部P.1078螺內(nèi)酯項指出，螺內(nèi)酯的常規(guī)用途為利尿藥，同時給出用于臨床的制劑有螺內(nèi)酯片和螺內(nèi)酯膠囊等。
江蘇省黃海藥業(yè)有限公司[螺內(nèi)酯片]說明書對其產(chǎn)品作如下說明藥理毒理 本藥結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑。作用于遠曲小管和集合管，阻斷Na+-K+和Na+-H+交換，結(jié)果Na+、Cl-和水排泄增多，K+、Mg2+和H+排泄減少，對Ca2+和PO43-的作用不定。由于本藥僅作用于遠曲小管和集合管，對腎小管其他各段無作用，故利尿作用較弱。另外，本藥對腎小管以外的醛固酮靶器官也有作用。據(jù)近年來的研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯對于治療心力衰竭、高血壓等心腦血管疾病也具有明顯的治療效果。
1.治療心力衰竭螺內(nèi)酯為醛固酮受體拮抗劑，過去一直作為一種保鉀利尿劑治療充血性心力衰竭引起的水腫，劑量為40～200mg.d-1，但由于其利尿作用不強，近年來臨床上已較少作為常規(guī)用藥，但隨著對心力衰竭病理生理機制的進一步認識，開始關(guān)注小劑量螺內(nèi)酯在拮抗醛固酮方面的作用。許多動物實驗及臨床小樣本研究表明，小劑量螺內(nèi)酯可增加心肌去甲腎上腺素的攝入，減少細胞外兒茶酚胺的含量，保存血鉀、血鎂，降低室性心律失常的發(fā)生率。并可降低循環(huán)中前膠原III型末端的氨基肽，此肽可促使血管壁中膠原纖維的轉(zhuǎn)化，并通過反應(yīng)更進一步降低血漿中前膠原肽，以減輕心臟、血管的纖維化及重構(gòu)。小劑量螺內(nèi)酯還可提高對壓力感受器的敏感性，改善血管內(nèi)皮細胞功能，抑制ACE。當(dāng)然，小劑量螺內(nèi)酯對充血性心力衰竭病人的益處需大規(guī)模的臨床循證。
以Pitt領(lǐng)導(dǎo)的第一個大規(guī)模臨床試驗——用ACEI、利尿劑、地高辛的基礎(chǔ)上使用醛固酮受體拮抗劑即螺內(nèi)酯25mg.d-1，治療心力衰竭患者，以死亡率及再住院率作為評價終點，原定觀察研究3年，結(jié)果提前1年結(jié)束試驗，因為已經(jīng)證實在加用螺內(nèi)酯病人中，總死亡率與對照組相比降低30％，因心力衰竭惡化的住院率較對照組低35％。該研究中使用的螺內(nèi)酯劑量只有25mg.d-1，這個劑量不是利尿劑量，而是拮抗高水平醛固酮的劑量。因而，更進一步證實其可作為拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活的藥物[1]。
2.治療高血壓卡托普利和小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合應(yīng)用能夠明顯增加降壓效果的機理長期使用卡托普利后，由于出現(xiàn)醛固酮逃逸現(xiàn)象而使療效下降，而小劑量的螺內(nèi)酯則具有醛固酮拮抗作用，所以能夠協(xié)同降壓；近年來的研究表明，胰島素抵抗可通過以下機制引起血壓升高，腎小管對鈉的重吸收增加，交感神經(jīng)活性增加，Na+-Ka+-ATP酶作用下降，Ca2+-Mg2+-ATP酶活性下降，生長因子作用[2]。
臨床上常用的螺內(nèi)酯制劑有片劑、膠囊劑等。由于常規(guī)片劑、膠囊劑在制備技術(shù)、輔料選擇及工藝上的特點，使得這類口服制劑存在溶散時限長、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低，易發(fā)生肝腸首過效應(yīng)等問題，從而影響藥效的充分發(fā)揮，這一點從廠家對于螺內(nèi)酯片劑的說明書也可得出相同結(jié)論。同時常規(guī)的片劑、膠囊劑輔料用量大，藥片(或膠囊)體積較大，相對成本也較高，這不僅增加了患者的用藥成本，加重其經(jīng)濟負擔(dān)，同時給服用也帶來一定的不便，尤其對于吞咽有困難的患者更為如此。另外，常規(guī)的片劑、膠囊等，生產(chǎn)中由于存在制粒的工藝，容易產(chǎn)生粉塵對環(huán)境造成一定的污染，也會對生產(chǎn)工人的健康帶來一定的影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，毒副作用小，價格低廉，方便服用，且不會產(chǎn)生任何污染的螺內(nèi)酯滴丸。
通過下述的制備方法即可得到本發(fā)明所涉及的螺內(nèi)酯滴丸。
以螺內(nèi)酯為原料，按照一定的比例與表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)相混合，再經(jīng)過特定的工藝制備而成。具體如下1.配方1.1 藥物活性成分 螺內(nèi)酯1.1.1 英文名 Spironolactone；1.1.2 別名 安體舒通，螺旋內(nèi)酯固醇，Antisterone，ALDACTONE；1.1.3 化學(xué)名稱 17b-羥基-3-氧-7a-(乙酰硫基)-17a-孕甾-4-烯-21-羧酸g-內(nèi)酯；
1.1.4 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 1.1.5 分子式 C24H32O4S；1.1.6 分子量 416.57；1.1.7 熔點為 203～209℃；1.1.8 性狀白色或類白色的細微結(jié)晶性粉末；有輕微硫醇臭。在氯仿中極易溶解，在苯或醋酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶。
1.2 基質(zhì) 聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物。
1.3 配比 按照重量份計(g，kg)，螺內(nèi)酯∶基質(zhì)＝1∶(1～9)。
