專利名稱：一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，同時提供該組合物的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓閉塞性腦血管病是威脅世界健康人群的一大頑疾，而且近年有逐步上升的趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球每3個死亡的人中就有1個死于心腦血管疾病，且其死亡率還在不斷增加，心腦血管疾病已引起國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛高度重視。因此，發(fā)明一種療效確切，安全方便、副作用小或無毒副作用的藥物顯得尤為重要。至今，已有大量中西藥面世，但由于西藥在心腦血管方面沒有絕對優(yōu)勢且副作用較大，而中藥注射劑由于在提取有效成分的過程中，產(chǎn)生的其他雜質(zhì)成分對人體能產(chǎn)生不良后果，在沒有比較嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法的前提下生產(chǎn)，得到的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性和安全性不可靠，而中藥口服制劑雖然種類繁多，可供選擇性大，但由于生物利用度低，療程較長，不能迅速起效，所以研制開發(fā)療效確切，無不良反應(yīng)，同時又能有效控制制劑質(zhì)量的藥物就成為人們新的熱點(diǎn)。現(xiàn)有技術(shù)中，大量臨床和藥效表明，人參或其莖葉部分或紅參及所述藥材的提取物在心腦血管疾病方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢，曲克蘆丁也在此方面有咄咄逼人的架勢，同時迄今為止，又沒有將兩者配伍制劑的報道。所以本發(fā)明人將二者配伍采用常規(guī)方法制成適宜制劑來進(jìn)行研究開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，采用人參或人參莖葉部分或紅參或上述藥材的提取物與曲克蘆丁配伍制成需要的制劑，經(jīng)過藥理藥效試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該組方配伍沒有毒副作用，并充分發(fā)揮了中西藥的優(yōu)勢，起效快，療效肯定，二者合用，對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、閉塞性腦血管病等具有明顯的協(xié)同增效功能。有效避免了目前單獨(dú)使用中藥或西藥的弊端；本發(fā)明的另一個目的在于公開這種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，包括多種注射劑型和口服劑型，有效避免了目前醫(yī)患用藥的劑型單一帶來的不便，更大程度地滿足臨床醫(yī)生和廣大患者的選擇；本發(fā)明的目的還在于提供它的質(zhì)量控制方法，以保證制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性，進(jìn)而克服現(xiàn)有技術(shù)存在的各種問題。
本發(fā)明所述制劑是這樣構(gòu)成的按照重量組分計(jì)算，它由人參10～10000份與曲克蘆丁1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的人參提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成；具體地說，按照重量組分計(jì)算，它由人參100～5000份與曲克蘆丁1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的人參提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成；準(zhǔn)確地說按照重量份數(shù)計(jì)算，它由人參100～3000份與曲克蘆丁1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的人參提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物中的人參及其提取物還可以是相同比例的人參莖葉部分或紅參及其提取物。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型；優(yōu)選的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的5％；注射劑中所有可測的來源于人參藥材或人參莖葉部分或紅參藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的20％曲克蘆??；曲克蘆丁應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法是取人參或人參莖葉部分或紅參，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取、柱層析法的一種或幾種進(jìn)行適當(dāng)精制，得藥材精提物，將藥材粗提物或藥材精提物與曲克蘆丁混勻，用常規(guī)方法制備成需要的制劑。
治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法中人參或人參莖葉部分或紅參提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物具有抑制血小板聚集，抗血栓形成，保護(hù)心肌細(xì)胞、增加血流量、對抗心肌耗氧量，降壓等功能，用于治療冠心病、心絞痛、脈管炎、閉塞性腦血管病等心腦血管疾病。
所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物中其含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
