專利名稱：具有藥理學(xué)活性的吡啶類衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-苯基-4-(4-吡啶基)-2-嘧啶胺類衍生物、它們的制備方法、含有這些化合物的藥物以及它們在制備治療溫血動物疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及下列式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物及其鹽 其中R0是氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基；R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲酰基、b)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲酰基，c)肼基，d)未被取代的或者被氨基取代的環(huán)己基-氨基，e)未被取代的或者被氨基-低級烷基取代的哌嗪基，f)嗎啉基，或g)被下列基團(tuán)取代的低級烷基氨基嗎啉基、羥基-低級烷基氨基、氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-羥基-氨基甲?；?、羥基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基、甲?；哙夯?、脯氨?；０被蛳率交鶊F(tuán)H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-其中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲?；?甲基、2-氨基甲?；?乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；以及R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、苯基、氨基、(C1-C3烷基)氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C2z-C4鏈烷?；⒈┭趸?、羧基、羧基-甲氧基、乙氧羰基-甲氧基、對氨基苯磺酰氨基、N，N-二-(C1-C3烷基)對氨基苯磺酰氨基、N-甲基-哌嗪基、哌啶基、1H-咪唑-1-基、1H-三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-萘基、環(huán)戊基、3，4-二甲基-芐基或下列基團(tuán)之一-CO2R3、-NH-C(＝O)-R3、-N(R3)-C(＝O)-R4、-O-(CH2)n-N(R3)-R4、-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a、-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4、-CH(CH3)-NH-CHO、-C(CH3)＝N-OH、-C(CH3)＝N-O-CH3、-C(CH3)-NH2、-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4 -(CH2)m-R6、-X-(CH2)m-R6和 其中R3和R4各自獨立地是C1-C3烷基，R4a是羥基、氨基或咪唑基，X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、
溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或嗎啉基，和R7是C1-C3烷基或者是未被取代的或被C1-C3烷基、鹵素或三氟甲基一取代的苯基。
鹵素R0是氟、溴、碘或者優(yōu)選氯。
低級烷氧基R0優(yōu)選是甲氧基低級烷基R0優(yōu)選是甲基。
基團(tuán)R1中氨基-低級烷基優(yōu)選是ω-氨基-C2-C3烷基。
基團(tuán)R1中羥基-低級烷基優(yōu)選是ω-羥基-C2-C3烷基。
被氨基取代的環(huán)己基-氨基R1優(yōu)選是4-氨基-環(huán)己基-氨基。作為取代的低級烷基基團(tuán)R1的一部分的二-低級烷氨基-環(huán)己基優(yōu)選是4-二-低級烷氨基-環(huán)己基，最好是4-二甲氨基-環(huán)己基。
哌嗪基R1優(yōu)選是1-哌嗪基。被氨基-低級烷基取代的哌嗪基R1優(yōu)選是4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基。
嗎啉基R1和基團(tuán)R1中的嗎啉基優(yōu)選是4-嗎啉基，其中自由價在氮原子上。被嗎啉基取代的低級烷基氨基R1優(yōu)選是2-嗎啉-4-基-乙氨基。
基團(tuán)R1中羥基-低級烷氨基優(yōu)選是2-羥基-乙氨基。被羥基-低級烷氨基取代的低級烷氨基優(yōu)選是3-(2-羥基-乙氨基)-丙-1-基氨基。
基團(tuán)R2中咪唑基R4a優(yōu)選是1H-咪唑-4-基。
基團(tuán)R1中低級鏈烷酰氨基優(yōu)選是乙酰氨基，基團(tuán)R1中低級烷氨基-羰基氨基優(yōu)選是甲氨基-羰基氨基。
基團(tuán)R1中二-低級烷氨基優(yōu)選是二甲氨基。
基團(tuán)R1中甲酰基-哌嗪基優(yōu)選是4-甲?；?哌嗪基。
被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-羥基-氨基甲?；?、羥基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基、甲酰基哌嗪基、脯氨?；０被蛘弑皇紿2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷氨基R1優(yōu)選是被這些取代基取代的二-或三-甲氨基，所述取代基優(yōu)選是在ω-位上。被羥基取代的低級烷基R1也可以優(yōu)選是2-羥基-丙基。
其中R如上定義的式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)優(yōu)選是通常存在于蛋白質(zhì)中的下列任意一種氨基酸的?；拾彼?、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸，特別是它們天然存在的構(gòu)型，優(yōu)選(L)-構(gòu)型。
本文中、術(shù)語“低級”表示含有至多7個并且包括7個，優(yōu)選至多4個并且包括4個碳原子的基團(tuán)。
除非上下文中另有說明，低級烷基優(yōu)選甲基或乙基。
式I化合物可以與例如下列的酸形成酸加成鹽，例如無機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸，或者適宜的有機(jī)羧酸或磺酸如脂肪族一元-或二元-羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、草酸，或者氨基酸例如精氨酸或賴氨酸，芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸，芳-脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸，雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸，脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羥基-乙磺酸，或芳族磺酸如苯磺酸、對甲苯磺酸或萘-2-磺酸，如果基團(tuán)R1中存在其它堿性基團(tuán)如氨基或胍基，則可以形成單、雙或多酸加成鹽。
含有酸性基團(tuán)的式I化合物，例如基團(tuán)R1中含有游離羧基，可以形成金屬鹽或銨鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或者與氨或適宜的有機(jī)胺如叔單胺，例如三乙胺或三(2-羥乙基)胺，或者與雜環(huán)堿如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基-哌嗪形成銨鹽。
具有酸性和堿性兩種基團(tuán)的式I化合物可以形成內(nèi)鹽。
為了分離或純化目的或者也可以是在所述化合物進(jìn)一步用作中間體的情況下，可以使用非藥物上可接受的鹽。而只有藥物上可接受的無毒鹽才可以用于治療目的，因而它們是較優(yōu)選的。
考慮到游離形式的新化合物與它們的鹽之間關(guān)系密切，其中所述的鹽還包括可以用作中間體的鹽例如在新化合物純化中或者為了鑒定這些化合物所用的鹽，如果適宜并且有益的話，在上下文中任何所述的游離化合物都應(yīng)理解成其中還包括相應(yīng)的鹽。
式I化合物具有有價值的藥理學(xué)特性例如它們可以抑制具有高特異性的蛋白激酶C。依賴于磷脂和鈣離子的蛋白激酶C以多種形式存在于細(xì)胞中并且參與各種基礎(chǔ)過程，例如信啟傳遞，增殖過程和分化過程，以及激素和神經(jīng)介質(zhì)的釋放。酶的活化或者受到細(xì)胞膜中受體介導(dǎo)的磷脂水解作用的影響或者受與某些腫瘤啟動活性物質(zhì)直接相互作用的影響。通過修飾蛋白激酶C(作為信息介質(zhì))的活性基本上可以影響細(xì)胞對受體介導(dǎo)的信息傳遞的敏感性。因此，能夠影響蛋白激酶C活性的化合物可以用作抑制腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)以及抗菌活性成分，甚至可以是有價值的抗動脈粥樣硬化以及心血管系統(tǒng)疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥劑。
以前，使用T.Uchida和C.R.Filburn在J.Biol.Chem.259，12311-4(1984)中所述方法提純的豬腦蛋白激酶C測定蛋白激酶C的抑制作用，而蛋白激酶C的抑制作用可以通過D.Fabbro等人所著Arch.Biochem.Biophys.239,102-111(1985)中的方法測定。
以前，所用豬腦蛋白激酶C是各種蛋白激酶C的亞型(同型物)的混合物。在上述試驗中如果用純重組體同型物代替豬腦蛋白激酶C，則會發(fā)現(xiàn)式I化合物可優(yōu)先抑制“常規(guī)”同型物α，然而對于其它“常規(guī)”同型物β-1、β-2和γ以及特別是對于“非常規(guī)”同型物δ、ε和η和“非典型”同型物ζ通常抑制作用較弱，并且在有些情況下幾乎沒有抑制作用。
