專利名稱：用于治療眼睛的疾病和病癥的基于5-(1h-吡唑-5-基)噻唑的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及激酶抑制劑、包含它們的組合物、和使用它們治療各種疾病和病癥的方法。
2.
背景技術(shù)：
蛋白激酶是催化Y-磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到接受蛋白的一類酶。據(jù)估計，人類基因組編碼超過500個不同的蛋白激酶，其中許多蛋白激酶與多種疾病和病癥、包括癌癥和炎癥有牽連。

UM激酶(UMK)與p53通路聯(lián)系。參見，例如國際申請No. W002/099048。UMK屬于具有兩個N-端LIM基元與C-端蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的獨特組合的激酶小亞族。這些LIM基元和激酶結(jié)構(gòu)域通過含有幾個推定的酪蛋白激酶和map激酶識別位點的富含脯氨酸和絲氨酸的區(qū)進(jìn)行連接。據(jù)信，UM激酶和它們的通路蛋白促成肌動蛋白細(xì)胞骨架的Rho誘導(dǎo)重組。參見同上。UM激酶家族的成員包括UM激酶I (UMKl)和UM激酶2 (LMK2)。兩者均使肌動蛋白絲切蛋白(cofilin)磷酸化,并調(diào)節(jié)Rho家族依賴的肌動蛋白細(xì)胞骨架重排。參見同上已提議UM激酶抑制劑用于治療癌癥。參見同上；國際申請No.2003003016 ；Stanyon, Clement A.和 Bernard, Ora. , Int. I. Biochem. &CelIBiol. 31 (3/4) : 389-394 (1999 ) :Yoshioka, Kiyoko 等，Proc. National Acad. Sci. USA100(12) :7247-7252(2003)。還建議UMK抑制劑通過促進(jìn)小梁細(xì)胞中的肌動蛋白解聚以及降低眼壓可用于治療青光眼。參見國際申請No. WO 04/047868。還參見美國專利申請公布Nos. US-2009-0042893-A1和US-2009-0264450-A1。目前青光眼療法通過不同機(jī)制來起作用。前列腺素F2a類似物(例如拉坦前列素)實現(xiàn)來自眼睛的流體流出物不依賴于眼內(nèi)壓(IOP)的增加。含碳的無水抑制劑(例如乙酰唑胺)、^ -阻斷劑(例如噻嗎洛爾)、擬交感神經(jīng)劑(例如毛果蕓香堿)、和a腎上腺素受體激動劑(例如溴莫尼定)降低房水的產(chǎn)生。
3.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明部分涉及下式的化合物及其可藥用的鹽
權(quán)利要求
1.適用于眼部施用的制劑，其包含液體介質(zhì)和下式的化合物或其可藥用的鹽
2.權(quán)利要求I的制劑，其中所述化合物滿足以下條件 當(dāng)R1是C (O) Ra, R2是CHF2,并且R3是2，6- ニ氯苯基吋，Ra不是こ氧基、環(huán)丙基、或異丙基; 當(dāng)R1是C(O)Ra, R2是H或CHF2,并且R3是3，5- ニ甲基苯基吋，Ra不是甲氧基；或者當(dāng)R1是C(O)NRaRb, R2ipyrazyl，R3是2，6-ニ甲基-4-甲氧基苯基，并且Ra是H吋，Rb不是こ基。
3.權(quán)利要求I的制劑，其中所述化合物滿足以下條件 當(dāng)R1是H,并且R2是甲基時，R3不是氯。
4.權(quán)利要求2的制劑，其中所述化合物是下式的化合物
5.權(quán)利要求4的制劑，其中所述化合物是下式的化合物
6.權(quán)利要求5的制劑，其中Ra是任選用齒素、輕基、氣基、燒基氣基、或_■燒基氣基中的一種或多種取代的燒基。
7.權(quán)利要求6的制劑，其中Ra是異丙基。
8.權(quán)利要求6的制劑，其中Ra是用氨基取代的烷基。
9.權(quán)利要求6的制劑，其中至少ー個R2a是氯。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中所述化合物是下式的化合物
11.權(quán)利要求10的制劑，其中R2a是溴。
12.權(quán)利要求6的制劑，其中m是2或3。
13.權(quán)利要求6的制劑，其中R3是H或任選取代的低級烷基。
14.權(quán)利要求13的制劑，其中R3是ニ氟甲基。
15.下式的化合物或其可藥用的鹽
16.權(quán)利要求15的化合物，其是下式的化合物
17.權(quán)利要求16的化合物，其是下式的化合物
18.權(quán)利要求17的化合物，其是下式的化合物
19.降低患者眼內(nèi)壓的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求I或15的化合物施用于有需要的患者。
20.治療、管控、或預(yù)防影響患者視カ的疾病或病癥的方法，其包括將治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求I或15的化合物施用于有需要的患者。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述影響視カ的疾病或病癥是青光眼、神經(jīng)退行性疾病、或感染。
全文摘要
本發(fā)明公開了LIM激酶2的抑制劑，以及包含它們的藥物組合物和它們的應(yīng)用方法。具體化合物為式(I)的化合物。
文檔編號A61P27/02GK102711758SQ201180006709
公開日2012年10月3日 申請日期2011年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月22日
發(fā)明者尼科勒·卡斯利恩·古德溫, 戴維·布倫特·羅林斯 申請人:萊西肯醫(yī)藥有限公司