現(xiàn)有技術(shù)中，人參或人參莖葉部分或紅參或上述藥材的提取物和曲克蘆丁均在治療心腦血管疾病中顯示出一定優(yōu)勢，由于其有效成分純度較高，目前均有單味藥的注射劑在急重癥治療上的應(yīng)用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)臨床上將兩者組合，可取得增效作用，但迄今為止，沒有二者組方的制劑報道。所以，本申請人將人參或其莖葉部分或其紅參提取物與曲克蘆丁組合成新制劑進(jìn)行開發(fā)研究，通過配伍發(fā)揮兩者在冠心病、心絞痛、閉塞性腦血管病、動脈粥樣硬化等的協(xié)同互補(bǔ)效應(yīng)，為心腦血管疾病的治療增加一個新的用藥選擇。同時，可以系統(tǒng)深入研究人參或其莖葉部分或紅參或上述藥材的提取物與曲克蘆丁配伍的安全性和質(zhì)量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)和抗缺糖缺氧對體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用試驗(yàn)，對這兩種藥物(人參提取物∶曲克蘆丁)進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以人參提取物(人參總皂苷含量為90％)∶曲克蘆?。?∶1的處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，兩者配伍能達(dá)到增效減毒的效果。結(jié)果顯示，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面有明顯的協(xié)同作用，在治療腦缺血方面也有明顯的協(xié)同作用，同時可以明顯增加冠狀動脈的血流量、降低心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
本發(fā)明的藥物制劑，相對于人參、曲克蘆丁的單獨(dú)制劑不僅療效更好，而且使用攜帶均很方便，提供了多種不同的注射制劑和口服制劑的制備方法，適宜于不同人群使用，避免了劑型單一給醫(yī)患人員帶來的不利。
申請人還進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)，以證明本發(fā)明提供的藥物的有效的效果。
(1)藥物組合配伍的處方篩選試驗(yàn)研究結(jié)論我們通過抗血小板聚集試驗(yàn)、抑制小鼠尾血栓形成試驗(yàn)和抗缺糖缺氧對體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用試驗(yàn)，對不同含量的人參提取物或白芍提取物與曲克蘆丁以不同比例進(jìn)行了系統(tǒng)的處方篩選試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參或人參提取物與曲克蘆丁配伍使用后的療效較單獨(dú)用曲克蘆丁有顯著增效作用，以人參總皂苷含量為90％的人參提取物∶曲克蘆?。?∶1組合，處方藥理作用較強(qiáng)且用量較低，故確定該比例處方為最佳組方。
表1 組方研究結(jié)論

注提取物中人參總皂苷的含量為90％。
表2組方研究結(jié)論

注提取物中人參總皂苷的含量為60％。
表3組方研究結(jié)論

注提取物中人參總皂苷的含量為30％。
表4組方研究結(jié)論

注提取物中人參總皂苷的含量為5％。
從上述處方篩選結(jié)果可以看出，不同純度的人參提取物或白芍提取物與曲克蘆丁配伍都會產(chǎn)生一定的療效，但是經(jīng)過系統(tǒng)考察，確定以人參總皂苷含量為90％的人參提取物與曲克蘆丁以7∶1的比例配伍藥理作用較強(qiáng)且用量較低、制劑成型性和穩(wěn)定性良好，能達(dá)到增效減毒的效果。
(2)人參提取物∶曲克蘆丁＝7∶1組合處方有效性的確認(rèn)及拆方研究結(jié)論經(jīng)過系統(tǒng)的藥效研究表明，兩味藥物聯(lián)合應(yīng)用后，在活血化瘀方面具有明顯的協(xié)同作用，在治療冠心病、心絞痛、腦血栓等方面也有明顯的協(xié)同作用，同時，可以明顯增加冠脈的血流量、降低缺血心臟負(fù)荷、對抗心肌耗氧量，從而更好的保護(hù)缺血心肌。
組方研究結(jié)論

具體的實(shí)施方式實(shí)施例1制備人參提取物取人參10份(份為公斤或克)人參藥材，粉碎后加8倍量80％乙醇浸泡4小時，回流提取3次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至相對密度為1.05～1.10(60℃)，加入水溶解，靜置過夜，濾過，濾液用水飽和的正丁醇萃取純化后得人參提取物。
實(shí)施例2制備紅參提取物紅參1000份(份為公斤或克)取紅參藥材，粉碎后加8倍量80％乙醇浸泡4小時，回流提取3次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇相對密度60℃時為1.05～1.10，加入水溶解，離心，轉(zhuǎn)速為4000r/min，離心10min，上清液過D301大孔樹脂柱，水和10％乙醇洗脫除雜，再用70％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇，濃縮液干燥即得紅參提取物。
實(shí)施例3制備人參提取物人參3000份(份為公斤或克)取人參藥材，粉碎過40目篩，加8倍量水浸泡12小時，100℃煎煮3次，煎煮時間分別微為2h，2h，1h，合并提取液，濃縮至一定體積。濃縮液過大孔樹脂純化后得人參提取物，實(shí)施例4制備人參提取物人參5000份(份為公斤或克)稱取人參藥材，過40目得粗粉，加8倍量水浸泡12h，60℃水浴溫浸3次，3次時間分別為2h、2h、1h。提取后，減壓抽濾。將濾液用水飽和的正丁醇萃取純化后得人參提取物。
實(shí)施例5制備人參提取物人參100份(份為公斤或克)稱取人參，粉碎得粗粉，放入三角瓶中，分別用50％的乙醇10倍量、8倍量、8倍量于微波爐中低火提取10分，用抽濾漏斗過濾，合并濾液，回收乙醇蒸干，用水溶解，將水溶液濃縮成浸膏，即得人參提取物。
