專利名稱：作為nmda受體配體的吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式IA或IB化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽， 其中R1和R2彼此獨(dú)立地為氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-N(R6)2、-NR6C(O)C(O)O-低級烷基、-NR6-(CH2)n-OH、-NR6C(O)-低級烷基、-NH-芐基或NR6C(O)-(CH2)n-OH；R6彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；R′為氫或低級烷基；R3為氫或氨基；R4為氫或低級烷基；R5為氫或鹵素；或R1和R’可與它們所連接的碳原子一起為基團(tuán)-(CH2)4-；或R2和R3可與它們所連接的碳原子一起為基團(tuán)-N(R6)-CH2-O-CH2-；N為0、1、2或3。
式I化合物及其鹽具有突出的重要的治療特性。本發(fā)明的化合物為NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體亞型的選擇性阻斷劑，其在調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和可塑性方面發(fā)揮關(guān)鍵功能，這使它們成為調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)發(fā)育以及學(xué)習(xí)和記憶形成過程的重要參與者。
在急性和慢性形式的神經(jīng)變性病理情況下，NMDA受體的過度活化是觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞死亡的關(guān)鍵事件。NMDA受體由來自兩個(gè)亞族的成員組成，即源自不同基因的NR-1(8個(gè)不同的接合變體)和NR-2(A至D)。來自兩個(gè)亞族的成員在不同的腦區(qū)域顯示不同的分布。NR-1成員與不同的NR-2亞單元的異數(shù)組合可導(dǎo)致表現(xiàn)不同藥學(xué)性質(zhì)的NMDA受體。NMDANR-2B受體亞型特異性阻斷劑的可能的治療適應(yīng)癥包括例如由中風(fēng)和腦外傷引起的急性形式的神經(jīng)變性，以及慢性形式的神經(jīng)變性如阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)、與細(xì)菌或病毒感染相關(guān)的神經(jīng)變性，此外還有抑郁和慢性和急性疼痛。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽、式I化合物及其鹽的制備、含有式I化合物或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽的藥物、該藥物的制備以及式I化合物及其藥學(xué)可接受的鹽在控制或預(yù)防疾病、特別是先前提及類型的疾病和病癥中的用途，以及在制備相應(yīng)藥物中的用途。
不論所討論的術(shù)語是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，本說明書中使用的一般術(shù)語的以下定義均適用。
本文使用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。優(yōu)選的低級烷基含有1至4個(gè)碳原子。
術(shù)語“鹵素”指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”涵蓋與無機(jī)酸和有機(jī)酸所成的鹽，如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優(yōu)選式IA化合物。
優(yōu)選的實(shí)例是那些式IA化合物，其中R2為氨基，例如下列化合物2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺，外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺或[4-氨基-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇。
更優(yōu)選的式IA化合物是那些其中R2為-NH(CH2)2OH的化合物。這些化合物的實(shí)例有例如下列化合物2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇，2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇或2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇。
同樣優(yōu)選的有其中R2為-NH-低級烷基的式IA化合物，例如下列化合物[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺或[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺。
優(yōu)選的還有式IB化合物。
優(yōu)選其中R2為氫的式IB化合物，例如下列化合物2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉或2-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉。
更優(yōu)選的式IB化合物是那些其中R2為氨基的化合物，例如下列化合物4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺或4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺。
更優(yōu)選其中R2為-NHC(O)C(O)OCH2CH3或-NH(CH2)2OH的式IB化合物中，例如N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸單酰胺(oxalamicacid)乙酯或2-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-氨基]-乙醇。
上述式IA和IB化合物可根據(jù)本發(fā)明如下制備a)使式IIA或IIR化合物， 與式III化合物反應(yīng)，
得到式IA或IB化合物， 其中R1-R5和R’具有以上所給出的定義且Hal為溴或氯，或b)使式IIA3化合物， 與式III化合物反應(yīng)， 得到式IA1化合物， 其中R3-R5具有以上所給出的定義，或c)使式IA2或IB2化合物，
與ClC(O)C(O)OCH2CH3反應(yīng)，得到式IA3或IB3化合物， 其中R1、R3-R5和R’具有以上所給出的定義，或d)使用還原劑如AlLiH4/THF將式IA3或IB3化合物還原， 得到式IA4或IB4化合物， 或得到式IA5或IB5化合物，
其中R1、R3-R5和R’具有以上所給出的定義，或e)使式IA2或IB2化合物， 與ClC(O)OCH2CH3或CH3C(O)Cl或ClC(O)-苯基或CHOOH/CH2O反應(yīng)，分別得到式IA6或IB6化合物， 或式IA7或IB7化合物， 或式IA8或IB8化合物，
或式IA9或IB9化合物， 其中R1、R3-R5和R’具有以上所給出的定義，或f)使式IA10或IB10化合物， 與HCOOH/CH2O反應(yīng)，得到式IA11或IB11化合物， 其中R1、R4、R5和R’具有以上所給出的定義，并且，如果需要，將所得的式I化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽。
以下更詳細(xì)地描述了式IA和IB化合物的制備方法
根據(jù)上述的方法變體以及下述的方案1-12，式IA和IB化合物可通過已知工藝制備，例如通過以下工藝制備將式IIA或IIB化合物、例如分別為2-溴-吡啶-4-基-胺或4-溴-吡啶-2-基-胺與式III化合物如1，2，3，4-四氫-異喹啉的混合物在150℃攪拌約3小時(shí)。萃取處理后，將有機(jī)相干燥并濃縮，得到通式IA或IB化合物的游離堿。
