專利名稱：雌二醇透皮緩釋貼片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種雌二醇透皮緩釋貼片及其 制備方法。
背景技術：
透皮緩釋貼片屬于透皮給藥系統(tǒng)，是經(jīng)皮膚給藥的一種劑型，與傳統(tǒng)
的口服制劑和肌肉注射制劑等的給藥途徑相比有著獨特優(yōu)點，如可避免 肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的降解，減少用藥的個體差異； 一次給藥 后可以長時間使藥物以恒定速率進入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔； 可按需要的速率將藥物輸入體內(nèi)，維持恒定的有效的血藥濃度，避免了口 服給藥等引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低了毒副反應；使用方面，可以隨 時中斷給藥，去掉給藥系統(tǒng)后，血藥濃度下降，特別適合于嬰兒、老人或 不宜口服的病人等等，因此，透皮緩釋貼片得到了越來越廣泛的應用。
傳統(tǒng)的透皮制劑從結構上可分為二大類即儲庫型與骨架型。儲庫型 透皮制劑是藥物^皮控釋膜或其它控釋材料包裝而成的儲庫，由控釋膜或控 釋材料的物性控制藥物的釋放速率。骨架型透皮制劑是藥物溶解或均勻分 散至聚合物骨架中形成的制劑，由骨架來控制藥物的釋放。這兩種傳統(tǒng)結 構的透皮制劑有一個共同的缺點，即藥物的釋放不夠穩(wěn)定，受各種因素影 響，隨著存放時間變長(有效期內(nèi))其產(chǎn)品質量穩(wěn)定性有待提高。
目前，國內(nèi)、外對于用于治療婦女更年期綜合癥與骨質疏松等常見疾 病的雌^:素透皮制劑的研究較多，如最早研制并成功上市的瑞士 Ciba藥 廠生產(chǎn)的膜控型雌二醇貼片(Estraderm TTS )，其是采用乙醇作為皮膚滲 透促進劑制備而成的貼片，具體制備在美國專利US4379454中有詳細記 載；美國專利US5223261中公開了 一種雌二醇粘貼劑，其是由聚丙烯酸酯 壓敏膠，及由異丙基豆蔻酯與甘油月桂酸酯組成的混合促透劑制備而成的 骨架型粘貼劑；專利號為95111587.1的中國專利中公開了一種雌二醇周效
4透皮貼片，采用月桂氮卓酮促透劑或含月桂氮卓酮的混合促透劑而制成。
這些現(xiàn)有的雌激素透皮貼片，都存在著如下普遍問題膜控型(液體)雌 二醇貼片以乙醇為主皮膚促透劑，對皮膚刺激比較大，副作用也較大，而 且其貼劑的結構決定存》文時間越長(有效期內(nèi))產(chǎn)品的質量越得不到保障， 臨床治療效果也隨之降低。純骨架型雌激素貼片，由于骨架材料多為高分 子聚合物材料，在生產(chǎn)過程(如高溫干燥)和存放過程中骨架層會不同程 度地老化、變性，從而會影響藥物的釋放，產(chǎn)品質量的穩(wěn)定性也有待進一 步提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種質量穩(wěn)定、藥效時間長的雌二醇透皮緩釋貼片，采 用由上層骨架層、下層骨架層和介于上層骨架層與下層骨架層間的控釋膜 復合而成的骨架層，同時在上層骨架層或下層骨架層中相應地添加控釋材 料和混合促透劑，通過含控釋材料和混合促透劑的聚合物骨架，以及控釋 膜共同控制藥物的釋放。