按照下列方法將重組體PKC同型物進(jìn)行克隆，表達(dá)并純化在桿狀病毒的輔助下制備各種蛋白質(zhì).并如M.D.Summers和G.E.Smith，“A manual method for baculovirus vectors and insert cell cultureprocedure”Iexas Agricul.Exptl.Station Bull.(1987)，1555所述將它們進(jìn)行克隆并由Sf9昆蟲細(xì)胞中分離出來。在Sf9細(xì)胞中PKC_α(牛)、PKC_β1(人)、PKC_β2(人)和PKC_γ(人/牛雜交)表達(dá)重組體病毒的構(gòu)建和分離可按照Stabel等人[S.Stabel，M.Liyanage和D.Frith，″Expression ofprotein kinase C isozymers in insect cell and isolation ofrecombinant proteins″，Meth.Neurosc.(1993)]所述方法進(jìn)行。Sf9細(xì)胞中PKC同型物的制備可按照Stabel等人所述方法進(jìn)行，而酶的純化可根據(jù)Mcglynn等人的出版物[E.Mcglynn，J.Liebetanz，S.Reutener，J.Wood，N.B.Lydon，H.Hofsetetter，M.Vanek.I.Meyer和D.Fabbro，″Expression andpartial characterization of rat protein kinase C-δand proteinkinase C-ζin insect cells using recomnbinant baculovirus″，J.Cell.Biochem.49,239-250(1992)]中所述方法進(jìn)行。為了制備重組體PKC_δ(大鼠)、PKC_ε(大鼠)、PKC_ζ(大鼠)和PKC_η(小鼠)，并且將它們表達(dá)和純化，可分別采用Liyanage等人[″protein kinase C group Bmembers PKC_δ._ε._ζ和PKC_λComparison of properties ofrecombinant proteins in vitro and in vivo″，Biochem.J.283,781-787(1992)]和McGlynn等人(見上文)所述方法，特點在于用轉(zhuǎn)移載體pAc360進(jìn)行PKC_η的表達(dá)[V.Luckow Biotechnology 6，47-55(1988)]。
由上述方法獲得的重組體PKC同型物活性的測定是在不存在脂質(zhì)和鈣(輔助因子)的條件下進(jìn)行的。在不存在輔助因子的條件下用磷酸化的硫酸魚精蛋白作底物。酶的活性通過由γ_[32P]向硫酸魚精蛋白中32P的轉(zhuǎn)移反映出來。硫酸魚精蛋白是一種每一種均含有四個C-末端精氨酸殘基的多肽混合物。在下列條件下測定磷酸鹽結(jié)合物100μl反應(yīng)混合物含有最終濃度為20mM TRIS-HCl pH7.4.10mM Mg[NO3]2，0.5mg/ml硫酸魚精蛋白，10μMATP(0.1μCiγ_[32P]-ATP、10Ci/mol、Amersham，Little Chalfont.United Kingdom)，各種濃度的抑制化合物和0.5-2.5U酶(單位一個單位表示一分鐘內(nèi)并且是每一毫克蛋白質(zhì)中，由上述γ_[32P]-ATP向組蛋白H1[Sigma，type V-S]中轉(zhuǎn)移一毫微摩爾32P的酶的量)。反應(yīng)通過在32℃加入酶和轉(zhuǎn)移物開始，反應(yīng)時間為20分鐘。然后通過向P81色譜紙(Whatman，Maidstone，United Kingdom)上滴注50μl的等分試樣停止反應(yīng)。如J.J.Witt和R.Roskoski.″Rapid protein kinase assay using phospho-cellulose-paper absorption″，Anal.Biochem.66,253-258(1975)所述，在用清洗器除去未結(jié)合的γ_[32P]-ATP和核苷酸片段后，用閃爍檢測法測定底物的磷?；饔?。試驗中，式I化合物抑制蛋白激酶C(PKC)α-同型物的IC50值低于約0.1-5.0μmol/l，通常約為0.1-1.0μmol/l。相反，對于其它PKC同型物通常只有在很高的濃度(即在高于300倍濃度)下才可抑制。
完全可以理解的是，基于上述對蛋白激酶C的抑制作用，式I化合物具有抗增生的特性，這一點可以在下列所述另一個試驗中直接得以證明，其中測定了式I化合物對人T24膀胱癌細(xì)胞的生長抑制作用。在37℃增濕恒溫箱中和通有5％體積比的CO2的氣體條件下，將這些細(xì)胞在加有5％(v/v)胎牛血清的Eagle最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將癌細(xì)胞1000-1500接種在96-井微滴定板中并在上述條件下培養(yǎng)過夜。第1天加入連續(xù)稀釋的試驗化合物，在上述條件下將微滴定板培養(yǎng)5天，在此期間，對照培養(yǎng)物至少進(jìn)行四次細(xì)胞分裂。培養(yǎng)后，細(xì)胞用3.3％(w/v)戊二醛水溶液固定，用水洗滌并用0.05％(w/v)亞甲藍(lán)水溶液染色，清洗后，染料用3％(w/v))鹽酸水溶液洗脫，然后用光度計(Titertek multiskan)在665nm波長處測定每井的光密度(OD)，OD與細(xì)胞數(shù)成正比。利用下述公式用計算機(jī)系統(tǒng)計算得IC50值 IC50值的定義為在培養(yǎng)過程結(jié)束時每井內(nèi)的細(xì)胞數(shù)只為對照培養(yǎng)物中細(xì)胞數(shù)的50％時的活性組分的濃度。對于式I化合物，如此測得的IC50值約為0.01-10μmol/l，一般約為0.01-1μmol/l。
式I化合物的抗腫瘤活性也可以通過體內(nèi)試驗得以證明將皮下移植了人膀胱癌T24的雌性Balb/c無毛小鼠用于測定抗腫瘤活性。在第0天，在經(jīng)口服forene麻醉小鼠的條件下，將約25mg實體腫瘤移植到小鼠的左肋腹部皮下并用縫線鉗縫合小切口。移植后第6天，將小鼠隨機(jī)分成每6只一組并開始治療，經(jīng)口服或腹膜內(nèi)以不同劑量每日一次施用式I化合物的二甲亞砜/吐溫80/氯化鈉溶液，治療15天。每周兩次用游尺測量腫瘤并計算出腫瘤的體積。試驗中，經(jīng)口服或腹膜內(nèi)施用式I化合物后，與未進(jìn)行治療的對照動物相比，腫瘤的平均體積明顯減小。
基于所述的特性，式I化合物尤其是在例如治療膀胱癌和皮膚癌中可以用作抑制腫瘤的活性成分。當(dāng)式I化合物與其它化學(xué)治療藥物結(jié)合用于治療腫瘤時，它們可以防止耐藥性(多重藥物耐藥性)的發(fā)展或者可以消除已經(jīng)存在的對其它化學(xué)治療藥物產(chǎn)生的耐藥性。它們還適合于上述蛋白激酶C調(diào)節(jié)劑的其它用途，特別是可以用于治療與蛋白激酶C抑制作用有關(guān)的疾病。
某些式I化合物還可抑制表皮生長因子(EGF)受體的酪氨酸激酶活性。所述受體-特異性酶的活性在大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞(包括人細(xì)胞)，尤其是表皮細(xì)胞、免疫系統(tǒng)細(xì)胞及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞中的信息傳遞過程中起著關(guān)鍵性作用。對于各種不同類型的細(xì)胞，由EGF-誘導(dǎo)的與受體相關(guān)的酪氨酸蛋白激酶(EGF-R-TPK)的激活反應(yīng)是細(xì)胞分裂以及因此引起的細(xì)胞數(shù)量的增生的先決條件。這樣，加入EGF-受體-特異性酪氨酸激酶抑制劑可抑制這些細(xì)胞的復(fù)制。
EGF-受體-特異性酪氨酸蛋白激酶(EGF-R-TPK)的抑制作用可以用例如E.McGlynn等人在Eerop，J.Biochem.207,265-275(1992)中所述方法證明。例如，本發(fā)明化合物50％抑制酶活性的濃度(IC50值)為0.1-10μM。
因此，可抑制表皮生長因子(EGF)受體的酪氨酸激酶活性的式I化合物可以用于治療例如良性或惡性腫瘤。它們能夠引起腫瘤退化以及阻止病灶擴(kuò)散和微轉(zhuǎn)移瘤的生長。尤其是它們可以用于表皮高度增生疾病(牛皮癬)的治療，表皮腫瘤例如乳房癌的治療，以及白血病的治療。所述化合物還可用于治療與蛋白激酶有關(guān)的免疫系統(tǒng)疾病和炎癥疾病。另外，所述式I化合物還可以用于治療與蛋白激酶控制的信息傳遞有關(guān)的中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
式I化合物及其鹽還可以抑制酶p34cdc2/環(huán)化素Bcdc13激酶。除了其它與cdc2-有關(guān)的激酶以外，所述激酶控制著細(xì)胞分裂的特定期，特別是由G1-期向S-期的過渡，尤其是由G2-期向M-期的過渡。
按照依次順序，真核細(xì)胞的分裂周期包括細(xì)胞分裂間期和M-期。細(xì)胞分裂間期伴隨著細(xì)胞規(guī)模的增大，而按照依次順序，細(xì)胞分裂間期又包括G1-期、S-期和G2-期幾個部分，在G1-期(G＝間隙)細(xì)胞中進(jìn)行生物合成，在S-期(合成期)DNA增加一倍，然后細(xì)胞進(jìn)入G2-期，其以有絲分裂開始而結(jié)束。
按照依次順序，M-期包括細(xì)胞核分裂(有絲分裂)和細(xì)胞質(zhì)分裂(胞質(zhì)變動)。
上述對酶p34cdc2/環(huán)化素Bcdc13激酶的抑制作用可以通過下述試驗得以證明用10μM1-甲基-腺嘌呤誘導(dǎo)海星卵母細(xì)胞進(jìn)入M-期，然后將卵母細(xì)胞于液氮中冷凍并于-80℃下貯存。如果必要，可如D.Arion等人在Cell 55,371-378(1988)和V.Rialet和L.Meijer在Anticancer Res.11，1581-1590(1991)中所述將卵母細(xì)胞均化并離心分離，為了純化出p34cdc2/環(huán)化素Bcdc13激酶，如L.Azzi等人在Eur，J.Biochem.203，353-360(1992)中所述，將卵母細(xì)胞的上清液加到由重組體人蛋白p9CKShs制得的p9CKShs_瓊脂糖凝膠顆粒中。于4℃并不斷轉(zhuǎn)動下30分鐘后，充分洗滌該顆粒并用游離蛋白p9CKShs(3mg/ml)洗脫活化的p34cdc2/環(huán)化素Bcdc13激酶。如L.Meijer等人在EMBO J.8，2275-2282(1989)和EMBO J.10，1545-1554(1991)中所述，用組蛋白H1作底物將洗脫的激酶進(jìn)行試驗。試驗中，式I化合物及其鹽具有的抑制濃度IC50值[μmol/l]約為0.0005-2，多數(shù)情況下約為0.001-0.4。
由上述發(fā)現(xiàn)可以預(yù)見到，式I化合物可以用于治療高增生性疾病，例如腫瘤和牛皮癬。
如下列試驗所示，式I化合物還可以抑制HIV病毒的產(chǎn)生并因此可以用作抗獲得性免疫缺陷綜合癥AIDS的藥物。人感染了HIV后，將會伴隨一個潛伏期，此潛伏期可以持續(xù)幾年，此后才會觀察到初期癥狀。潛伏期后，進(jìn)入公知的AIDS階段并且經(jīng)常會導(dǎo)致死亡。潛伏期會出現(xiàn)下列幾種情況免疫應(yīng)答，淋巴結(jié)或其它組織中病毒閉合并且進(jìn)入分子和病毒階段潛伏階段，在病毒潛伏階段被感染的細(xì)胞不能完成病毒細(xì)胞循環(huán)，這就是為什么感染病毒不能產(chǎn)生并且感染不能擴(kuò)散的原因。利用細(xì)胞模型，如ACH-2細(xì)胞系[K.Clouse等人，J.Immunol.142.431(1989)]和U1細(xì)胞系[T.Folks等人，J.Immunol.140.117(1988)]對分子潛伏期階段進(jìn)行了研究。這些細(xì)胞用HIV-1病毒進(jìn)行感染，但是只發(fā)現(xiàn)有少量的感染病毒。然而，如果這些細(xì)胞用已知的AIDS患者體內(nèi)增高的與生理有關(guān)的因子如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6等刺激，或者用化學(xué)誘導(dǎo)劑如佛波醇二酯例如13-O-乙?；?12-O-正十四烷?；?佛波醇刺激，則會有大量病毒產(chǎn)生。ACH-2和U1細(xì)胞分別表示兩類不同的HIV感染的靶細(xì)胞，即淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。