2.制備方法2.1 按照重量份計(g，kg)，以1∶(1～9)的比例，準確稱取螺內(nèi)酯原料和基質(zhì)并混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有螺內(nèi)酯和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.2 采用自制或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭儲料罐溫度加熱并保持在(60～80)℃，誤差＜2％；冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-15)℃，誤差＜5％；2.3 待滴丸機滴頭的儲料罐和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第二步所要求的溫度狀態(tài)時，將含有螺內(nèi)酯和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液在保溫的狀態(tài)下置入滴丸機的滴頭儲料罐內(nèi)，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^滴頭滴入冷凝劑中自然收縮成形；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；2.4 由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果據(jù)中華人民共和國藥典2000年版二部P.1078螺內(nèi)酯項指出，螺內(nèi)酯的常規(guī)用途為利尿藥，同時給出用于臨床的制劑有螺內(nèi)酯片和螺內(nèi)酯膠囊等。
江蘇省黃海藥業(yè)有限公司[螺內(nèi)酯片]說明書對其產(chǎn)品作如下說明藥理毒理 本藥結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑。作用于遠曲小管和集合管，阻斷Na+-K+和Na+-H+交換，結(jié)果Na+、Cl-和水排泄增多，K+、Mg2+和H+排泄減少，對Ca2+和PO43-的作用不定。由于本藥僅作用于遠曲小管和集合管，對腎小管其他各段無作用，故利尿作用較弱。另外，本藥對腎小管以外的醛固酮靶器官也有作用。臨床上常用的螺內(nèi)酯制劑有片劑、膠囊劑等。由于常規(guī)片劑、膠囊劑在制備技術(shù)、輔料選擇及工藝上的特點，使得這類口服制劑存在溶散時限長、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低，易發(fā)生肝腸首過效應(yīng)等問題，從而影響藥效的充分發(fā)揮，這一點從廠家對于螺內(nèi)酯片劑的說明書也可得出相同結(jié)論。同時常規(guī)的片劑、膠囊劑輔料用量大，藥片(或膠囊)體積較大，相對成本也較高，這不僅增加了患者的用藥成本，加重其經(jīng)濟負擔(dān)，同時給服用也帶來一定的不便，尤其對于吞咽有困難的患者更為如此。
另外，常規(guī)的片劑、膠囊等，生產(chǎn)中由于存在制粒的工藝，容易產(chǎn)生粉塵對環(huán)境造成一定的污染，也會對生產(chǎn)工人的健康帶來一定的影響。
本發(fā)明所涉及的螺內(nèi)酯滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)與螺內(nèi)酯制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)均勻分散于基質(zhì)中，使藥物的總表面積增大。且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌欤瑥亩岣吡松锢枚?，發(fā)揮了高效、速效作用。與螺內(nèi)酯的其它常規(guī)口服制劑相比，本發(fā)明所涉及的螺內(nèi)酯滴丸具有如下有益效果1.利用固體分散技術(shù)制備而得的滴丸，具有溶解時間短，溶出度高的優(yōu)點，可采用舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，與唾液接觸即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進入循環(huán)系統(tǒng)，不僅避免了肝腸首過效應(yīng)，而且發(fā)揮了起效迅速，生物利用度高，副作用小的優(yōu)點。采用本發(fā)明所提供實施例得到的螺內(nèi)酯滴丸，與螺內(nèi)酯片劑作溶散時限比較所得結(jié)果，片劑的全部溶解時間為45分鐘，而本發(fā)明所涉及的螺內(nèi)酯滴丸的全部溶解時間僅為13分鐘，且基本無沉淀物存在。
2.本發(fā)明所涉及的螺內(nèi)酯滴丸生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡單，周期短，自動化程度高，生產(chǎn)效率高，通常生產(chǎn)成本在同品種片劑的50％以下，可大幅度降低患者的經(jīng)濟負擔(dān)。另外本發(fā)明所涉及的螺內(nèi)酯滴丸，體積小(直徑約3～4mm)，服用方便(可舌下含服)，尤其有利于吞咽有困難的患者服用。
3.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影響，從而保證了藥品質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.本發(fā)明所涉及的螺內(nèi)酯滴丸，主要的生產(chǎn)過程均在液態(tài)下進行，無粉塵污染，有利于勞動保護和環(huán)保。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例的試驗及其結(jié)果，就本發(fā)明所述螺內(nèi)酯滴丸的制備方法作進一步說明，試驗分為單一基質(zhì)和復(fù)合基質(zhì)兩部分。
第一組單一基質(zhì)的試驗[配方]1 藥物活性成分螺內(nèi)酯，英文名Spironolactone；別名安體舒通，螺旋內(nèi)酯固醇，Antisterone，ALDACTONE；1.1 化學(xué)名稱17b-羥基-3-氧-7a-(乙酰硫基)-17a-孕甾-4-烯-21-羧酸g-內(nèi)酯；1.2 分子式C24H32O4S；2.基質(zhì)聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，螺內(nèi)酯∶基質(zhì)＝1∶1～1∶9；4.按照前給出的制備方法進行制備，即可得到不同規(guī)格的螺內(nèi)酯滴丸。
試驗1為了觀察螺內(nèi)酯與不同基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將螺內(nèi)酯分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個螺內(nèi)酯與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結(jié)果見表1。
試驗2為了觀察螺內(nèi)酯與不同基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶3的比例，將螺內(nèi)酯分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個螺內(nèi)酯與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結(jié)果見表2。