一種雌二醇透皮緩釋貼片，包括背襯層、可剝離的保護膜以及介于背 襯層與保護膜間的骨架層，所述的骨架層由上層骨架層、下層骨架層和介 于上層骨架層與下層骨架層間的控釋膜復合而成，背襯層覆蓋在下層骨架 層表面。
所述的控釋膜的材料為乙烯-醋酸乙烯共聚物，可選用乙烯-醋酸乙烯 共聚物(EVA)復合膜，如美國3M公司生產(chǎn)的EVA復合膜等。采用該控 釋膜主要是由于其膜厚度、微孔大小、孔率等因素能對藥物釋放進行合適 的限速，最終保證藥物以零級速率釋放，達到控釋的目的。
所述的上層骨架層或下層骨架層由如下重量百分比的原料制成 0.5%~0.9%雌二醇、2%~7%月桂氮卓酮、1%~4%月桂酸、3°/。~5%聚乙 二醇400、 14% ~ 43%乙酸乙酯、0 ~ 5%司盤-80、 23% ~ 73%骨架材料和0 ~ 25%控釋材料。
上層骨架層中藥物雌二醇的含量與下層骨架層中藥物雌二醇的含量 可以相同也可以不同，優(yōu)選藥物雌二醇的含量不同的上層骨架層與下層骨 架層進行復合，以達到更好的緩釋效果。藥物釋放的機理為靠近皮膚的 上層骨架層中的藥物先釋放出來， 一部分滲透到皮膚，進行血液循環(huán)，作用人體。此時，遠離皮膚的下層骨架層中的藥物濃度大于上層，這樣就形 成一個藥物濃度梯度，能保證藥物從濃度高的一側向低一側擴散，起到更 好的緩慢釋放效果，因此，處方設計時， 一般上層骨架層中雌二醇的含量 低于下層骨架層中雌二醇的含量，且上層骨架層或下層骨架層中雌二醇的
含量均保持在上層骨架層或下層骨架層重量的0.5% ~ 0.9%。
所述的骨架材料為聚丙烯酸酯，如可選用美國National Starch Chemical公司生產(chǎn)，型號為DURO-TAKR387-2054型的聚丙烯酸酯，聚 丙烯酸酯作為骨架材料具有如下優(yōu)點①形成骨架的高分子材料不與藥物 作用；②該骨架材料對藥物的擴散阻力適當，使藥物有適當?shù)尼尅肺乃俾剩?③該骨架材料4交穩(wěn)定，能穩(wěn)定地吸留藥物；④對皮膚無刺激性； 高溫高 濕條件下，能保持結構與形態(tài)的完整。
所述的控釋材料為聚曱基丙烯酸烷氨酯類共聚物E型，如可選用德國 Evonik-ROHM生產(chǎn)的該產(chǎn)品。 一方面該控釋材料與聚丙烯酸酯一起組成
新的骨架系統(tǒng)；另一方面能將活性藥物包合在該控釋材料聚合物中，起到 調(diào)節(jié)藥物釋放快慢的作用。
所述的月桂氮卓酮、月桂酸、聚乙二醇400、乙酸乙酯和司盤-80組 成混合促透劑，以穩(wěn)定滲透釋放速率。
為了使透皮貼片的滲透釋放更為穩(wěn)定，所述的上層骨架層或下層骨架 層優(yōu)選由如下重量百分比的原料制成
0.5%~0.9%雌二醇、4.3%的月桂氮卓酮、2.6%月桂酸、3.4%聚乙二 醇400、 30.9%乙酸乙酯、1.3%司盤-80、 31.6%~ 57%骨架材料和0 ~25% 控釋材料。
進行離體皮膚滲透速率測試發(fā)現(xiàn)該優(yōu)選用量的混合促透劑使透皮貼 片的滲透釋放更為穩(wěn)定， 一般維持在0.15 ~ 0.20 jig/cm2/h,滿足臨床用藥 所需。
所述的背襯層用于覆蓋和保護藥物骨架層，選用本領域常用的柔韌性 好、不透性的材料即可，如高密度聚乙烯膜、低密度聚乙烯膜、聚氨基甲 酯膜或低密度聚乙烯膜與金屬鋁制成的聚乙烯-鋁-聚乙烯復合膜等。