式IIA1化合物可如下制備向式IIA化合物例如2-溴-6-乙基-吡啶(S.G.Davies和M.R.Shipton，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1991，3，501)的乙酸溶液中加入過乙酸，維持溫度＜50℃。完全加入后將混合物在約50℃下攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入碎冰，用KOH水溶液將溶液pH調(diào)至12。萃取后，將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到相應(yīng)的式IVA的氧化物。然后，在冰浴冷卻下滴加HNO3，然后滴加H2SO4。將混合物在約90℃下攪拌90分鐘，然后冷卻至室溫。加入碎冰，用NaOH水溶液將溶液pH調(diào)至12。萃取后，合并有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)，得到式VA化合物，其直接用于下一步驟。用鐵粉處理式VA化合物的乙酸溶液。將混合物緩慢加熱至100℃并在此溫度下維持1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾。使溶劑蒸發(fā)后，殘余物結(jié)晶，得到式IIA1化合物。
相應(yīng)的式IA化合物可如上述方法制備。
另外，式IIA2化合物可如下制備向式VA1化合物例如2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶(A.Puszko，Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)的濃硫酸溶液中加入CrO3，并維持溫度＜55℃。大約4小時(shí)后將混合物加熱至70℃達(dá)30分鐘，然后冷卻至室溫。加入冰冷的水保持溫度＜70℃。將混合物放置過夜，得到式VA2化合物。用硼烷/THF處理相應(yīng)的這些化合物的THF溶液。將混合物回流6小時(shí)，然后加入鐵粉，再加入乙酸。保持回流6小時(shí)，將混合物過濾、蒸發(fā)、分配、干燥并濃縮，得到式IIA2化合物。相應(yīng)的式IA化合物可如上述方法制備。
式IIA3化合物可如下制備在充分冰浴冷卻條件下，用濃H2SO4、然后用濃HNO3處理式VI化合物例如2-溴-5，6，7，8-四氫-喹啉1-氧化物(S.Zimmermann等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，183)。將所得混合物加熱至約90℃達(dá)90分鐘，冷卻并傾倒于碎冰中，加入NaOH使pH達(dá)7，將水相萃取、干燥并濃縮，得到式VII化合物。將式VII化合物例如2-溴-4-硝基-5，6，7，8-四氫-喹啉1-氧化物、鐵粉和乙酸的混合物加熱至約100℃達(dá)1小時(shí)。冷卻后，將混合物過濾、蒸發(fā)，并將殘余物分配。將有機(jī)相干燥并濃縮，得到式IIA3化合物。相應(yīng)的式IA1化合物可如上述方法制備。
另外，式IA3或IB3化合物可通過式IA2或IB2化合物與氯代氧代乙酸乙酯的反應(yīng)制備。所得的式IA3或IB3化合物再與氫化鋰鋁反應(yīng)。后處理并層析后，可得到式IA4和IA5或IB4和IB5化合物的游離堿。
式IA9或IB9化合物可如下制備將式IA2或IB2化合物例如2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺的甲酸溶液用甲醛水溶液處理。將混合物回流1小時(shí)，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物分配，分離有機(jī)相，干燥并濃縮。
式IA6、IB6、IA7、IB7、IA8或IB8化合物可由式IA2或IB2化合物分別與氯甲酸乙酯、乙酰氯和苯甲酰氯反應(yīng)得到。這些反應(yīng)以常規(guī)方法進(jìn)行。
根據(jù)方案11和12，式IA11或IB11化合物或相似化合物可由式IA10或IB10化合物例如[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙基-胺的甲酸溶液制備。將該溶液用甲醛水溶液處理。將混合物回流1小時(shí)，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物分配，分離有機(jī)層，干燥并濃縮，得到式IA11或IB11化合物。
藥學(xué)可接受的鹽可根據(jù)本身已知且本領(lǐng)域任何熟練技術(shù)人員熟悉的方法制備。式I化合物的酸加成鹽尤其適于藥用。
以下方案1-12描述了自已知化合物、市售產(chǎn)品或自可按照常規(guī)方法制備的化合物制備式I化合物的方法。
工作式實(shí)施例1-35中更為詳細(xì)地描述了IA和IB化合物的制備。
方案1 取代基R1至R5和R’如上所述。
方案2 取代基R1至R5和R’如上所述。
方案3 取代基R1、R3和R’如上所述。
方案4 取代基R1和R3如上所述。
方案5 取代基R’和R3如上所述。
方案6 其中R3-R5具有以上所給出的定義。
方案7
取代基R1、R3-R5和R’如上所述。
方案8 取代基R1和R3-R5如上所述。
方案9 取代基R1和R3-R5如上所述。
方案10 取代基R1、R3-R5和R’以上已述及。
方案11 取代基R1、R’、R4、R5和R6以上已述及。
方案12 取代基R1、R4和R5如上所述。
如前所述，式I化合物及其可藥用的酸加成鹽具有重要的藥效學(xué)性質(zhì)。它們?yōu)镹MDA受體2B亞型的選擇性阻斷劑，其在調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和可塑性方面發(fā)揮關(guān)鍵功能，這使它們成為調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶形成過程中的重要參與者。
按照以下給出的試驗(yàn)法對化合物進(jìn)行了研究。
實(shí)驗(yàn)方法3H-Ro 25-6981結(jié)合試驗(yàn)(Ro 25-6981為[R-(R*，S*)]-α-(4-羥基-苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)采用重150-200g的雄性Füllinsdorf大白鼠。將整個(gè)腦組織除去小腦和延髓后，使用Polytron(10.000rpm，30秒)在25體積的50 mM冷Tris-HCl、10mM EDTA pH7.1的緩沖液中勻漿制備膜。均漿在4℃以48,000g離心10分鐘。用Polytron將沉淀重懸于相同體積的緩沖液中，37℃下將均漿溫育10分鐘。離心后，將沉淀均勻分散于同樣的緩沖液中，并于-80℃冷凍至少16個(gè)小時(shí)但不超過10天。進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)時(shí)，將均漿在37℃下解凍、離心，如上在5mM Tris-HCl pH7.4冷緩沖液中將沉淀洗滌3次。將最后所得沉淀重懸于相同的緩沖液中，最終使用濃度為200mg蛋白/ml。
3H-Ro 25-6981結(jié)合試驗(yàn)采用5mM Tris-HCl pH7.4緩沖液進(jìn)行。置換試驗(yàn)采用5nM3H-Ro 25-6981，非特異性結(jié)合采用10mM的四氫異喹啉測量，通常其占總數(shù)的10％。4℃下溫育時(shí)間為2小時(shí)，通過用WhatmannGF/B玻璃纖維濾器(Unifilter-96，Packard，Zürich，瑞士)過濾以使試驗(yàn)停止。濾器以冷緩沖液洗滌5次。加入40mL微閃液40(Canberra PackardS.A.，Zürich，瑞士)后，用Packard Top-count微板閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾器上的放射活性。
化合物的活性采用最少8種濃度測定，并至少重復(fù)一次。采用非線性回歸計(jì)算程序?qū)R總的規(guī)一化數(shù)值進(jìn)行分析，提供具有上下95％置信限的IC50值。
根據(jù)上述方法測定的優(yōu)選式I化合物的IC50值小于0.02μM。下表列出了一些優(yōu)選化合物的IC50值(μM)