迄今為止，有效地阻止HIV感染發(fā)展直至產(chǎn)生AIDS已經(jīng)成為可能。在產(chǎn)生了AIDS以后，也就是說，在病毒大規(guī)模產(chǎn)生階段，阻止病毒復(fù)制的工作已經(jīng)作了許多嘗試。相反地，式I化合物是干擾可導(dǎo)致潛伏的被感染HIV細(xì)胞激活的細(xì)胞生長進(jìn)程，而不損害正常細(xì)胞的生長進(jìn)程，例如細(xì)胞分裂。
如果用上述U1或ACH-2細(xì)胞作病毒潛伏期試驗?zāi)Ｐ停梢园l(fā)現(xiàn)，在濃度約為0.001-1μmol/l，例如在0.03μmol/l情況下，式I化合物能有效抑制由13-O-乙酰基-12-O-正十四烷?；?佛波醇或腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的HIV病毒的產(chǎn)生。優(yōu)選的是下式Ia化合物及其鹽 其中R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲?；?，b)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；琧)肼基，d)未被取代的或者被氨基取代的環(huán)己基-氨基，或e)被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-羥基-氨基甲?；?、羥基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基、甲?；哙夯?、脯氨?；０被虮皇紿2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷氨基，式中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲?；?甲基、2-氨基甲?；?乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基，或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；和R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、苯基、氨基、(C1-C3烷基)氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C2-C4鏈烷酰基、丙烯氧基、羧基、羧基-甲氧基、乙氧羰基-甲氧基、對氨基苯磺酰氨基、N，N-二-(C1-C3烷基)對氨基苯磺酰氧基、N-甲基-哌嗪基、哌啶基、1H-咪唑-
1-基、1H-三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-萘基、環(huán)戊基、3，4-二甲基-芐基，或下列各式的基團(tuán)-CO2R3、-NH-C(＝O)-R3、-N(R3)-C(＝O)-R4、-O-(CH2)n-N(R3)-R4、-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4、-CH(CH3)-NH-CHO、-C(CH3)＝N-OH、-C(CH3)＝N-O-CH3、-C(CH3)-NH2、-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4、 -(CH2)m-R6、-X-(CH2)m-R6和 其中R3和R4各自獨立地是C1-C3烷基，X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或嗎啉基，和R7是C1-C3烷基或者是未被取代的或被C1-C3烷基、鹵素或三氟甲基單取代的苯基，優(yōu)選的一組化合物包括下述的式I化合物及其鹽其中R0是氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲?；琤)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；琧)肼基，d)未被取代的或者被氨基-低級烷基取代的哌嗪基，e)嗎啉基，或f)被嗎啉基、羥基-低級烷基氨基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、
N-羥基-氨基甲?；?、羥基、二羥基磷酰氧基、或者被其中R是氫的式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是C1-C3烷基的式-CO2R3基團(tuán)、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a基團(tuán)，其中R4a是羥基、氨基或咪唑基。
進(jìn)一步優(yōu)選的一組化合物包括下述的式1化合物及其鹽其中R0是氫；R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲?；?，b)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；?，c)肼基，或d)被咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-羥基-氨基甲?；?、羥基、二羥基磷酰氧基或者被其中R是氫的式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷氨基；和R2是氯或三氟甲基優(yōu)選下列式1化合物及其鹽其中R0是氫、氯、低級烷基或低級烷氧基；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、N-(ω-羥基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、肼基、2-羥基-丙氨基，或是在ω-位上被嗎啉基、ω-羥基-低級烷氨基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、脒基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-羥基-氨基甲?；?、羥基或二羥基磷酰氧基取代的C2-C3直鏈烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是C1-C3烷基的式-CO2R3基團(tuán)、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a基團(tuán)，其中n是2或3而R4a是羥基、氨基或咪唑基。
優(yōu)選的特別是下列式I化合物及其鹽其中R0是氫；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、N-(ω-羥基-C2-C3烷基)-氨基甲?；?、肼基、2-羥基-丙氨基，或是在ω-位上被咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、脒基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-羥基-氨基甲?；⒘u基或二羥基磷酰氧基取代的C2-C3直鏈烷氨基；和R2是氯或三氟甲基。
特別優(yōu)選下列式I化合物及其鹽其中R0是氫、氯、甲基或甲氧基；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、N-(ω-羥基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、肼基、2-羥基-丙氨基，或是在ω-位上被4-嗎啉基、ω-羥基-乙氨基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、胍基、氨基、乙酰氨基、脒基、羧基、乙氧羰基、氨基甲?；?、N-羥基-氨基甲酰基、羥基或二羥基磷酰氧基取代的C2-C3直鏈烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是甲基的式-CO2R3基團(tuán)、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a基團(tuán)，其中n是2或3而R4a是羥基、氨基或1H-咪唑-4-基。
更特別優(yōu)選的是實施例中所述的式I化合物式I化合物及其鹽可以根據(jù)本已公知的方法制備。本發(fā)明制備式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的方法如下a)將式II化合物或其鹽與式III化合物或其鹽反應(yīng)，并陳去存在的所有保護(hù)基， 其中R8和R9自獨立地是低級烷基和R1如上定義，式II化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的基團(tuán)以外，如果必要，均是被保護(hù)的形式、 其中R0和R2如上定義，式III化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的基團(tuán)以外，如果必要，均是被保護(hù)的形式；或者b)為了制備其中R1為如上定義的c)、d)或g)而R0和R2分別是上述定義的任意一種含義的式I化合物，將式IV化合物或其鹽與式V的胺反應(yīng)、并除去存在的所有保護(hù)基， 其中Y是離去基團(tuán)而R0和R2如上定義，式IV化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的離去基團(tuán)以外，如果必要，均是被保護(hù)的形式，H2N-R12(V)其中R12是氨基、或未被取代的或被氨基取代的環(huán)己基，或者是被嗎啉基、羥基-低級烷基氨基、氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-羥基-氨基甲?；⒘u基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基、甲?；哙夯⒏滨；０被蚴紿2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷基，式中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲?；?甲基、2-氨基甲?；?乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基，如果必要，R12中存在的功能基是被保護(hù)的形式；或c)為了制備其中R1是N-(氨基-低級烷基)-氨基甲酰或N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；鳵0和R2分別是上述定義的任意一種含義的式I化合物，將IX的羧酸或其活化的酸衍生物與式X的胺反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中R0和R2分別是上述定義的任意一種含義，如果必要，R2中存在的功能基是被保護(hù)的形式，H2N-R13(X)其中R13是氨基-低級烷基或羥基-低級烷基，如果必要，所述氨基或羥基可以是被保護(hù)的形式；或d)為了制備其中R1是嗎啉基或是未被取代的或被氨基-低級烷基取代的哌嗪基而R0和R2分別是上述定義的任意一種含義的式I化合物，可將式IV化合物或其鹽與嗎啉或者與未被取代的或被氨基-低級烷基取代的哌嗪反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中Y是離去基團(tuán)而R0和R2如上定義，式IV化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的離去基團(tuán)以外，如果必要，可以是被保護(hù)的形式；或e)為了制備其中R2是-CO2R3、-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a或-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4(其中所述符號和取代基分別如上定義)的式I化合物，用適宜的方法將式XI的羧酸或其活化的酸衍生物酯化或者酰胺化，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中R0和R1如上定義，如果必要，其中存在的功能基可以是被保護(hù)的形式；并且，如果需要，可將按照方法a-e中任意一種方法獲得的式I化合物轉(zhuǎn)變成其鹽，或者將所得式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物進(jìn)行上述方法的各種方式詳細(xì)說明如下總則式I最終產(chǎn)物可以含有在制備式I其它最終產(chǎn)物的原料中也可以用作保護(hù)基的取代基。因此，在本發(fā)明中，除非另有說明，只有不包括在所需式I最終產(chǎn)物中的易于離去的基團(tuán)才被稱作“保護(hù)基”。