實(shí)施例6制備人參葉提取物人參葉10000份(份為公斤或克)稱取人參干葉，加8倍量水浸泡12h，放入超聲波中提取，設(shè)定提取時間為20分、功率100、溫度30℃、溶劑量8倍、次數(shù)3次，提取后，減壓抽濾。將濾液用大孔樹脂純化后得人參葉提取物。
實(shí)施例7人參10份、曲克蘆丁50份(份為公斤或克)取人參藥材，粉碎后加8倍量80％乙醇浸泡4小時，回流提取3次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇相對密度60℃時為1.05～1.10，加入0.8倍藥材重量的注射用水，4℃冷藏過夜，濾過，濾液濃縮相對密度60℃時為1.05～1.10，加注射用水，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液供配液用；取曲克蘆丁，加入注射用水中攪拌使之溶解，將上述兩種溶液混合均勻，調(diào)pH值5.2～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水?dāng)嚢枞芙?，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至全量，分裝，預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時間6～8h；40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，即得凍干粉針劑。
實(shí)施例8紅參3000份曲克蘆丁5份(份為公斤或克)紅參藥材，粉碎后加8倍量80％乙醇浸泡4小時，回流提取3次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇相對密度60℃時為1.05～1.10，加入0.8倍藥材重量的注射用水，4℃冷藏過夜，濾過，濾液濃縮相對密度60℃時為1.05～1.10，加注射用水，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液供配液用；取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓瑢⑸鲜鰞煞N溶液混合均勻，調(diào)pH值5.2～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得水針劑。
實(shí)施例9人參葉700份曲克蘆丁15份(份為公斤或克)稱取人參干葉，加8倍量水浸泡12h，放入超聲波中提取，設(shè)定提取時間為20分、功率100、溫度30℃、溶劑量8倍、次數(shù)3次，提取后，減壓抽濾。將濾液用大孔樹脂純化后得人參葉提取物，與曲克蘆丁混勻，加注射用水?dāng)嚢枋怪芙猓{(diào)pH值5.2～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加注射用水至全量，分裝到安瓿瓶，封口滅菌即得水針劑。
實(shí)施例10人參提取物1000份，曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取人參總皂苷，加注射用水使之溶解，4℃冷藏過夜，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液供配液用；取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枞芙?，將上述兩種溶液混合均勻，調(diào)pH值5.2～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，將甘露醇加注射用水?dāng)嚢枞芙猓c上述濾液混勻，濾過，加注射用水至全量，分裝，預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，即得凍干粉針劑。用分光光度法測得制劑中總皂苷含量為12％，所有可測的來源于人參藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的21％。
實(shí)施例11人參70份曲克蘆丁10份(份為公斤或克)取人參藥材，粉碎后加8倍量80％乙醇浸泡4小時，回流提取3次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇相對密度60℃時為1.05～1.10，加入水溶解，離心，轉(zhuǎn)速為4000r/min，離心10min，上清液過D301大孔樹脂柱，水和10％乙醇洗脫除雜，再用70％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇，濃縮液加入0.8倍藥材重量的注射用水，4℃冷藏過夜，濾過，濾液濃縮相對密度60℃時為1.05～1.10，加注射用水，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液供配液用；取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枞芙猓瑢⑸鲜鰞煞N溶液混合均勻，調(diào)pH值5.2～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋即得葡萄糖輸液劑。所有可測的來源于人參藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的30％。
實(shí)施例12紅參1000份曲克蘆丁40份(份為公斤或克)取紅參藥材，粉碎后加8倍量80％乙醇浸泡4小時，回流提取3次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇相對密度60℃時為1.05～1.10，加入水溶解，離心，轉(zhuǎn)速為4000r/min，離心10min，上清液過D301大孔樹脂柱，水和10％乙醇洗脫除雜，再用70％乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇，濃縮液干燥，加入注射用水，4℃冷藏過夜，濾過，濾液濃縮相對密度60℃時為1.05～1.10，加注射用水，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液供配液用；，取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枞芙猓瑢⑸鲜鰞煞N溶液混合均勻，調(diào)pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋即得氯化鈉輸液劑。
