專利名稱：穩(wěn)定的米托蒽醌溶液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及米托蒽醌溶液，其中除了含有活性化合物米托蒽醌(1,4-二羥基-5,8-二[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]蒽醌鹽酸鹽)之外，還含有穩(wěn)定劑，并且不含有亞硫酸鹽化合物，本發(fā)明還涉及這些溶液作為注射液和作為輸液濃縮物的應用。
現(xiàn)有技術化合物米托蒽醌是化學名稱為1,4-二羥基-5,8-二[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]蒽醌鹽酸鹽的蒽醌衍生物，其結構式如下 米托蒽醌具有抗腫瘤、抗病毒、抗原生動物、和免疫調(diào)節(jié)特性。該化合物是很強的細胞抑制劑，尤其可用于治療乳腺癌、惡性淋巴瘤、急性白血病、原發(fā)性肝細胞癌和卵巢癌。
作為藥物制劑，米托蒽醌的水溶液獲得了使用批準。然而，米托蒽醌在水溶液中的穩(wěn)定性很有限。已知如果不采取措施來降低米托蒽醌降解或最好是阻止其降解的話，該化合物易于氧化分解。尤其是金屬離子甚至在很低的濃度下也能加速米托蒽醌降解。
據(jù)表明通過使用抗氧化劑可抵制米托蒽醌的氧化分解。
EP-B-0236822中描述了一種制劑，其中是通過加入具有固定pH值的抗氧化劑偏亞硫酸氫鈉、以及加入螯合劑乙二胺四乙酸二鈉和甘氨酸來穩(wěn)定該制劑的。
雖然該制劑是穩(wěn)定的，但是從添加劑的副作用這個角度來看，該制劑不能令人滿意。這種制劑的缺點是使用了通常是非常有效的穩(wěn)定劑的偏亞硫酸氫鈉。
聲稱加入了亞硫酸鹽的含有米托蒽醌的溶液是市售產(chǎn)品。據(jù)報道，當使用含有常規(guī)濃度的亞硫酸鹽的制劑時，會在人體中產(chǎn)生過敏反應，在有些情況下還會產(chǎn)生嚴重的副作用。對于具有亞硫酸鹽敏感性的哮喘，已經(jīng)提及過的有例如危及生命的并發(fā)癥。
不僅如此，使用至少兩種螯合劑的金屬離子結合組合又向制劑中補充了其它組分。
低于3的強酸性pH范圍也對使用中的可耐受性和穩(wěn)定性有不利影響(WANG,Da-Peng;LIANG,Gow-Zaw;TU,Yu-Hsing;米托蒽醌鹽酸鹽在溶液中的穩(wěn)定性，Drug Development and Industrial Pharmacy,20(11),1895-1903(1994))。
本發(fā)明的目的是避免這些副作用，并提供不含有亞硫酸鹽化合物、于正常貯存條件下和30℃的高溫下在相當長時間內(nèi)保持穩(wěn)定的含水制劑。
發(fā)明描述與引用的專利EP-B-0236822相反，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，實際上乙二胺四乙酸鈉自身足以在水溶液中穩(wěn)定米托蒽醌。
依據(jù)本發(fā)明，通過提供由1-5mg/ml溶液的鹽酸米托蒽醌、0.001-0.15％乙二胺四乙酸鈉、氯化鈉、乙酸鈉和乙酸組成的含水制劑，本發(fā)明的目的得以實現(xiàn)。本發(fā)明制劑所達到的pH為3.0-4.5。
乙二胺四乙酸鈉的用量優(yōu)選為0.04％。
本發(fā)明藥物制劑可以用作注射液或輸液濃縮物來對上述癌癥進行化療。本發(fā)明藥物制劑避免了上述副作用，并表現(xiàn)出藥物制劑所需的穩(wěn)定性。