保護(hù)基以及引入和脫除它們的方法例如下列文獻(xiàn)中所述，″ProtectiveGroups in Organic Chemistry，Plenum Press，London，New York 1973，和″Methoden der organischen Chemie″，Houben-Weyl，第4版，Vol，15/1，Gerog-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和Theodora W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley & Sons，NewYork 1981，保護(hù)基的特點是它們可以例如通過溶劑分解、還原反應(yīng)、光解或者也可以是在生理條件下易于除去，也就是說，無需進(jìn)行第二種反應(yīng)。
羥基-保護(hù)基是例如?；?，如未被取代的或被取代的例如鹵素-取代的低級鏈烷?；?，例如2，2-二氯乙酰基或碳酸半酯的?；绕涫鞘宥⊙豸驶?，未被取代的或被取代的芐氧羰基，例如4-硝基芐氧羰基或二苯基甲氧羰基、或者是2-鹵代-低級烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基；還可以是三苯甲基或甲?；?，或有機(jī)甲硅烷基和甲錫烷基；還可以是易于脫除的醚化基團(tuán)，例如叔-低級烷基如叔丁基，2-氧雜-或2-硫雜-脂族或環(huán)脂族烴基，特別是1-低級烷氧基-低級烷基或1-低級烷硫基-低級烷基，例如甲氧基甲基，1-甲氧基-乙基，1-乙氧基-乙基，甲硫基甲基，1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或者含有5或6個環(huán)原于的2-氧雜-或2-硫雜-環(huán)烷基，例如四氫呋喃基或2-四氫吡喃基或者相應(yīng)的硫雜類似物；還可以是未被取代的或被取代的1-苯基-低級烷基，例如未被取代的或被取代的芐基或二苯甲基。適宜的苯基取代基例如是鹵素，例如氯，低級烷氧基如甲氧基，和/或硝基。
被保護(hù)的氨基基團(tuán)可以是例如易于脫除的酰氨基，芳甲基氨基，醚化的巰基氨基，2-?；?低級鏈-1-烯基-氨基，甲硅烷基氨基或甲錫烷基氨基基團(tuán)或者是疊氮基基團(tuán)。
在相應(yīng)的酰氨基基團(tuán)中，?；抢绾欣缰炼?8個碳原子的有機(jī)羧酸?；貏e是未被取代的或被例如鹵素或芳基取代的鏈烷羧酸的?；?，或者未被取代的或被例如鹵素、低級烷氧基或硝基取代的苯甲酸的?；?，或者碳酸半酯的?；?。此類?；鶎嵗堑图夋溚轷；?，如甲?；?、乙?；虮；?；鹵代-低級鏈烷?；?，如2-鹵代-乙酰基，特別是2-氯代-、2-溴代-、2-碘代-、2，2，2-三氟代-、2，2，2-三氯代-乙?；晃幢蝗〈幕虮焕琨u素、低級烷氧基或硝基取代的苯甲?；?，如苯甲?；?、4-氯代苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲?；换蛘叩图壨榛鶊F(tuán)的1-位有分支的或在1-位或2-位有適宜取代基的低級烷氧羰基，特別是叔-低級烷氧羰基，如叔丁氧羰基；含有一個或兩個芳基基團(tuán)，優(yōu)選是未被取代的或被例如低級烷基、特別是叔-低級烷基如叔丁基、低級烷氧基如甲氧基、羥基、鹵素如氯和/或硝基一或多取代的苯基的芳基甲氧羰基，例如未被取代的或被取代的芐氧羰基，如4-硝基芐氧羰基，或者被取代的二苯基甲氧羰基，如二苯基甲氧羰基或二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基，其中芳?；鶅?yōu)選是未被取代的或被例如鹵素如溴取代的苯甲?；姆减；籽豸驶?，例如苯甲酰甲氧羰基；2-鹵代-低級烷氧羰基，如2，2，2-三氯代乙氧羰基、2-溴代乙氧羰基或2-碘代乙氧羰基；或者2-(三取代的甲硅烷基)乙氧羰基，其中取代基各自獨立地是未被取代的或被例如低級烷基、低級烷氧基、芳基、鹵素或硝基取代的并且含有至多15個碳原子的脂族、芳脂族、環(huán)脂族或芳族烴基，如相應(yīng)的未被取代的或被取代的低級烷基、苯基-低級烷基、環(huán)烷基或苯基，例如2-三-低級烷基甲硅烷基乙氧羰基，如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基-甲硅烷基)-乙氧羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧羰基，如2-三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
適宜用作氨基保護(hù)基的其它?；鶊F(tuán)還可以是有機(jī)磷酸、膦酸或次膦酸的相應(yīng)酰基，如二-低級烷基磷?；缍谆柞；⒍一柞；?、二-正丙基磷酰基或二-異丙基磷?；?，二環(huán)烷基磷?；?，例如二環(huán)己基磷?；?，未被取代的或被取代的二苯基磷?；?，例如二苯基磷?；?，未被取代的或被取代的，例如被硝基取代的二(苯基-低級烷基)磷?；?，例如二芐基磷?；蚨?4-硝基芐基)磷?；?，未被取代的或被取代的苯氧基苯基磷?；?，例如苯氧苯基磷?；?，二-低級烷基氧膦基，例如二乙基氧膦基，或未被取代的或被取代的二苯基氧膦基，例如二苯基氧膦基。
在一-、二-或者，特別是三-芳甲基氨基的芳甲基氨基基團(tuán)中，芳基優(yōu)選是未被取代的或被取代的苯基基團(tuán)。所述基團(tuán)例如是芐基-氨基、二苯甲基-氨基以及特別是三苯甲基-氨基。
被所述基團(tuán)保護(hù)的氨基中，醚化巰基優(yōu)選是芳硫基或芳基-低級烷硫基，其中芳基優(yōu)選是未被取代的或被例如低級烷基如甲基或叔丁基，低級烷氧基如甲氧基、鹵素如氯、和/或硝基取代的苯基。相應(yīng)的氨基保護(hù)基是例如4-硝基苯硫基。
在可以用作氨基保護(hù)基的2-?；?低級鏈-1-烯-1-基基團(tuán)中，?；缡窍鄳?yīng)的低級鏈烷羧酸的?；?，未被取代的或被例如低級烷基如甲基或叔丁基，低級烷氧基如甲氧基、鹵素如氯、和/或硝基取代的苯甲酸的?；?，或者特別是碳酸半酯如碳酸低級烷基半酯的?；?。相應(yīng)的保護(hù)基優(yōu)選是1-低級鏈烷?；?丙-1-烯-2-基，例如1-乙?；?丙-1-烯-2-基，或1-低級烷氧羰基-丙-1-烯-2-基，例如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。
優(yōu)選的氨基-保護(hù)基是碳酸半酯的酰基基團(tuán)，特別是叔丁氧羰基，未被取代的或被例如所述取代基取代的芐氧羰基，例如4-硝基-芐氧羰基，或二苯基甲氧羰基，或2-鹵代-低級烷氧羰基，例如2，2，2-三氯代乙氧羰基，以及還可以是三苯甲基或甲?；Ｋ枋絀產(chǎn)物中不需要的保護(hù)基的脫除可以用本已公知的方法進(jìn)行，例如在適宜的步驟或者同時，通過溶劑分解，特別是水解、醇解或酸解，或者通過還原方式，特別是氫解或化學(xué)還原反應(yīng)進(jìn)行。
通過本已公知的方法同時根據(jù)保護(hù)基的種類，以各種方法，優(yōu)選通過溶劑分解或還原反應(yīng)，可以將保護(hù)的氨基基團(tuán)游離出來。例如，通過在適宜的羧酸如乙酸水溶液存在下，用適宜的化學(xué)還原劑如鋅處理，可以脫除2-鹵代-低級烷氧羰基氨基(其中適宜地是在將2-溴代-低級烷氧羰基氨基轉(zhuǎn)變成2-碘代-低級烷氧羰基氨基基團(tuán)后)、芳?；籽豸驶被?-硝基芐氧羰基氨基。用親核試劑，優(yōu)選成鹽試劑如硫代苯酚鈉處理，還可以脫除芳?；籽豸驶被?，而4-硝基-芐氧羰基氨基也可以用堿金屬連二亞硫酸鹽例如連二亞硫酸鈉處理。未被取代的或被取代的二苯基甲氧羰基氨基、叔-低級烷氧羰基氨基或2-三取代的甲硅烷基乙氧羰基氨基可以通過用適宜的酸，例如甲酸或三氟乙酸處理脫除未被取代的或被取代的芐氧羰基氨基可以通過例如氫解，也就是說在適宜的氫化催化劑如鈀存在下通過用氫處理脫除；未被取代的或被取代的三芳甲基氨基或甲?；被梢酝ㄟ^例如用酸，如無機(jī)酸例如鹽酸，或有機(jī)酸例如甲酸、乙酸或三氟乙酸，適宜地是在水的存在下處理脫除；而被有機(jī)甲硅烷基基團(tuán)保護(hù)的氨基基團(tuán)可以通過例如水解或醇解游離出來。被2-鹵代乙?；?-氯乙酰基保護(hù)的氨基基團(tuán)可以通過例如在堿存在下用硫脲處理，或者用硫脲的硫醇鹽如堿金屬硫醇鹽處理，隨后經(jīng)溶劑分解例如醇解或水解所得縮合產(chǎn)物脫除。被2-取代的甲硅烷基乙氧羰基保護(hù)的氨基也可以通過用氫氟酸鹽產(chǎn)生的氟陰離子處理轉(zhuǎn)變成游離氫基。
被適宜的?；?、有機(jī)甲硅烷基或未取代的或取代的1-苯基-低級烷基保護(hù)的羥基可以通過與相應(yīng)的被保護(hù)的氨基相似方法游離出來。未取代的或取代的1-苯基-低級烷基例如芐基保護(hù)的羥基優(yōu)選可以通過例如在鈀/炭催化劑存在下經(jīng)催化氫化游離出。被2，2-二氯代乙?；Ｗo(hù)的羥基可以通過例如堿性水解游離出；而被叔-低級烷基或2-氧雜-或2-硫雜-脂族或環(huán)脂族烴基醚化的羥基可以通過酸解，例如用無機(jī)酸或強(qiáng)羧酸如三氟乙酸處理游離出。被有機(jī)甲硅烷基基團(tuán)例如三甲基甲硅烷基醚化的羥基也可以通過產(chǎn)生氟陰離子的氫氟酸鹽例如氟化四丁基銨處理游離出。
方法aR8和R9各優(yōu)選為甲基。
被易于除去的有利保護(hù)基保護(hù)的式II化合物中的游離官能基特別是基團(tuán)R1中的氨基及1H-吲哚基中的亞氨基。亞氨基例如可用芐基保護(hù)。
被易于陳去的保護(hù)基有利保護(hù)的式III化合物中的游離功能基特別是氨基以及羥基和羧基。
式II或III化合物的鹽優(yōu)選酸加成鹽，例如硝酸鹽或上述對于式1最終產(chǎn)物提到的酸加成鹽之一。
該反應(yīng)在合適的溶劑或分散劑例如合適的醇如2-甲氧基乙醇或合適的低級鏈烷醇如異丙醇或異丁醇中，在從室溫(約20℃)到150℃，例如在回流溫度下來完成。特別是當(dāng)式II化合物或式III化合物是作為鹽被使用時，該鹽優(yōu)選在原地通過加入合適的堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉使其轉(zhuǎn)化成游離化合物。