實(shí)施例13人參提取物300份曲克蘆丁45份(份為公斤或克)取人參提取物，加注射用水，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液供配液用；，取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枞芙?，將上述兩種溶液混合均勻，調(diào)pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋即得氯化鈉輸液劑。曲克蘆丁的含量為標(biāo)示量的102.8％，用分光光度法測得制劑中總皂苷含量為46％，所有可測的來源于人參藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的59％。
實(shí)施例14人參葉提取物10份曲克蘆丁1份(份為公斤或克)取人參葉提取物，加注射用水，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液供配液用；取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枞芙?，將上述兩種溶液混合均勻，調(diào)pH值5.2～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的葡萄糖溶液中，用注射用水稀釋即得葡萄糖輸液劑。用分光光度法測得制劑中總皂苷含量為81％，所有可測的來源于人參藥材的成分含量之和為制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的96％。
實(shí)施例15紅參提取物3000份曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取紅參提取物，加注射用水，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液供配液用；取曲克蘆丁，加入注射用水中攪拌使之溶解，將上述兩種溶液混合均勻，調(diào)pH值5.2～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾；將甘露醇加注射用水?dāng)嚢枞芙?，與上述濾液混勻，濾過，加注射用水至全量，分裝，預(yù)凍溫度-45～-40℃，預(yù)凍時間6～8h；-40～-35℃抽真空，保持6～8h；再升溫至-30～-25℃，保持6～8h；升溫至-20～-15℃，保持6～8h；升溫至-10～-5℃，保持3～5h；升溫至0℃，保持3～5h；升溫至15～20℃，保持1～3h；升溫至25～30℃，保持1～3h，升溫至35～40℃，保持1～3h，即得凍干粉針劑。
實(shí)施例16人參提取物1000份曲克蘆丁20份(份為公斤或克)取人參提取物，加入注射用水，4℃冷藏過夜，濾過，濾液濃縮相對密度60℃時為1.05～1.10，加注射用水，濾過，濾液煮沸后按質(zhì)量體積百分比加入0.2％的活性炭，保持微沸30分鐘，稍冷過濾，濾液供配液用；取曲克蘆丁，加注射用水?dāng)嚢枞芙猓瑢⑸鲜鰞煞N溶液混合均勻，調(diào)pH值5.0～6.5，煮沸，4℃冷藏過夜，粗濾、精濾，加入適量經(jīng)過煮沸的氯化鈉溶液中，用注射用水稀釋即得氯化鈉輸液劑。
實(shí)施例17人參5000份、曲克蘆丁30份(份為公斤或克)取人參藥材，粉碎過40目篩，加8倍量水浸泡12小時，100℃煎煮3次，煎煮時間分別微為2h，2h，1h，合并提取液，濃縮至一定體積。濃縮液過大孔樹脂純化后得人參提取物，與曲克蘆丁混合均勻，加入1～1.5倍藥粉重量的聚乙二醇4000，融合均勻，滴入液體石蠟中即得滴丸劑。
實(shí)施例18人參提取物100份、曲克蘆丁25份(份為公斤或克)稱取紅參藥材，過40目得粗粉，加8倍量水浸泡12h，60℃水浴溫浸3次，3次時間分別為2h、2h、1h。提取后，減壓抽濾。將濾液用水飽和的正丁醇萃取純化后得人參提取物。再將紅參提取物與曲克蘆丁混合均勻，加入0.8～1.2倍藥粉重量的大豆油和2～5％的蜂蠟，混合均勻，壓制成軟膠囊。
實(shí)施例19人參提取物10份、曲克蘆丁2份(份為公斤或克)人參粉碎后加8倍量80％乙醇回流提取3次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇相對密度60℃時為1.05～1.10，減壓干燥制成人參提取物，將其與雙醚達(dá)莫混合均勻，加入5％～8％的交聯(lián)聚維酮PVPP和適量甘露醇，壓制成片，即得口崩片。用分光光度法測得制劑中總皂苷含量為6％。
實(shí)施例20人參10000份、曲克蘆丁50份(份為公斤或克)人參藥材，粉碎后加8倍量80％乙醇浸泡4小時，回流提取3次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇至相對密度為1.05～1.10(60℃)，加入水溶解，靜置過夜，濾過，濾液用水飽和的正丁醇萃取純化后得人參提取物，與曲克蘆丁混合均勻，加入適量微晶纖維素和1％～6％的羧甲基淀粉鈉，混勻，壓片，即得片劑。
實(shí)施例21人參提取物1000份、曲克蘆丁18份(份為公斤或克)取人參提取物，加入曲克蘆丁，混勻，干燥，加入1～2％硬脂酸鎂，混勻制粒，整粒，裝入膠囊，即得膠囊劑。
實(shí)施例22人參葉提取物100份、曲克蘆丁32份(份為公斤或克)取人參葉提取物，曲克蘆丁混合均勻，加入CMC-Na、適量與檸檬黃混勻，用1.5％的K30無水乙醇液作粘合劑，40目制料、整粒，壓片，即得分散片。
實(shí)施例23人參葉10份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)稱取人參干葉，加8倍量水浸泡12h，放入超聲波中提取，設(shè)定提取時間為20分、功率100、溫度30℃、溶劑量8倍、次數(shù)3次，提取后，減壓抽濾。將濾液用大孔樹脂純化后得人參葉提取物，加入曲克蘆丁，混勻，干燥，加入羥丙基纖維素、甜菊素適量，壓片，即得口含片。