本文所述的式I化合物及其鹽可以與通常的藥物輔料混合制成標(biāo)準(zhǔn)藥物劑型例如用于口服或胃腸外使用，常見的藥物輔助材料例如有機(jī)或無機(jī)惰性載體物質(zhì)如水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、植物油、樹膠、聚烷撐二醇等。藥物制劑可以以固體形式使用，例如片劑、栓劑、膠囊，或以液體形式使用，例如溶液劑、混懸劑或乳劑?？梢约尤胨幬镙o助材料，其包括防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、改變滲透壓或作為緩沖劑的鹽。藥物制劑還可含有其它治療活性物質(zhì)。
劑量可在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然在每個(gè)具體病例中都將適合于個(gè)體需要。就口服施用而言，劑量范圍為約每劑約0.1mg至每天約1000mg的通式I化合物，但當(dāng)必要時(shí)也可超過所述上限。
以下實(shí)施例更為詳細(xì)地闡述了本發(fā)明。但并非以任何方式限制其范圍。所有溫度均以攝氏度表示。
實(shí)施例12-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺鹽酸鹽(1∶1)將2-溴-吡啶-4-基-胺(0.50g，2.9mmol)和1，2，3，4-四氫-異喹啉(1.1g，8.7mmol)的混合物在150℃下攪拌3小時(shí)。萃取處理(AcOEt/H2O)后，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮并層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.39g，60％)，為無色油狀物。以鹽酸處理得到白色結(jié)晶，Mp.252℃(分解)(異丙醇/AcOEt)，MSm/e＝226(M+H+)。
實(shí)施例2外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例1所述的通用方法，由2-溴-吡啶-4-基-胺與外消旋-4-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(G.Grunewald等人，J.Med.Chem.，1988，31，433)反應(yīng)，所得游離堿以富馬酸鹽形式結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。Mp.178-179℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝239(M+)。
實(shí)施例32-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例1所述的通用方法，由2-溴-5-甲基-吡啶-4-基-胺(A.Puszko、Z.Talik，Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1980，167，177)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)，所得游離堿以富馬酸鹽形式結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.110℃(分解)(MeOH/Et2O)，MSm/e＝240(M+H+)。
實(shí)施例42-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例1所述的通用方法，由2-溴-6-甲基-吡啶-4-基-胺(A.Puszko、Pr.Nauk.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)，所得游離堿以富馬酸鹽形式結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.110℃(分解)(MeOH/Et2O)，MSm/e＝239(M+)。
實(shí)施例52-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺富馬酸鹽(1∶1)a)2-溴-6-乙基-吡啶1-氧化物向2-溴-6-乙基-吡啶(15.4g，82.8mmol)(S.G.Davies和M.R.Shipton，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1991，3，501)的乙酸溶液(15ml)中加入過乙酸(26ml 39％的溶液)，保持溫度低于50℃。完全加入后，將混合物在50℃下攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入碎冰(40g)，以40％KOH水溶液調(diào)節(jié)pH至12。用CHCl3萃取(6×60ml)后，合并有機(jī)相、干燥(Na2CO3)并蒸發(fā)，得到20.0g(＞100％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，MSm/e＝201(M+)。
b)2-溴-6-乙基-4-硝基-吡啶1-氧化物冰浴冷卻下，向2-溴-6-乙基-吡啶1-氧化物(實(shí)施例5a)(20.0g，99mmol)滴加HNO3(100％，25ml)，然后滴加H2SO4(98％，17ml)。將混合物在90℃下攪拌90分鐘，然后冷卻至室溫。加入碎冰(500g)，以28％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH至12。用AcOEt萃取(4×250ml)后，合并有機(jī)相、干燥(Na2CO3)并蒸發(fā)，得到15.9g(65％)黃色塊狀固體，其直接用于下一步驟。
c)2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺將2-溴-6-乙基-4-硝基-吡啶1-氧化物(實(shí)施例5b)(15.9g，69mmol)的乙酸(310ml)溶液用鐵粉(25.8g，462mmol)處理。將混合物緩慢加熱至100℃并在此溫度維持1小時(shí)。然后將反應(yīng)混和物冷卻到室溫并過濾。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(88％)，為米色物質(zhì)。Mp.75-77℃(戊烷)，MSm/e＝200(M+)。
d)2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例1所述的通用方法，由2-溴-6-乙基-吡啶-4-基胺(實(shí)施例5c)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)，所得游離堿以富馬酸鹽形式結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.140-141℃(AcOEt)，MSm/e＝254(M+H+)。
實(shí)施例6[4-氨基-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇a)6-溴-4-硝基-吡啶-2-羧酸向2-溴-6-甲基-4-硝基-吡啶(17.8g，82.0mmol)(A.Puszko、Pr.Nau k.Akad.Ekon.im.Oskara Langego Wroclawiu，1984，278，169)的濃H2SO4溶液(100ml)中加入CrO3(32.8g，328mmol)，并維持溫度低于55℃。4小時(shí)后，將混合物加熱至70℃達(dá)30分鐘，然后冷卻至室溫。加入冰水(500ml)以維持溫度低于70℃。將混合物放置過夜。標(biāo)題化合物結(jié)晶，為米色物質(zhì)(76％)，Mp.173-175℃(H2O)，MSm/e＝246(M+)。