原料式II化合物可以用和公開號為233461的EPA所述類似方法，通過使式(VI)化合物或其鹽 其中R1定義如上，如果必要其中的功能基是被保護(hù)的形式，與式(VII)化合物反應(yīng)而得到， 其中R10和R11各為低級烷基并且其它取代基定義如上。式VII化合物的典型代表是N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛和N，N-二甲基甲酰胺二乙縮醛。例如在無溶劑或者必要的話在有溶劑存在下，于約50-150℃，例如約110℃加熱式VI和式VII的反應(yīng)物，可使上述反應(yīng)有效地完成。
另外，原料式II化合物也能通過使式VI化合物和甲酸乙酯H-C(＝O)-O-CH2CH3反應(yīng)并且再使所得產(chǎn)物和其中取代基定義如上的式H-N(R8)-R9的胺反應(yīng)來得到。
原料式III化合物可通過使式VIII的苯胺衍生物 其中R0和R2定義同上，和氨基氰(NC-NH2)反應(yīng)，以其加成鹽的形式而制得。該反應(yīng)在下述情況下進(jìn)行在合適的溶劑或分散劑如合適的醇例如合適的低級鏈烷醇如乙醇中；例如α)在等摩爾量的能形成鹽的酸如硝酸存在下或β)在澄清的如60％過量的無機(jī)酸例如鹽酸存在下，當(dāng)反應(yīng)完成時加入形成所需的成鹽酸的銨鹽例如硝酸銨；并且在室溫至150℃例如回流溫度作為進(jìn)行。
方法b式IV化合物中的離去基Y是被酯化的活性羥基。酯化該羥基的酸的實例是例如強(qiáng)無機(jī)酸或有機(jī)酸，無機(jī)酸例如是氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，以及硫酸或磺酰鹵如磺酰氟；強(qiáng)有機(jī)磺酸如低級鏈烷磺酸，它們可以是未取代的或被鹵素如氟取代；也可以是芳磺酸如苯磺酸，它們可以是未取代的或者被低級烷基如甲基，鹵素如溴和/或被硝基取代，例如甲磺酸，三氟甲磺酸或?qū)妆交撬帷優(yōu)選鹵素，特別是氯。
反應(yīng)優(yōu)選在式V的過量的胺存在下進(jìn)行，當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r候，式V還可以作為溶劑，并且若必要的話。反應(yīng)在惰性溶劑例如二甲亞砜存在下，在室溫至+150℃之間，例如100℃下進(jìn)行。
原料式IV化合物例如還可通過類似于方法a的方法制備。例如首先將4-乙?；拎び瞄g氯過苯甲酸在溶劑如二氯甲烷存在下，在回流溫度下氧化成4-乙酰基吡啶-N-氧化物，然后將4-乙酰基吡啶N-氧化物用三氯氧磷在合適溶劑如甲苯中，于約100℃下轉(zhuǎn)化成4-乙?；?2-氯吡啶。所得4-乙?；?2-氯吡啶然后再與方法a中的式VII化合物反應(yīng)，得到和上述方法a中的式II化合物類似的化合物，其中R1是氯。如此得到的化合物再類似于方法a和式III化合物反應(yīng)，形成原料式IV化合物。
另外，原料式IV化合物可用下述方法制得用式VII的二甲基甲酰胺二乙縮醛，它可同時用作溶劑，例如在約110℃下，先將4-乙酰基吡啶N-氧化物轉(zhuǎn)化成3-二甲氨基-1-(N-氧化-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，例如3-二甲氨基-1-(N-氧化-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，然后將其和其中R2定義如上的式III的R2-苯基-胍，優(yōu)選和其適當(dāng)?shù)柠}例如硝酸鹽在適當(dāng)?shù)娜軇├绠惐贾?，在合適的堿例如氫氧化鈉存在下，例如于回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而得到其中Y是氧的類似于式IV的N-氧化吡啶化合物。如此制得的N-氧化-吡啶化合物再用三氯氧磷轉(zhuǎn)化成其中Y是氯的式IV化合物。和三氯氧磷的反應(yīng)例如可以在無溶劑情況下，于約100℃下進(jìn)行。另外，和合適的胺例如二異丙基胺一起使用三氯氧磷，于合適的溶劑例如氯化烴類如氯仿，在接近室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)也是可以的，另外在合適的溶劑例如回流溫度下使用三氯氧磷也是可以的。
方法c
在被易于除去的有利保護(hù)基保護(hù)的式IX化合物中，基團(tuán)R2中的游離功能基優(yōu)選是羧基，但也可是氨基式IX化合物的活性衍生物特別指活性酯，活性酸酐或活性的環(huán)酰胺。
式IX酸的活性酯特別是那些在酯化基團(tuán)的連接碳原子上不飽和的酯，例如乙烯類型的酯如乙烯酯本身，(它們例如可以用醋酸乙烯酯和相應(yīng)的酯進(jìn)行酯交換而得到；活性乙烯酯法)，氨基甲酰基乙烯酯(例如它可通過用異噁唑鎓試劑處理相應(yīng)的酸而制得1，2-噁唑鎓或Woodward法)，或低級烷氧乙烯基酯(例如它可以用低級烷氧基乙炔處理相應(yīng)的酸而制得；乙氧基乙炔法)，或者是脒基類型的酯，例如N，N＇-二取代脒基酯(例如它可以用合適的N，N′-二取代碳化二亞胺如N，N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺處理相應(yīng)的酸而得到；碳化二亞胺法)，或N，N-二取代脒基酯(例如它可用N，N-二取代氨基腈處理相應(yīng)的酸制得；氨基腈法)，適當(dāng)?shù)姆蓟?，特別是適當(dāng)?shù)乇晃娮尤〈〈谋交?例如它可通過合適的取代酚如4-硝基苯酚，4-甲磺?；椒?，2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚，4-苯基氫氧化重氮苯酚在縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺存在下處理相應(yīng)的酸而制得；活性芳酯法)，氰甲基酯(例如它可用氯乙腈在堿存在下處理相應(yīng)的酸而制得；氰甲基酯法)，硫代酯，特別是未被取代的或取代的如硝基取代的苯硫酯(例如它用未取代或取代的如硝基取代的苯硫酚，尤其是通過酸酐法或碳化二亞胺法處理相應(yīng)的酸而制得；活性硫代酯法)，氨基或酰氨基酯(例如它可用N-羥基-氨基或N-羥基-酰氨基化合物如N-羥基-琥珀酰亞胺，N-羥基-哌啶；N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺或1-羥基苯并三唑通過酸酐或碳化二亞胺法處理相應(yīng)的酸而制得；活性N-羥基酯法)，甲硅烷基酯(例如它可用甲硅烷基試劑如六甲基二硅氮烷處理相應(yīng)的酸制得，并且它很容易和羥基而不易和氨基反應(yīng))。
式IX酸的酸酐可以是對稱的或優(yōu)選混合酸酐，例如和無機(jī)酸如酰鹵特別是酰氯形成的酐(例如酰氯可用亞硫酰氯，五氯化磷或草酰氯處理相應(yīng)的酸制得；酰氯法)，和疊氮化物形成的酐(例如可用相應(yīng)的肼，再用亞硝酸處理，從相應(yīng)酸的酯制得；疊氮化物法)和碳酸半衍生物如相應(yīng)的酯例如碳酸低級烷基半酯形成的酸酐(例如可用鹵代甲酸低級烷基酯如氯代甲酸低級烷基酯或用1-低級烷氧羰基-2-低級烷氧基-1，2-二氫喹啉，例如1-低級烷氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉處理相應(yīng)的酸制得；混合O-烷基碳酸酐法)，或是和二鹵代的特別是二氯代磷酸形成的酐(例如二氯代磷可用三氯氧磷處理相應(yīng)的酸制得；三氯氧磷法)，或是和有機(jī)酸形成的酐如和有機(jī)羧酸形成的混合酐(例如可用未取代的或取代的低級烷基或苯基烷基-羧酸酰鹵例如苯乙酰氯，新戊酰氯或三氟乙酰氯處理相應(yīng)的酸制得；混合羧酸酐法)，或是和有機(jī)磺酸形成的酸酐(例如可用合適的有機(jī)磺酰鹵和低級烷基或芳基磺酰氯如甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ忍幚硐鄳?yīng)酸的鹽例如堿金屬鹽制得；混合磺酸酐法)，以及對稱的酸酐(例如可在碳化二亞胺或1-二乙氨基丙炔存在下通過縮合相應(yīng)的酸制得；對稱酸酐法)。
合適的環(huán)狀酰胺化合物特別是帶有芳香性的五元二氮雜環(huán)的酰胺化合物，如和咪唑類例如咪唑形成的酰胺(例如可用N，N′-羰基二咪唑處理相應(yīng)的酸制得，咪唑法)，或是吡唑，例如3，5-二甲基吡唑(例如可用乙酰丙酮處理酰肼的方法制得，吡唑法)。
用作?；瘎┑氖絀X酸衍生物也能直接在當(dāng)場形成，例如，N，N′-二取代脒基酯可使式X的原料和用作酰化劑的酸的混合物在合適的N，N-二取代碳化二亞胺例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺存在下進(jìn)行反應(yīng)在當(dāng)場制備。另外，用作?；瘎┑乃岬陌被蝓０被ツ茉诒货；氖絏原料存在下，通過在N，N′-二取代碳化二亞胺例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺和N-羥基胺或N-羥基酰胺如N-羥基琥珀酰亞胺存在下，使相應(yīng)的酸和氨基原料的混合物進(jìn)行反應(yīng)來制備，此時有合適的堿例如4-二甲氨基吡啶存在是合適的。
反應(yīng)優(yōu)選通過使式IX化合物的活性羧酸衍生物和式X化合物反應(yīng)來完成，參與反應(yīng)的氨基是處在被保護(hù)的形式。在一優(yōu)選的反應(yīng)中，式IX的原料在二甲酰胺中的溶液和N-乙基-N＇-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽及N-羥基琥珀酰亞胺一起于室溫下攪拌幾小時，再將如此得到的反應(yīng)混合物滴加到式X的胺的二甲基甲酰胺溶液中。
反應(yīng)以本身已知的方式完成。反應(yīng)條件特別依賴于?；瘎┑聂然欠褚约笆窃鯓颖换罨?。通常在合適的溶劑或稀釋劑或其混合物存在下，例如需要的話，在縮合劑存在下，當(dāng)參與反應(yīng)的羧基是以酸酐形式存在時，縮合劑也可以是酸結(jié)合劑，反應(yīng)在冷卻或加熱，例如從約-30℃至+150℃溫度范圍內(nèi)，特別是0℃至+100℃，優(yōu)選室溫(約20℃)至+70℃范圍內(nèi)，在敞開的或封閉的反應(yīng)容器中和/或在惰性氣體例如氮氣氛中進(jìn)行。常規(guī)的縮合劑例如是碳化二亞胺如N，N′-二乙基、N，N′-二丙基、N，N′-二環(huán)己基、或N-乙基-N＇-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺，或是合適的羰基化合物如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2噁唑鎓-3′-磺酸鹽以及2-叔丁基-5-甲基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽，或是合適的酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉。常規(guī)的酸結(jié)合劑例如是堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如碳酸鈉或鉀及碳酸氫鈉或鉀(通常和硫酸鹽在一起)，或是有機(jī)堿，通常是吡啶或是空間位阻的三低級烷基胺如N，N-二異丙基-N-乙基胺。