實(shí)施例24人參提取物300份、曲克蘆丁8份(份為公斤或克)取適量K-卡拉膠，槐豆膠，用少量水使溶脹，微熱使溶解，緩慢加入流浸膏，混合均勻，在40℃的溫度下溫浸2小時。將人參提取物與曲克蘆丁混勻，緩慢的加入膠體溶液中，攪拌混合均勻；另取乳糖及山梨酸鉀，用適量的水溶解，過濾，加入上述膠體溶液中，加水至規(guī)定量，混合均勻，過膠體磨，分裝，即得口服凝膠劑。制劑中曲克蘆丁的含量為標(biāo)示量的96.4％。
實(shí)施例25紅參140份、曲克蘆丁20份(份為公斤或克)稱取紅參，粉碎得粗粉，放入三角瓶中，分別用50％的乙醇10倍量、8倍量、8倍量于微波爐中低火提取10分，用抽濾漏斗過濾，合并濾液，回收乙醇蒸干，用水溶解，將水溶液濃縮成浸膏，干燥，粉碎，將其與曲克蘆丁混合均勻，加入適量的甜菊甙和糊精，制成顆粒，干燥即得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由人參10～10000份與曲克蘆丁1～50份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的人參提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由人參100～5000份與曲克蘆丁1～30份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的人參提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
3.按照權(quán)利要求2所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于按照重量份數(shù)計(jì)算，它由人參100～3000份與曲克蘆丁1～20份經(jīng)提取精制而成；或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取后得到的人參提取物與相應(yīng)重量份曲克蘆丁制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于所述處方中的人參及其提取物還可以是相同比例的人參莖葉部分或紅參及其提取物。
5.按照權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為注射劑和口服制劑；注射劑包括小水針、粉針或大輸液；口服制劑包括片劑、分散片、泡騰片、口腔崩解片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑、凝膠劑、膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
6.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明所述的制劑為水針、粉針、大輸液、口服液、滴丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口腔崩解片、片劑、膠囊劑、分散片、含片、口服凝膠劑或顆粒劑。
7.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的5％；注射劑中所有可測的來源于人參藥材或人參莖葉部分或紅參藥材的成分含量之和不低于制劑中扣除輔料量、水分量和曲克蘆丁量的總固體量的20％；曲克蘆丁含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％。
8.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于取人參或人參莖葉部分或紅參，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥得藥材粗提物，也可進(jìn)一步采用醇沉、有機(jī)溶劑萃取、柱層析法的一種或幾種進(jìn)行適當(dāng)精制，得藥材精提物，將藥材粗提物或藥材精提物與曲克蘆丁混勻，用常規(guī)方法制備成需要的制劑。
9.按照權(quán)利要求8所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，其特征在于人參或人參莖葉部分或紅參提取物還可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
10.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于本發(fā)明具有抑制血小板聚集，抗血栓形成，保護(hù)心肌細(xì)胞、增加血流量、對抗心肌耗氧量，降壓等功能。
11.按照權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物在制備治療冠心病、心絞痛、動脈硬化、閉塞性腦血管病等心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
12.按照權(quán)利要求5或6所述的治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于其含量測定是采用高效液相色譜法、分光光度法、薄層掃描法、滴定法中的一種或幾種測得的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明的藥物組合物由人參藥材或人參莖葉部分或紅參或上述藥材的提取物和曲克蘆丁組成，采用常規(guī)方法制備成注射制劑和口服制劑等藥劑學(xué)上允許的制劑；用于治療如冠心病、心絞痛、動脈硬化、閉塞性腦血管病等心腦血管疾病；用本發(fā)明的制備方法及質(zhì)量控制方法控制實(shí)現(xiàn)的制劑工藝合理可行，療效確切，質(zhì)量可控，可直接用于指導(dǎo)生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/352GK1915268SQ20051009314
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請人:北京奇源益德藥物研究所