b)(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇將6-溴-4-硝基-吡啶-2-羧酸(實(shí)施例6a)(6.60g，29.1mmol)的THF溶液(150ml)用硼烷/THF(87ml 1M溶液)處理。將混合物回流6小時(shí)，然后加入鐵粉(16.3g，291mmol)，再加入乙酸(150ml)。保持回流6小時(shí)，將混合物過濾、蒸發(fā)并分配(AcOEt/NaHCO3溶液)。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮并層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝93/7)，得到2.0g(34％)(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇，為白色固體物質(zhì)，Mp.144-145℃(AcOEt)，MSm/e＝202(M+)。
c)[4-氨基-6-(3，4-二氫-1 H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇按實(shí)施例1所述的通用方法，由(4-氨基-6-溴-吡啶-2-基)-甲醇(實(shí)施例6b)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為類白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.183-184℃(AcOEt)，MSm/e＝255(M+)。
實(shí)施例72-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-基-胺鹽酸鹽(1∶1)a)2-溴-4-硝基-5，6，7，8-四氫-喹啉1-氧化物在充分冰浴冷卻下，將2-溴-5，6，7，8-四氫-喹啉1-氧化物(8.0g，35mmol)(S.Zimmermann等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，183)用濃H2SO4(65ml)處理，然后用濃HNO3(10ml)處理。將所得混合物加熱至90℃達(dá)90分鐘，冷卻，倒入碎冰中(200g)。加入NaOH(28％)使pH達(dá)7，水相用AcOEt萃取。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮，得到7.9g(83％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。MSm/e＝272(M+)。
b)2-溴-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-基-胺將2-溴-4-硝基-5，6，7，8-四氫-喹啉1-氧化物(實(shí)施例7a)(7.9g，28.9mmol)、鐵粉(13.3g，238mmol)和乙酸(160ml)的混合物加熱至100℃達(dá)1小時(shí)。冷卻后，將混合物過濾、蒸發(fā)，將殘余物分配(AcOEt/NaHCO3溶液)。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮并層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝98/2)，得到2.4g(37％)標(biāo)題化合物，為棕色固體物質(zhì)，MSm/e＝226(M+)。
c)2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-基-胺鹽酸鹽(1∶1)按實(shí)施例1所述的通用方法，由2-溴-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-基-胺(實(shí)施例7b)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)，所得游離堿以鹽酸鹽形式結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為類白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.109-110℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝279(M+)。
實(shí)施例8N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基]-草酸單酰胺乙酯冰浴冷卻下，將氯代氧代乙酸乙酯(2.0g，14.6mmol)的THF溶液(25ml)滴加至2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺(實(shí)施例4)(2.9g，12.1mmol)的吡啶(40ml)溶液中。在75℃下將混合物攪拌1小時(shí)、蒸發(fā)并分配(AcOEt/NaHCO3溶液)。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮并結(jié)晶，得到3.1g(75％)標(biāo)題化合物，為淺棕色固體。Mp.128-129℃(AcOEt)，MSm/e＝340(M+H+)。
實(shí)施例92-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇鹽酸鹽(1∶1)a)N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-草酸單酰胺乙酯鹽酸鹽(1∶1)按實(shí)施例8所述的通用方法，由2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(實(shí)施例1)與氯代氧代乙酸乙酯反應(yīng)，然后以鹽酸鹽形式結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.＞187℃(分解)(EtOH/Et2O)，MSm/e＝326(M+H+)。
b)2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇鹽酸鹽(1∶1)將N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-草酸單酰胺乙酯(實(shí)施例9a)(1.3g，4.1mmol)的THF(41ml)溶液在冰浴中冷卻，分5批加入氫化鋰鋁(0.31g，8.2mmol)。將混合物回流2小時(shí)，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液使反應(yīng)終止，并用AcOEt(200ml)稀釋。分離有機(jī)相、干燥(Na2SO4)并濃縮。層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝140/10/1)后，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.79g，72％)，為無色油狀物。用鹽酸處理，用己烷研磨，得到標(biāo)題混合物，為白色吸濕性泡沫。MSm/e＝270(M+H+)。
實(shí)施例102-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇鹽酸鹽(1∶1)
按實(shí)施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基]-草酸單酰胺乙酯(實(shí)施例8)與氫化鋰鋁反應(yīng)。后處理并層析后，用0.1N鹽酸的等分試樣處理標(biāo)題化合物的游離堿、過濾并凍干。MSm/e＝284(M+H+)。
實(shí)施例112-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇富馬酸鹽(1∶1)a)N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基]-草酸單酰胺乙酯按實(shí)施例8所述的通用方法，由2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺(實(shí)施例3)與氯代氧代乙酸乙酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.110-111℃(AcOEt)，MSm/e＝340(M+H+)。
b)2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基]-草酸單酰胺乙酯(實(shí)施例11a)與氫化鋰鋁反應(yīng)。后處理并層析后，用富馬酸的等分試樣處理標(biāo)題化合物的游離堿并使之結(jié)晶，為白色的鹽。Mp.232-233℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝284(M+H+)。