實施本發(fā)明的方法為了制備本發(fā)明溶液，將氯化鈉和乙酸鈉、乙酸和乙二胺四乙酸鈉加到低氧水中并溶解。將鹽酸米托蒽醌加到一部分該溶液中并溶解。將該活性化合物溶液加到具有所述輔料的溶液中，并用低氧水調(diào)至終體積。
將由此所獲得的溶液過濾，然后裝到注射瓶中，密封并卷曲封蓋。
為了進行滅菌，使用常規(guī)防菌濾器，例如孔徑為0.2μm的膜濾器。在使用前通過常規(guī)方法將所用容器滅菌。所用的水必須是無菌的，并且不含熱原，以及符合歐洲藥典1997的要求。注射容器由依據(jù)歐洲藥典1997的要求的I型玻璃方便地制成。
各容器中溶液的量為2.5ml-50ml/容器、優(yōu)選為5ml-15ml/容器。每個容器中米托蒽醌的量為5-100mg、優(yōu)選為10-30mg。
當在無菌條件下裝配注射液時，將注射瓶適當?shù)貨_洗以除去氧，用注射塞子密封并卷曲封蓋。
下述實施例是為了更詳細地舉例說明本發(fā)明。
實施例1含有5ml 0.2％濃度米托蒽醌注射液的注射瓶。組合物1ml注射液含有鹽酸米托蒽醌2.328mg氯化鈉 8.000mg乙酸鈉×3H2O0.085mg乙二胺四乙酸二鈉0.040mg1N乙酸 7.680μl注射用水至1ml制備該溶液為了制備該注射液，將氯化鈉、乙酸鈉、乙酸和乙二胺四乙酸二鈉加到水中并溶解。預先以適當方式將水中的氧含量降低。將該溶液分開，把鹽酸米托蒽醌溶于其中一部分溶液。將含有米托蒽醌的溶液與剩余溶液混合在一起，用低氧水調(diào)至終體積。
然后通過經(jīng)由膜濾器過濾來將所得溶液滅菌。
實施例2含有12.5ml 0.2％濃度米托蒽醌注射液的注射瓶。
該米托蒽醌溶液的組成與制備與實施例1一致。
穩(wěn)定性測試結果
權利要求
1．穩(wěn)定的米托蒽醌溶液，其中含有1-5mg/ml溶液的鹽酸米托蒽醌、0.001-0.15％乙二胺四乙酸鈉、以及作為其它組分的氯化鈉、乙酸鈉和乙酸。
2．權利要求1的穩(wěn)定的米托蒽醌注射液，其特征在于，乙二胺四乙酸鈉的含量優(yōu)選為0.04％。
3．制備權利要求1或2的穩(wěn)定的米托蒽醌溶液的方法，其特征在于，將氯化鈉、乙酸鈉、乙酸和乙二胺四乙酸鈉溶于低氧水中，將鹽酸米托蒽醌置于一部分該溶液中，將溶液合并，并調(diào)節(jié)至含有1-5mg鹽酸米托蒽醌/ml溶液、和0.001-0.15％乙二胺四乙酸鈉/ml溶液的終體積。
4．權利要求3的方法，其特征在于，優(yōu)選加入0.04％乙二胺四乙酸鈉。
5．權利要求1的穩(wěn)定的米托蒽醌溶液在制備用于治療癌癥的藥物中的應用。
6．用于治療癌癥的藥物，其特征在于，所述藥物含有1-5mg的鹽酸米托蒽醌/ml溶液、0.001-0.15％乙二胺四乙酸鈉、以及作為其它組分的氯化鈉、乙酸鈉和乙酸，其中所述百分比是按鹽酸米托蒽醌溶液計的。
7．權利要求6的藥物，其特征在于，所述藥物優(yōu)選含有0.04％乙二胺四乙酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的米托蒽醌溶液,其中含有用于穩(wěn)定作用的0.001—0.15%乙二胺四乙酸鈉。本發(fā)明注射液不含亞硫酸鹽化合物,因此當非胃腸道給藥時不會引起與亞硫酸鹽化合物有關的副作用。
文檔編號A61K47/18GK1298310SQ99805579
公開日2001年6月6日 申請日期1999年4月1日 優(yōu)先權日1998年4月27日
發(fā)明者K·莫施納, M·維恩加特, M·皮洛斯, W·莫里克, E·沃夫－霍伊斯 申請人:德雷斯頓藥品工廠有限公司