試驗3為了觀察螺內(nèi)酯與不同基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶9的比例，將螺內(nèi)酯分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個螺內(nèi)酯與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結(jié)果見表3。
第二組混合基質(zhì)的試驗[配方]1 藥物活性成分螺內(nèi)酯，英文名Spironolactone；別名安體舒通，螺旋內(nèi)酯固醇，Antisterone，ALDACTONE；1.1 化學(xué)名稱17b-羥基-3-氧-7a-(乙酰硫基)-17a-孕甾-4-烯-21-羧酸g-內(nèi)酯；1.2 分子式C24H32O4S；2.基質(zhì)2.1 聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2 硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3 泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4 羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5 倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)3.1 復(fù)合基質(zhì)的比例——硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2 螺內(nèi)酯∶混合基質(zhì)重量和＝1∶1～1∶9；4.按照前面制備方法給出的過程進行制備，即可得到不同規(guī)格的螺內(nèi)酯滴丸。
試驗4為了觀察螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將螺內(nèi)酯與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表4。
試驗5為了觀察螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將螺內(nèi)酯與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表5。
試驗6為了觀察螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將螺內(nèi)酯與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表6。
試驗7為了觀察螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將螺內(nèi)酯與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表7。
試驗8為了觀察螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將螺內(nèi)酯與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表8。
試驗9為了觀察螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將螺內(nèi)酯與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表9。
試驗10為了觀察螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將螺內(nèi)酯與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表10。
試驗11為了觀察螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)在1∶3的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶3的比例將螺內(nèi)酯與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表11。
試驗12為了觀察螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)在1∶9的配比時所制得的螺內(nèi)酯滴丸在質(zhì)量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶9的比例將螺內(nèi)酯與4種不同的混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結(jié)果見表12。
以上實施例中，在以硬脂酸聚烴氧40酯和聚乙二醇4000為基質(zhì)，復(fù)合基質(zhì)的比例為1∶5，螺內(nèi)酯與復(fù)合基質(zhì)的組方比例為1∶3的條件下，采用本發(fā)明所公開的制備方法所制得的螺內(nèi)酯滴丸，其實驗結(jié)果及有關(guān)資料如下1.藥物原料——螺內(nèi)酯，英文名Spironolactone，化學(xué)名稱17b-羥基-3-氧-7a-(乙酰硫基)-17a-孕甾-4-烯-21-羧酸g-內(nèi)酯；2.基質(zhì)——硬脂酸聚烴氧40酯、聚乙二醇40003.配比硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇4000＝1∶5，螺內(nèi)酯∶復(fù)合基質(zhì)＝1∶3；4.滴丸有效成分含量20mg/丸，誤差＜10％；5.性狀本品呈白色或類白色丸狀；6.鑒別見中華人民共和國藥典2000年版二部P.1078頁螺內(nèi)酯片；7.服用量每日2～6丸，口服或舌下含服。
附部分參考資料題錄1.魏萬林.螺內(nèi)酯治療充血性心力衰竭新機制探討.實用老年醫(yī)學(xué)2001，15-1P.44-452.郭江宏，沈建宏.卡托普利聯(lián)合小劑量螺內(nèi)酯治療原發(fā)性輕、中度高血壓療效觀察.中國綜合臨床2002，6-18(6)P.515-516
表1 螺內(nèi)酯與單一基質(zhì)的組合實驗(螺內(nèi)酯∶基質(zhì)＝1∶1)