所述的保護膜可選用本領域常用的防粘保護膜，用于覆蓋和保護藥物 骨架層，同時便于使用前撕去，如聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚 酯膜、硅化聚酯膜、鋁箔、硅化鋁箔或硅紙等。骨架層作為藥物庫并通過其粘性將貼片固定在皮膚上，以達到給藥的 目的。
雌二醇透皮緩釋貼片的制備方法，采用透皮緩釋貼片領域中常規(guī)的方 法即可。 一般包括制備上層骨架層、下層骨架層，即將上層骨架層或下層 骨架層中處方量的藥物雌二醇、混合促透劑、骨架材料和控釋材料混合均 勻，經(jīng)完全脫泡后涂布到防粘膜上，涂布的厚度可根據(jù)每層中雌二醇的理
論含量計算得到，經(jīng)干燥處理( 一般優(yōu)選在IO(TC干燥30分鐘~ 45分鐘) 后除去防粘膜即制得上層骨架層或下層骨架層；將控釋膜置于上層骨架層 與下層骨架層之間，然后將三層復合制成骨架層，將背襯層覆蓋在其下層 骨架層的表面，將保護膜覆蓋在其上層骨架層的表面，即制得雌二醇透皮 緩釋貼片。 一般10cm"片的貼片中雌二醇的含量約為2.5mg/片。 本發(fā)明具有如下有益效果
本發(fā)明的雌二醇緩釋貼片結構上雖然隸屬于骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，但 與傳統(tǒng)的完全靠骨架層控制藥物釋放的骨架型貼片的不同之處在于本發(fā) 明的雌二醇緩釋貼片包括上、下兩層含有控制活性物質釋放的控釋材料的 藥物骨架層，且在上、下兩層骨架層中間增加了一層控釋膜，同時還采用 由月桂氮卓酮類、有機酸、醇類、表面活性劑類和有機溶劑類常用皮膚促 透劑組成的混合促透劑，此三者一起控制藥物的釋放，以保持產(chǎn)品質量穩(wěn) 定、藥效時間長，基本上能維持進入皮膚雌二醇量約為50Mg/天，作用人 體時能維持有效的血藥濃度，臨床療效顯著，使用方便，已得到廣大患者 的認可。
本發(fā)明將在口服制劑中得到廣泛應用的藥用輔料Evonik-ROHM公司 生產(chǎn)的系列尤特奇聚甲基丙烯酸烷氨酯類共聚物與粘合性骨架材料一起 組成新的骨架系統(tǒng)，對控制藥物釋放具有良好地保證作用。
本發(fā)明雌二醇緩釋貼片是一種安全、有效、長效、使用方便的透皮吸
收制劑，其臨床-^S正結果表明婦女更年期主要癥狀，如潮熱、出汗，失 眠癥狀，情緒波動，性生活困難等經(jīng)治療后均有一定程度的好轉或減輕； 另外其在降低骨轉換、阻止骨流失、增加骨量方面也有很好的療效，可用
于防止骨質疏命^癥。
具體實施方式
實施例1
將1.75g雌二醇、12.4g月桂氮卓酮、5.4g月桂酸、8.0g聚乙二醇400、 50g聚丙烯酸酯、50g聚甲基丙烯酸烷氨酯共聚物E型和90g乙酸乙酯攪 拌均勻后，放置直至氣泡消失，然后以0.2mm的厚度涂布在防粘層上， 在10(TC干燥45分鐘，揭去防粘層即得到下層骨架層。
將0.75g雌二醇、4.0g月桂氮卓酮、4.0g月桂酸、5.0g聚乙二醇400、 4.0g司盤-80、 100g聚丙烯酸酯和20g乙酸乙酯攪拌均勻后，放置直至氣 泡消失，然后以0.15mm的厚度涂布在防粘層上，在100。C干燥30分鐘， 揭去防粘層即得到上層骨架層。
將EVA控釋膜置于下層骨架層與上層骨架層之間進行三層復合，得 到含藥物雌二醇的骨架層，將背襯層覆蓋在其下層骨架層的表面，將保護 膜覆蓋在其上層骨架層的表面，裁切成1000片、10cmV片的雌二醇透皮 緩釋貼片。