實(shí)施例12[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺富馬酸鹽(1∶1)a)[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)與實(shí)施例8所述通用方法類似，由2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(實(shí)施例1)與氯代富馬酸乙酯反應(yīng)，然后使白色鹽酸鹽結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。Mp.＞213℃(分解)(MeOH/Et2O)，MSm/e＝298(M+H+)。
b)[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例9所述的通用方法，使[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-氨基甲酸乙酯(實(shí)施例12a)與氫化鋰鋁反應(yīng)。后處理并層析后，用富馬酸的等分試樣處理標(biāo)題化合物的游離堿，得到白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.171-172℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝239(M+)。
實(shí)施例13[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺富馬酸鹽(1∶1)將2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(實(shí)施例1)(2.3g，10.0mmol)的甲酸(16ml)溶液用甲醛水溶液(8ml，40％溶液)處理。將混合物回流1小時(shí)，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物分配(AcOEt/NaHCO3溶液)，分離有機(jī)相、干燥(Na2SO4)并濃縮。層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝300/10/1)后，得到標(biāo)題化合物的游離堿(1.44g，57％)，為無色油狀物。將其結(jié)晶為白色富馬酸鹽形式。Mp.177-178℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝254(M+H+)。
實(shí)施例145-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲基-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪鹽酸鹽(1∶1)標(biāo)題化合物的游離堿在合成[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺(實(shí)施例13)的過程中作為次要產(chǎn)物(低極性)(0.54g，19％)獲得。將其結(jié)晶為白色鹽酸鹽形式。Mp.220-221℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝282(M+H+)。
實(shí)施例15N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙酰胺鹽酸鹽(1∶1)與實(shí)施例8所述通用方法類似，由2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(實(shí)施例1)與乙酰氯反應(yīng)，然后結(jié)晶白色鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。Mp.229-230℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝267(M+)。
實(shí)施例16[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙酰胺(實(shí)施例15)與氫化鋰鋁反應(yīng)。后處理并層析后，用富馬酸的等分試樣處理標(biāo)題化合物的游離堿，并使其結(jié)晶為白色鹽的形式。Mp.73-74℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝254(M+)。
實(shí)施例17芐基-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-胺a)N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-苯甲酰胺與實(shí)施例8所述通用方法類似，由2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺(實(shí)施例1)與苯甲酰氯反應(yīng)，然后結(jié)晶游離堿，得到標(biāo)題化合物。Mp.139-140℃(AcOEt/iPr2O)，MSm/e＝330(M+H+)。
b)芐基-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-胺按實(shí)施例9所述的通用方法，使N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-苯甲酰胺(實(shí)施例17a)與氫化鋰鋁反應(yīng)。后處理并層析后，用鹽酸處理標(biāo)題化合物的游離堿，用Et2O/戊烷研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色無定形物質(zhì)。MSm/e＝315(M+)。
實(shí)施例186-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-4-甲基-吡啶-2-基-胺鹽酸鹽(1∶1)按實(shí)施例1所述的通用方法，由6-溴-4-甲基-吡啶-2-基-胺(F.Johnson等人，J.Org.Chem.，1962，27，2473)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)，并使游離堿結(jié)晶為鹽酸鹽的形式，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.196-197℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝240(M+H+)。
實(shí)施例196-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺鹽酸鹽(1∶1)按實(shí)施例1所述的通用方法，由6-溴-吡啶-2-基-胺與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)，并使游離堿結(jié)晶為鹽酸鹽的形式，得到標(biāo)題化合物，為淡棕色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.177-178℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝225(M+)。
實(shí)施例202-(4-甲基-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(1∶1)按實(shí)施例1所述的通用方法，由2-溴-4-甲基-吡啶與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)，并使游離堿結(jié)晶為鹽酸鹽的形式，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.142-143℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝224(M+)。