表2 螺內(nèi)酯與單一基質(zhì)的組合實驗(螺內(nèi)酯∶基質(zhì)＝1∶3)

表3 螺內(nèi)酯與單一基質(zhì)的組合實驗(螺內(nèi)酯∶基質(zhì)＝1∶9)

表4 螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)的組合實驗(混合基質(zhì)＝1∶1，螺內(nèi)酯∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表5 螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)的組合實驗(混合基質(zhì)＝1∶1，螺內(nèi)酯∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表6 螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)的組合實驗(混合基質(zhì)＝1∶1，螺內(nèi)酯∶混合基質(zhì)＝1∶9)

表7 螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)的組合實驗(混合基質(zhì)＝1∶5，螺內(nèi)酯∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表8 螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)的組合實驗(混合基質(zhì)＝1∶5，螺內(nèi)酯∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表9 螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)的組合實驗(混合基質(zhì)＝1∶5，螺內(nèi)酯∶混合基質(zhì)＝1∶9)

表10 螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)的組合實驗(混合基質(zhì)＝1∶10，螺內(nèi)酯∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表11 螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)的組合實驗(混合基質(zhì)＝1∶10，螺內(nèi)酯∶混合基質(zhì)＝1∶3)

表12 螺內(nèi)酯與混合基質(zhì)的組合實驗(混合基質(zhì)＝1∶10，螺內(nèi)酯∶混合基質(zhì)＝1∶9)

權(quán)利要求
1.一種用于治療水腫性疾病和心腦血管病的藥物組合物——螺內(nèi)酯滴丸，由藥物活性成分螺內(nèi)酯與作為基質(zhì)的表面活性劑組成，其中藥物活性成分——螺內(nèi)酯，英文名——Spironolactone，別名——安體舒通，螺旋內(nèi)酯固醇，Antisterone，ALDACTONE，化學(xué)名稱——17b-羥基-3-氧-7a-(乙酰硫基)-17a-孕甾-4-烯-21-羧酸g-內(nèi)酯，分子式——C24H32O4S，分子量416.57，熔點為203～209℃，性狀——白色或類白色的細微結(jié)晶性粉末；有輕微硫醇臭。在氯仿中極易溶解，在苯或醋酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶；基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物；配比——以g或kg為重量單位，螺內(nèi)酯∶基質(zhì)＝1∶1～9。
2.如權(quán)利要求1所述的螺內(nèi)酯滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環(huán)糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權(quán)利要求1或2所述的任何一種螺內(nèi)酯滴丸，其特征在于所述螺內(nèi)酯與基質(zhì)的混合比例為1∶1～1∶5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療水腫性疾病和心腦血管病的藥物組合物，特別是一種以螺內(nèi)酯為活性成分的藥物組合物口服滴丸制劑。本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，毒副作用小，價格低廉且方便服用的螺內(nèi)酯滴丸。以螺內(nèi)酯為原料，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，加熱直至得到含有螺內(nèi)酯和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置入滴丸機，滴入冷凝劑中收縮成形，取出擦干而成。
文檔編號A61P9/12GK1634080SQ20041008853
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月18日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司