按2005版《中華人民共和國藥典》第二部中"雌二醇緩釋貼片"的 質量標準檢驗，上述雌二醇透皮緩釋貼片主要參數(shù)為含量為標示量 (2.5mg)的99.0%;平均累積釋放度為24h， 23%; 72h， 46%; 120h， 64%; 168h, 75%。
采用Valia-Chien雙室滲透池(其接受液為40%聚乙二醇生理鹽水) 測得上述雌二醇透皮緩釋貼片對離體皮膚的滲透速率為0.15 ng/cm2/h。
實施例2
將1.5g雌二醇、11.7g月桂氮卓酮、4.7g月桂酸、7.2g聚乙二醇400、 50g聚丙烯酸酯、50g聚甲基丙烯酸烷氨酯共聚物E型和90g乙酸乙酯攪 拌均勻后，放置直至氣泡消失，然后以0.2mm的厚度涂布在防粘層上， 在10(TC干燥45分鐘，揭去防粘層即得到下層骨架層。
將1.0g雌二醇、4.7g月桂氮卓酮、4.7g月桂酸、5.8g聚乙二醇400、 4.7g司盤-80、 100g聚丙烯酸酯和20g乙酸乙酯攪拌均勻后，放置直至氣 泡消失，然后以0.15mm的厚度涂布在防粘層上，在100。C干燥30分鐘， 揭去防粘層即得到上層骨架層。
將EVA控釋膜置于下層骨架層與上層骨架層之間進行三層復合，得層骨架層的表面，將保護
膜覆蓋在其上層骨架層的表面，裁切成1000片、10cmV片的雌二醇透皮 緩釋貼片。
按2005版《中華人民共和國藥典》第二部中"雌二醇緩釋貼片"的 質量標準檢驗，上述雌二醇透皮緩釋貼片主要參數(shù)為含量為標示量 (2.5mg)的99.6%;平均累積釋》級為24h， 26%; 72h， 48%; 120h, 65%; 168h， 79.5%。
采用Valia-Chien雙室滲透池(其接受液為40%聚乙二醇生理鹽水) 測得上述雌二醇透皮緩釋貼片對離體皮膚的滲透速率為0.20 |ug/cm2/h。
實施例3
將1.25g雌二醇、ll.Og月桂氮卓酮、4.0g月桂酸、6.7g聚乙二醇400、 50g聚丙烯酸酯、50g聚甲基丙烯酸烷氨酯共聚物E型和90g乙酸乙酯攪 拌均勻后，放置直至氣泡消失，然后以0.2mm的厚度涂布在防粘層上， 在10(TC干燥45分鐘，揭去防粘層即得到下層骨架層。
將L25g雌二醇、5.4g月桂氮卓酮、5.4g月桂酸、6.5g聚乙二醇400、 4.7g司盤-80、 100g聚丙烯酸酯和20g乙酸乙酯攪拌均勻后，放置直至氣 泡消失，然后以0.15mm的厚度涂布在防粘層上，在100。C干燥30分鐘， 揭去防粘層即得到上層骨架層。
將EVA控釋膜置于下層骨架層與上層骨架層之間進行三層復合，得 到含藥物雌二醇的骨架層，將背襯層覆蓋在其下層骨架層的表面，將保護 膜覆蓋在其上層骨架層的表面，裁切成1000片、10cm"片的雌二醇透皮 緩釋貼片。
按2005版《中華人民共和國藥典》第二部中"雌二醇緩釋貼片"的 質量標準檢驗，上述雌二醇透皮緩釋貼片主要參數(shù)為含量為標示量 (2.5mg)的99.2%;平均累積釋放度為24h， 30%; 72h, 58%; 120h， 75%; 168h， 84.5%。
采用Valia-Chien雙室滲透池(其接受液為40%聚乙二醇生理鹽水) 測得上述雌二醇透皮緩釋貼片對離體皮膚的滲透速率為0.17jag/cm2/h。實施例4
將1.44g雌二醇、6.9g月桂氮卓酮、4.2g月桂酸、5.4g聚乙二醇400、 2.1g司盤-80、 58.5g聚丙烯酸酯、32g聚曱基丙烯酸烷氨酯共聚物E型和 49.4g乙酸乙酯攪拌均勻后，放置直至氣泡消失，然后以0.2mm的厚度涂 布在防粘層上，在100。C干燥45分鐘，揭去防粘層即得到下層骨架層。