實(shí)施例212-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基-胺鹽酸鹽(1∶1)a)2-(3-硝基-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉在室溫下，將2-氯-5-硝基-吡啶(1.58g，10mmol)在異丙醇(30ml)中的混懸液用1，2，3，4-四氫-異喹啉(2.6g，20mmol)處理。將所得混合物攪拌3小時(shí)。過濾沉淀、分配(AcOEt/H2O)并將有機(jī)相干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后，得到標(biāo)題化合物(1.4g，55％)，為黃色塊狀固體。MSm/e＝256(M+H+)。
b)2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基-胺鹽酸鹽(1∶1)向2-(3-硝基-吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉(實(shí)施例21a)(1.4g，5.5mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入披鈀碳(10％，140mg)。將所得混合物氫化24小時(shí)。過濾催化劑后，將反應(yīng)混合物濃縮并層析(SiO2，己烷/AcOEt＝4/1)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.64g，52％)，為棕色油狀物。用鹽酸處理，得到白色結(jié)晶。Mp.195-196℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝225(M+)。
實(shí)施例22C-[6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲胺鹽酸鹽(1∶2)a)6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-羧酸酰胺按實(shí)施例1所述的通用方法，由6-氯-吡啶-2-羧酸酰胺與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)，并使游離堿結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.145-150℃(AcOEt/己烷)，MSm/e＝253(M+)。
b)C-[6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲胺鹽酸鹽(1∶2)按實(shí)施例9所述的通用方法，使6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-羧酸酰胺(實(shí)施例22a)與氫化鋰鋁反應(yīng)。后處理并層析后，用鹽酸處理標(biāo)題化合物的游離堿，并結(jié)晶為類白色鹽的形式。Mp.192-195℃(iPr2O)，MSm/e＝239(M+)。
實(shí)施例235-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-乙基-1，4-二氫-2H-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪鹽酸鹽(1∶1)將[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-乙基-胺(實(shí)施例16)(0.8g，3.1mmol)的甲酸溶液(16ml)用甲醛水溶液(8ml，40％水溶液)處理。將混合物回流1小時(shí)，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物分配(AcOEt/NaHCO3溶液)，分離有機(jī)相、干燥(Na2SO4)并濃縮。層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝400/10/1)后，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.74g，81％)，為無色油狀物。將其結(jié)晶為白色鹽酸鹽。Mp.197-198℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝295(M+)。
實(shí)施例242-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉將4-氯-吡啶鹽酸鹽(1∶1)(24.5g，163mmol)和1，2，3，4-四氫-異喹啉(65.3g，490mmol)的混合物緩慢加熱至150℃。30分鐘后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(700ml)和2N NaOH(82ml)，然后用AcOEt萃取(5次，300ml)。合并有機(jī)相、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。用戊烷研磨并重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物(30.2g，88％)，為淡棕色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.95-96℃(AcOEt)，MSm/e＝210(M+)。
實(shí)施例255-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(1∶1)將4-溴-吡啶鹽酸鹽(1∶1)(0.95g，4.9mmol)、5-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)(0.99g，4.9mmol)和Na2CO3(1.8g，17mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(15ml)中的混合物于170℃下攪拌3.5小時(shí)，蒸發(fā)所有揮發(fā)物(50℃，0.01mbar)并將殘余物分配(AcOEt/H2O)。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮并層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝250/10/1)，得到標(biāo)題化合物的游離堿(0.71g，59％)，為淡棕色結(jié)晶物質(zhì)。將其結(jié)晶為白色鹽酸鹽的形式。Mp.258-259℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝244(M+)。
實(shí)施例268-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例25所述的通用方法，由4-溴-吡啶鹽酸鹽(1∶1)與8-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)和Na2CO3在N-甲基-吡咯烷酮中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的游離堿。將其結(jié)晶為淡黃色富馬酸鹽的形式。Mp.178-179℃(MeOH)，MSm/e＝244(M+)實(shí)施例276-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(1∶1)按實(shí)施例25所述的通用方法，由4-溴-吡啶鹽酸鹽(1∶1)與6-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)和Na2CO3在N-甲基-吡咯烷酮中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的游離堿。將其結(jié)晶為淡棕色鹽酸鹽的形式。Mp.＞250℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝245(M+H+)。
實(shí)施例287-氯-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉與實(shí)施例25所述通用方法類似，由4-氯-吡啶鹽酸鹽(1∶1)與7-氯-1，2，3，4-四氫-異喹啉(C.Kaiser等人，J.Med.Chem.，1980，23，506)和Cs2CO3在DMF中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.100-101℃(AcOEt/戊烷)，MSm/e＝244(M+)。