式IX的原料化合物例如可通過水解相應(yīng)的3-氰基-吡啶化合物制得，將氰基水解為羧基是在合適的溶劑如醇類例如乙醇中。例如在合適的堿如氫氧化鈉水溶液存在下，于室溫至+150℃范圍例如60℃條件下完成，3-氰基-吡啶基化合物由相應(yīng)的N-氧化吡啶基化合物得到，為此目的，N-氧化基例如通過與合適的活性羧基衍生物或磺酸衍生物例如合適的低級鏈烷酸酰氯，低級鏈烷酸酐，如乙酸酐，N，N-二甲基-氨基甲酰氯，甲苯磺酰氯，甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，然后用合適的親核試劑引入氰基，親核試劑在吡啶氮原子的鄰位進(jìn)行反應(yīng)。引入氰基的親核試劑是例如合適的甲硅烷基氰化物，如三低級烷基甲硅烷基氰化物，例如三甲基甲硅烷基氰化物，引入氰基的反應(yīng)在合適的溶劑如乙腈中，在約0℃-150℃優(yōu)選約室溫至100℃溫度下進(jìn)行。
N-氧化吡啶基化合物通過用合適的氧化劑如合適的過酸例如過苯甲酸，特別是間氯過苯甲酸，在惰性溶劑如二氯甲烷中，于室溫下氧化相應(yīng)的吡啶基化合物制得。
方法d方法d以類似于方法b的方式進(jìn)行。
方法e方法e按類似于方法c的方式進(jìn)行。例如式XI化合物能在強(qiáng)酸如濃硫酸存在下用所需的醇R3OH進(jìn)行酯化，強(qiáng)酸同時作為水的結(jié)合劑，醇同時可用作溶劑。另外，式XI的活性羧酸衍生物例如合適的酯如甲酯可用式H2N-(CH)n-R4a或H2N-(CH2)n-N(R3)-R4的胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。
式I化合物的酸加成鹽以常規(guī)方法制備，例如用酸或合適的陰離子交換樹脂處理。
酸加成鹽能用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成游離化合物，例如用合適的堿處理。
異構(gòu)體混合物可用本身已知方法分離為單個的異構(gòu)體，例如通過分步結(jié)晶、層析等方法。
除另有說明之外，包括除去保護(hù)基以及其它加工方法的上述方法以本身公知的方式進(jìn)行，例如在有或無優(yōu)選的惰性溶劑或稀釋劑存在下；如果需要在縮合劑或催化劑存在下，在減低或升高溫度下例如溫度范圍從-20℃至約150℃，特別是約0℃-70℃，優(yōu)選約+10℃至+50℃，原則上是在室溫條件下，在一合適的容器中，如果需要在惰性氣體如氮氣氛中進(jìn)行。
考慮到分子中的所有取代基，例如必要的話，例如若有易于被水解的取代基存在，應(yīng)采用特殊的溫和的反應(yīng)條件，如較短的反應(yīng)時間，使用低濃度的中等強(qiáng)度的酸或堿試劑、化學(xué)計量的比例、選擇合適的催化劑、溶劑、溫度條件和/或壓力條件。
本發(fā)明還涉及該方法的各種形式，其中包括在反應(yīng)的任何階段作為中間體得到的化合物被用作原料并且完成其余加工步驟，或者在任何階段間斷本反應(yīng)方法，或者原料在反應(yīng)條件下被形成或以其活性衍生物或鹽的形式被使用。按照本方法，所用的原料最好是能導(dǎo)致上述的特別有價值的化合物的那些原料。
本發(fā)明優(yōu)選涉及制備式Ia化合物及其鹽的方法 其中R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲?；琤)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；?，c)肼基，d)未被取代的或者被氨基取代的環(huán)己基-氨基，或
e)被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-羥基-氨基甲?；⒘u基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基、甲?；哙夯?、脯氨酰基酰氨基或被式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷氨基，式中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲?；?甲基、2-氨基甲?；?乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基，或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；和R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、苯基、氨基、(C1-C3烷基)氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C2-C4鏈烷?；⒈┭趸?、羧基、羧基-甲氧基、乙氧羰基-甲氧基、對氨基苯磺酰氨基、N，N-二-(C1-C3烷基)對氨基苯磺酰氨基、N-甲基-哌嗪基、哌啶基、1H-咪唑-1-基、1H-三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-萘基、環(huán)戊基、3，4-二甲基-芐基，或下列各式的基團(tuán)-CO2R3、-NH-C(＝O)-R3、-N(R3)-C(＝O)-R4、-O-(CH2)n-N(R3)-R4、-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4、-CH(CH3)-NH-CHO、-C(CH3)＝N-OH、-C(CH3)＝N-O-CH3、-C(CH3)-NH2、-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4、 -(CH2)m-R6、-X-(CH2)m-R6和 其中R3和R4各自獨立地是C1-C3烷基，X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或嗎啉基，和R7是C1-C3烷基或者是未被取代的或被C1-C3烷基、鹵素或三氟甲基單取代的苯基，該方法包括a)將式II化合物或其鹽與式IIIa化合物或其鹽反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中R8和R9自獨立地是低級烷基且R1如上定義，式II化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的基團(tuán)以外，如果必要，可以是被保護(hù)的形式， 其中R2如上定義，式IIIa化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的胍基以外，如果必要，可以是被保護(hù)的形式；或b)為了制備其中R1是上述定義的c)-e)甲任意一種含義而R2是上述定義的任意一種含義的式Ia化合物，將式IVa化合物或其鹽與式V的胺反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中Y是離去基團(tuán)而R2如上定義，式IVa化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的離去基團(tuán)以外，如果必要，可以是被保護(hù)的形式，H2N-R12(V)其中R12是氨基或未取代的或者被氧基取代的環(huán)己基，或是被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羥基-氨基甲?；?、羥基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷酰基-哌嗪基、甲酰基哌嗪基、脯氨?；０被蚴紿2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷基、式中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲?；?甲基、2-氨基甲?；?乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基，如果必要，R12中存在的功能基可以是被保護(hù)的形式；或c)為了制備其中R1是N-(氨基-低級烷基)-氨基甲?；騈-(羥基-低級烷基)-氨基甲酰基而R2分別是上述定義的任意一種含義的式Ia化合物，可將IXa的羧酸或其括化的酸衍生物與式X的胺反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中R2是上述定義的任意一種含義
H2N-R13(X)其中R13是氨基-低級烷基或羥基-低級烷基，如果必要，所述氨基或羥基可以是被保護(hù)的形式；和如果需要，可將按照方法a-c中任意一種方法獲得的式I化合物轉(zhuǎn)變成它的鹽，或者將所得式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物。
本發(fā)明還涉及新的原料和/或中間體以及它們的制備方法。所用原料及所選擇的反應(yīng)條件最好是在本申請中得到的作為特別優(yōu)選的那些化合物及其反應(yīng)條件。
本發(fā)明還涉及治療溫血動物腫瘤的方法，該方法包括給需要這種治療的溫血動物施用抑制腫瘤有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在抑制溫血動物蛋白激酶C中和在制備用于治療人或動物體的藥物組合物中的應(yīng)用。根據(jù)動物的種類、年令、個體條件、給藥方式以及具體的臨床情況，對于約70Kg體重的溫血動物，給藥的有效劑量為例如日劑量約為1-1000mg，尤其是50-500mg。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，它含有效量的，特別是預(yù)防和治療上述疾病之一有效量的活性成份及藥學(xué)上可接受的載體，它適用于局部、腸道例如口服、或直腸、或非腸道給藥，并且可以是無機(jī)的或有機(jī)的，固體的或液體的。用于口服給藥的特別是片劑或膠囊劑，它們除含有效成份外還含有稀釋劑如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纖維素和/或甘油；和/或潤滑劑如硅石，滑石，硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或鈣，和/或聚乙二醇。片劑還可含粘合劑如硅酸鎂鋁，淀粉如玉米、小麥或稻米淀粉，明膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；以及若需要的話還可含崩解劑如淀粉，瓊脂，藻酸或其鹽如藻酸鈉；和/或起泡劑混合物或吸附劑，染料，調(diào)味劑及甜味劑。還可以非腸道給藥組合物及浸漬溶液的形式使用本發(fā)明的藥理活性化合物。這種溶液尤其是等滲水溶液或懸浮液，例如在只含有活性成份或者還含有載體如甘露糖醇的凍于組合物情況下，上述溶液或懸浮液可在使用之前配制。該藥物組合物可被滅菌和/或可含有乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類和/或緩沖劑。假如需要、本發(fā)明組合物還可含有其它藥理學(xué)活性物如抗菌劑。本發(fā)明藥物組合物可以以本身公知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、藥劑混合、溶解、凍干加工等方法制備，并且其中含約1％-100％，優(yōu)選約1-20％的活性成份。
下述實施例用以闡明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。Rf值是在硅膠薄板(Merck Darmstadt，germany)上測定的。所用洗脫液混合物中各洗脫劑的比例用體積比(V/V)表示，溫度為攝氏度。