將1.06g雌二醇、6.9g月桂氮卓酮、4.2g月桂酸、5.4g聚乙二醇400、 2.1g司盤-80、59g聚丙烯酸酯、32g聚曱基丙烯酸烷氨酯共聚物E型和49.4g 乙酸乙酯攪拌均勻后，放置直至氣泡消失，然后以0.15mm的厚度涂布在 防粘層上，在100。C干燥30分鐘，揭去防粘層即得到上層骨架層。
將EVA控釋膜置于下層骨架層與上層骨架層之間進行三層復合，得 到含藥物雌二醇的骨架層，將背襯層覆蓋在其下層骨架層的表面，將保護 膜覆蓋在其上層骨架層的表面，裁切成1000片、10cm々片的雌二醇透皮 緩釋貼片。
按2005版《中華人民共和國藥典》第二部中"雌二醇緩釋貼片，，的 質量標準檢驗，上述雌二醇透皮緩釋貼片主要參數(shù)為含量為標示量 (2.5mg)的99.5%;平均累積釋放度為24h， 30%; 72h， 60%; 120h, 75%; 168h， 88%。
采用Valia-Chien雙室滲透池(其接受液為40%聚乙二醇生理鹽水) 測得上述雌二醇透皮緩釋貼片對離體皮膚的滲透速率為0.18 |i g/cm2/h。
權利要求
1、一種雌二醇透皮緩釋貼片，包括背襯層、可剝離的保護膜以及介于背襯層與保護膜間的骨架層，其特征在于所述的骨架層由上層骨架層、下層骨架層和介于上層骨架層與下層骨架層間的控釋膜復合而成；背襯層覆蓋在下層骨架層表面。
2、 如權利要求1所述的雌二醇透皮緩釋貼片，其特征在于所述的 控釋膜的材料為乙烯-醋酸乙烯共聚物。
3、 如權利要求1或2所述的雌二醇透皮緩釋貼片，其特征在于所 述的上層骨架層或下層骨架層由如下重量百分比的原料制成0.5% ~ 0.9% 雌二醇； 2%~7% 月桂氮卓酮； 1%~4% 月桂酸； 3%~5% 聚乙二醇400; 14%~43% 乙酸乙酯； 0~5% 司盤-80; 23%~73% 骨架材料； 0 ~ 25% 控釋材料。
4、 如權利要求3所述的雌二醇透皮緩釋貼片，其特征在于所述的 上層骨架層或下層骨架層由如下重量百分比的原料制成0.5% ~ 0.9%雌二醇；4.3%月桂氮卓酮；2.6%月桂酸；3.4%聚乙二醇400;30.9%乙酸乙酯；1.3%司盤-80;31.6% ~ 57%骨架材料；0~ 25%控釋材料。
5、如權利要求3或4所述的雌二醇透皮緩釋貼片，其特征在于所 述的骨架材料為聚丙烯酸酯。
6、 如權利要求3或4所述的雌二醇透皮緩釋貼片，其特征在于所 述的控釋材料為聚甲基丙烯酸烷氨酯類共聚物E型。
7、 如權利要求3所述的雌二醇透皮緩釋貼片，其特征在于所述的 上層骨架層與下層骨架層中雌二醇的含量相同或者不同。
8、 如權利要求7所述的雌二醇透皮緩釋貼片，其特征在于所述的 上層骨架層中雌二醇的含量低于下層骨架層中雌二醇的含量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雌二醇透皮緩釋貼片，采用由上層骨架層、下層骨架層和介于上層骨架層與下層骨架層間的控釋膜復合而成的骨架層，同時在上層骨架層或下層骨架層中相應地添加控釋材料和混合促透劑，通過含控釋材料和混合促透劑的聚合物骨架，以及控釋膜共同控制藥物的釋放。該貼片質量穩(wěn)定、藥效時間長，對于婦女更年期綜合癥及骨質疏松癥均有很好的療效。
文檔編號A61K9/70GK101627979SQ200910101969
公開日2010年1月20日 申請日期2009年8月27日 優(yōu)先權日2009年8月27日
發(fā)明者呂旭幸, 王麗云, 郭光祥, 燕 陳 申請人:浙江亞太藥業(yè)股份有限公司