實(shí)施例29外消旋-4-甲基-2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉鹽酸鹽(1∶1)按實(shí)施例25所述的通用方法，由4-溴-吡啶鹽酸鹽(1∶1)與外消旋-1-甲基-1，2，3，4-四氫-異喹啉(G.Grunewald等人，J.Med.Chem.，1988，31，433)和Na2CO3在N-甲基-吡咯烷酮中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物的游離堿。將其結(jié)晶為類白色鹽酸鹽的形式。Mp.224-227℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝224(M+)。
實(shí)施例304-(3，4-二氫-1 H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺按實(shí)施例24所述的通用方法，使4-溴-吡啶-2-基-胺(H.J.den Hertog，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1945，64，85)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)。將粗品層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝200/10/1)并結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為類白色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.160-161℃(CH3CN)，MSm/e＝226(M+H+)。
實(shí)施例312-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例24所述的通用方法，使4-溴-2-甲基-吡啶(S.Ochiai，Pharm.Bull.，1954，2，147)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)。將粗品層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝200/10/1)并結(jié)晶為白色富馬酸鹽形式。Mp.155-156℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝225(M+H+)。
實(shí)施例324-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺富馬酸鹽(1∶1)a)4-溴-6-甲基-吡啶-2-基-胺將2，4-二溴-6-甲基-吡啶(J.Bernstein等人，J.Amer.Chem.Soc.，1947，69，1147)(22.6g，90mmol)和氨水(25％，260ml)的混合物在高壓釜中于160℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用Et2O萃取。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮并層析(SiO2，AcOEt/己烷/NEt3＝10/30/1)，得到標(biāo)題化合物(4.0g，6％)，為白色結(jié)晶物質(zhì)。NMR(250MHz，DMSO)δ＝3.33(s，3H，CH3)，6.13(s，寬峰，2H，NH2)，6.44(s，1H，芳-H)，6.54(s，1H，芳-H)。
b)4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例24所述的通用方法，使4-溴-6-甲基-吡啶-2-基-胺(實(shí)施例32a)與1，2，3，4-四氫-異喹啉反應(yīng)。將粗品層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝200/10/1)并結(jié)晶為白色富馬酸鹽形式。Mp.＞270℃(MeOH)，MSm/e＝240(M+H+)。
實(shí)施例33N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸單酰胺乙酯鹽酸鹽(1∶1)按實(shí)施例8所述的通用方法，由4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺(實(shí)施例32)與氯代氧代乙酸乙酯反應(yīng)，然后結(jié)晶鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色結(jié)晶物質(zhì)。Mp.＞160℃(分解)(EtOH/Et2O)，MSm/e＝340(M+H+)。
實(shí)施例34N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-2-羥基-乙酰胺將N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸單酰胺乙酯(實(shí)施例33)(0.43g，1.3mmol)的THF(20ml)溶液在冰浴中冷卻，加入氫化鋰鋁(0.12g，3.2mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用飽和酒石酸鉀鈉溶液使反應(yīng)中止，過濾。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并濃縮。層析(SiO2，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH＝200/10/1)后，得到標(biāo)題化合物(0.18g，47％)，為無色油狀物。Mp.160-162℃(AcOEt)，MSm/e＝296(M-H+)。
實(shí)施例352-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-氨基]-乙醇富馬酸鹽(1∶1)按實(shí)施例9所述的通用方法，使N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸單酰胺乙酯(實(shí)施例33)與氫化鋰鋁反應(yīng)。后處理并層析后，用富馬酸的等分試樣處理標(biāo)題化合物的游離堿，并結(jié)晶為白色鹽的形式。Mp.160℃(MeOH)，MSm/e＝284(M+H+)。
實(shí)施例A片劑制劑(濕法制粒)
制備工藝1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合并用純化水制粒。
2.在50℃下干燥顆粒。
3.使顆粒通過適宜的研磨裝置。
4.加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在適宜的壓片機(jī)上壓制。
實(shí)施例B膠囊制劑
制備工藝1.將第1、2和3項(xiàng)在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?0分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充至適宜的膠囊中。
4.加入第5項(xiàng)并混和3分鐘；在適宜的壓片機(jī)上壓制。
權(quán)利要求
1.式IA或IB化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽， 其中R1和R2彼此獨(dú)立地為氫、低級烷基、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-N(R6)2、-NR6C(O)C(O)O-低級烷基、-NR6-(CH2)n-OH、-NR6C(O)-低級烷基、-NH-芐基或NR6C(O)-(CH2)n-OH；R6彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；R’ 為氫或低級烷基；R3為氫或氨基；R4為氫或低級烷基；R5為氫或鹵素；或R1和R’ 可與它們所連接的碳原子一起為基團(tuán)-(CH2)4-；或R2和R3可與它們所連接的碳原子一起為基團(tuán)-N(R6)-CH2-O-CH2-；N 為0、1、2或3。