縮寫字的意義如下Conc濃的HV高真空RF回流RT室溫h小時NMR譜圖中的縮寫字有如下含意br寬d雙重峰H氫m多重峰s單峰實施例1將50mg(0.143mmol)N_(3-三氟甲基-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺于1ml 3-氨基-1-丙醇中于100℃下攪拌44h。蒸發(fā)濃縮并層析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；Rf＝0.1(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，F(xiàn)AB-MS390；m.p.158-163℃。
原料用下述方法制備步驟1.1于氮氣氛下將24.661g(177.62mmol)2-氯-4-氰基吡啶加入到1.25升乙醚中，再加入120ml(22％四氫呋喃溶液，353mmol)甲基氯化鎂，于RT將紅色懸浮物攪拌40h。傾入1.25升冰/水及250ml 6N HCl中，并于RT下攪拌14h，用乙醚及二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥并濃縮，得到4-乙酰基2-氯-吡啶；Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
另外，4-乙?；?2-氯-吡啶能用下述方法制備將5.0g(36.5mmol)4-乙酰基-吡啶N-氧化物和6.64ml(73mmol)三氯氧磷于50ml甲苯中于100℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物攪拌到500ml 10N氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，用Tonsil處理(Fluka；膨潤土一膠體含水硅酸鋁)。濃縮并結(jié)晶(乙醚/正己烷)，得到4-乙?；?-氯-吡啶；m.p.35℃，F(xiàn)AB-MS156(M+＋H)。
所用的4-乙?；拎-氧化物用下述方法制備11.0ml(100mmol)4-乙?；拎ず?1.3g(100mmol)55％間氯過苯甲酸于200ml二氯甲烷中于RT下沸騰16h。用200ml乙醚沉淀，得4-乙?；?吡啶N-氧化物；m.p＞132-133℃。步驟1.2
將16.2g(104.2mmol)4-乙酰基-2-氯-吡啶于110℃和116ml二甲基甲酰胺二乙縮醛一起攪拌1小時。冷至0℃，過濾并于60℃，HV下干燥，得3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；1H-NMR(二甲亞砜)2.98(3H，s)，3.2(3H，s)，5.9(1H，d)，7.8(3H，m)，8.5(1H，d)。步驟1.3將6.3g(150mmol)氨基氰(50％水溶液)加入到1.61g(100mmol)3-三氟甲基-苯胺在35ml乙醇的懸浮液中，然后將7.0ml硝酸(65％，0.1mol)加到上述棕色溶液中，并于RF下將反應(yīng)混合物加熱20小時。冷至0℃并過濾，留在濾器上的物質(zhì)用乙醇洗滌并于60℃HV下干燥，得3-三氟甲基-苯基-胍硝酸鹽；1H-NMR(二甲亞砜)7.6(7H，m)，9.9(1H，br，s)。步驟1.4將150mg(0.71mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮懸浮于1.5ml 2-丙醇中。加入190mg(0.783mmol)氫氧化鈉，于RF下將反應(yīng)混合物攪拌18小時。冷卻至RT并且過濾，留于濾器上的物質(zhì)用2-丙醇及水洗滌，于HV下50℃干燥，得N-(3-三氟甲基-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.169-171℃，R＝0.67(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，F(xiàn)AB-MS351(M+＋H)。實施例2類似于實施例1，從20mg(0.063mmol)N-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1ml 3-氨基-1-丙醇得到N-(3-氯-苯基)-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.144-147℃，Rf＝0.12(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，F(xiàn)AB-MS356(M+＋H)。
原料按下述方法制備步驟2.1
類似于步驟1.4，從150mg(0.7mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和165mg(0.71mmol)3-氯-苯基胍硝酸鹽，得到N-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.196-198℃，Rf＝0.7(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。
另外，N-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺也可用下述方法制備將10.0g(32mmol)N-(3-氯-苯基)-4-(N-氧化-4-吡啶基)-2-嘧啶胺于100ML三氯氧磷中于110℃下攪拌24小時。將反應(yīng)混合物于50℃在2N氫氧化鈉溶液中攪拌并用四氫呋喃萃取。濃縮并結(jié)晶殘留物(四氫呋喃/乙醇)，得到N-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.196-198℃，Rf＝0.7(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。
所用的N-(3-氯-苯基)-4-(N-氧化-4-吡啶基)-2-嘧啶胺用下述方法制備將10g(35.4mmol)N-(3-氯-苯基)-4-(4-吡啶基)-2-嘧啶胺和11.1g(35.4mmol)間氯過苯甲酸于500ml二氯甲烷中于RT下攪拌5小時，濃縮并結(jié)晶殘留物(乙酸)，得到N-(3-氯-苯基)-4-(N-氧化-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.274-275℃，Rf＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。步驟2.2類似于步驟1.3，從4.1ml(0.04mol)3-氯-苯胺和3.3g(0.078mol)氨基腈(50％水溶液)，得到3-氯-苯基-胍硝酸鹽；1H-NMR(二甲亞砜)7.2-7.7(7H.m)，9.5(1H，br.s)。實施例3以類似于上述的方法及本身公知的產(chǎn)品的簡單轉(zhuǎn)化反應(yīng)制備了下述化合物a)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，b)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-羧基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，c)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-氨基甲酰基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，d)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-乙氧羰基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，e)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，f)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-羧基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，g)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-氨基甲酰基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，h)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-乙氧羰基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，i)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-咪唑-1-基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，j)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-乙酰氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，k)N-(3-氯-苯基)-4-(2-肼基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，l)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-胍基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，m)N-(3-氯-苯基)-4-[2-{2-(甲基氨基-羰基氨基)-乙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，n)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-脒基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，o)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-甘氨酰氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，p)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(N-{2-氨基-乙基}氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺(也見實施例6)，q)N-(3-氯-苯基)-4-[ 2-(N-{2-羥基-乙基}氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺(也見實施例7)，r)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(N-{3-氨基-丙-1-基}氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺(也見實施例9)，s)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(N-{3-羥基-丙基}氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺(也見實施例8)，t)N-(3-氯-苯基)-4-[2-{2-(N-羥基-氨基甲?；?-乙基-氯基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，u)N-(3-氯-苯基)-4-[2-{3-(N-羥基-氨基甲?