2.式IA化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽， 其中R1、R2、R3、R4和R5以及R’如權(quán)利要求1所述。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的式IA化合物，其中R2為氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式IA化合物，所述化合物為2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺，外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-胺，2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基-胺或[4-氨基-6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基]-甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的式IA化合物，其中R2為-NH(CH2)2OH。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式IA化合物，所述化合物為2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基-氨基]-乙醇，2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇或2-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基-氨基]-乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的式IA化合物，其中R2為-NH-低級烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式IA化合物，所述化合物為[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-甲基-胺或[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-基]-二甲基-胺。
9.式IB化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽， 其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所述。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的式IB化合物，其中R2為氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式IB化合物，所述化合物為2-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉或2-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的式IB化合物，其中R2為氨基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的式IB化合物，所述化合物為4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺或4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的式IB化合物，其中R2為-NHC(O)C(O)OCH2CH3或-NH(CH2)2OH。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的式IB化合物，所述化合物為N-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基]-草酸單酰胺乙酯或2-[4-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6-甲基-吡啶-2-基-氨基]-乙醇。
16.一種藥物，其含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)的式IA或IB化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及惰性載體，用于治療疾病。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物，其用于治療基于NMDA受體亞型特異性阻斷劑的治療適應(yīng)癥的疾病，其包括例如由中風(fēng)和腦外傷引起的急性形式的神經(jīng)變性，以及慢性形式的神經(jīng)變性如阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)和與細(xì)菌或病毒感染相關(guān)的神經(jīng)變性，此外還有抑郁和慢性或急性疼痛。
18.制備權(quán)利要求1所定義的式IA或IB化合物的方法，該方法包括a)使式IIA或IIB化合物， 與式III化合物反應(yīng)， 得到式IA或IB化合物， 其中R1-R5和R’具有權(quán)利要求1中給出的定義且hal為溴或氯，或b)使式IIA3化合物， 與式III化合物反應(yīng)， 得到式IA1化合物， 其中R3-R5具有權(quán)利要求1中給出的定義，或c)使式IA2或IB2化合物， 與ClC(O)C(O)OCH2CH3反應(yīng)，得到式IA3或IB3化合物， 其中R1、R3-R5和R’具有權(quán)利要求1中給出的定義，或d)使用還原劑如AlLiH4/THF將式IA3或IB3化合物還原， 得到式IA4或IB4化合物， 或得到式IA5或IB5化合物， 其中R1、R3-R5和R’具有權(quán)利要求1中給出的定義，或e)使式IA2或IB2化合物， 與ClC(O)OCH2CH3或CH3C(O)Cl或ClC(O)-苯基或CHOOH/CH2O反應(yīng)，分別得到式IA6或IB6化合物， 或式IA7或IB7化合物， 或式IA8或IB8化合物， 或式IA9或IB9化合物， 其中R1、R3-R5和R’具有權(quán)利要求1所給出的定義，或g)使式IA10或IB10化合物， 與HCOOH/CH2O反應(yīng)，得到式IA11或IB11化合物， 其中R1、R4、R5和R’具有權(quán)利要求1中給出的定義，并且如果需要，將所得式I化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)的式I化合物，其通過權(quán)利要求18所述的方法或等同方法制備。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)的式I化合物用于治療疾病的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至15的任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所述疾病基于NMDA受體亞型特異性阻斷劑的治療適應(yīng)癥，其包括例如由中風(fēng)和腦外傷引起的急性形式的神經(jīng)變性，以及慢性形式的神經(jīng)變性如阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)和與細(xì)菌或病毒感染相關(guān)的神經(jīng)變性，此外還有抑郁和慢性或急性疼痛。
22.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(IA)或(IB)的化合物及其藥學(xué)可接受的酸加成鹽，其中R
文檔編號A61P25/28GK1585762SQ02822251
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月9日
發(fā)明者A·阿拉尼恩, B·布特爾曼, M-P·埃茨奈德哈特, E·皮那德, R·維勒 申請人:弗·哈夫曼·拉羅切有限公司