；?-丙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，v)N-(3-氯-苯基)-4-[2-{2-(二羥基-磷酰氧基)-乙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，w)N-(3-氯-苯基)-4-[2-{3-(二羥基-磷酰氧基)-丙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，x)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-{2-(N-羥基-氨基甲?；?-乙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，y)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-{3-(N-羥基-氨基甲?；?-丙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，z)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-{2-(二羥基-磷酰氧基)-乙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，及7a)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-{3-(二羥基-磷酰氧基)-丙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺。實施例4
將20mg(0.063mmol)N-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1ml乙二胺一起于110℃攪拌26小時。濃縮并層析(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝80∶20∶1)，得N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝80∶20∶1)，F(xiàn)AB-MS341(M+＋H)。實施例5類似于實施例4，從50mg(0.157mmol)N(3-三氟甲基-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1ml乙二胺，得到N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水＝80∶20∶1)，F(xiàn)AB-MS375(M+＋H)。實施例6將80mg(0.24mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-羧基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，70.8mg(0.36mmol)N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽和42mg(0.36mmol)N-羥基琥珀酰亞胺溶在3ml二甲基甲酰胺中，并于RT下攪拌2.5小時，然后將反應(yīng)混合物于0℃，30分鐘內(nèi)滴加到0.77ml(11.8mmol)乙二胺在2ml DMF的溶液中，于RT攪拌14小時后，將反應(yīng)混合物倒入50ml乙酸乙酯中并用30ml水萃取，干燥有機(jī)相(硫酸鈉)并濃縮，從異丙醇/含氯化氫的乙醇中重結(jié)晶，得N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{2-氨基-乙基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺鹽酸鹽；m.p.161-163℃，F(xiàn)AB-MS369(M+＋H)，原料用下述方法得到步驟6.1將50mg(0.16mmol)-N-(3-氯-苯基)-4-(2-氰基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺在5ml乙醇及5ml 2N氫氧化鈉溶液中于60℃攪拌2小時，冷至室溫后過濾，濾器中的物質(zhì)用乙醇/水(9∶1)洗滌，于HV及50℃下干燥，得N-(3-氯-苯基)-4-(2-羧基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺的鈉鹽；m.p.＞250℃，Rf＝＜0.1(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。實施例7類似于實施例6，從100mg(0.3mmol)N_[3-氯-苯基]-4-(2-羧基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，88.5mg(0.46mmol)N-乙基-N_(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，53mg(0.46mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和0.9ml(14mmol)乙醇胺，得到N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{2-羥基-乙基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.206℃，F(xiàn)AB-MS370(M+＋H)。實施例8類似于實施例6，從80mg(0.24mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-羧基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，70mg(0.36mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，42mg(0.36mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和0.7ml(11.8mmol)氨基丙醇，得到N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{3-羥基-丙基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.152-153℃，F(xiàn)AB-MS384(M+＋H)。實施例9類似于實施例6，從50mg(0.15mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-羧基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，44mg(0.22mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，26mg(0.22mmol)N-羥基琥珀酰亞胺和0.48ml(7.3mmol)二氨基丙烷，得到N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{3-氨基-丙-1-基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺鹽酸鹽；m.p.173-178℃.FAB-MS383(M+＋H)，實施例10類似于實施例1，從500mg(1.5mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1ml(16.3mmol)氨基乙醇，得N-[3-氯-苯基]-4-[2-(2-羥基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.180-181℃，F(xiàn)AB-MS342(M+＋H)。實施例11類似于實施例1，從6.4g(19.6mmol)N-[3-羧基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和12ml(169mmol)3-氨基丙醇，從乙醇/1N鹽酸中結(jié)晶之后得到N-[3-羧酸-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.258-259℃，F(xiàn)AB-MS366(M+＋H)。
原料依下述方法制備步驟11.1類似于步驟1.3，從24.4g(148mmol)氨基苯甲酸乙酯，10.25(150mmol)65％硝酸和9.66g(230mmol)98％氨基腈，得到3-乙氧羰基-苯基胍硝酸鹽；1H-NMR(DMSO，D2O)1.3(t，3H)，4.3(q，2H)，7.4-7.9(m，4H)。步驟11.2類似于步驟1.4，從14.5g(53.7mmol)3-乙氧羰基-苯基胍硝酸鹽，11.3g(5 3.7mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和2.4g(60mmol)氫氧化鈉，得到N-[3-乙氧羰基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.149-150℃，F(xiàn)AB-MS355(M+＋H)。步驟11.3將9.4g(26.5mmol)N-[3-乙氧羰基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和50ml 2N氫氧化鈉溶液于300ml乙醇中于RF下沸騰1小時。冷卻至RT，反應(yīng)混合物被酸化(4N鹽酸)，過濾，于50℃HV干燥，得檸檬黃色結(jié)晶，N-[3-羧基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，m.p.267-268℃，F(xiàn)AB-MS327(M+＋H)。實施例12
將2.0g(5.4mmol)N-[3-羧基-苯基]-4-(2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和0.28ml(5.4mmol)濃硫酸于150ml甲醇中RF下沸騰24小時，冷至RT，將反應(yīng)混合物濃縮至一半體積，用100ml乙酸乙酯稀釋并每次用50ml緩沖液(pH7)萃取兩次，干燥有機(jī)相(Na2SO4)并濃縮，結(jié)晶(二氯甲烷/甲醇)，得N-[3-甲氧羰基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.162-163℃，F(xiàn)AB-MS380(M+＋H)。實施例13類似于實施例1，從300mg(0.95mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和3ml(32.3mmol)氨基丁醇，得N-[3-氯-苯基]-4-[2-(4-羥基-丁基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.136-139℃，F(xiàn)AB-MS370(M+＋H)。實施例14類似于實施例1，從50mg(0.16mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和350mg(3.15mmol)組胺即2-(咪唑-4-基)乙基胺，以熔融態(tài)得到N-[3-氯-苯基]-4-{2-[2-咪唑-4-基)-乙基-氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.140-146℃，F(xiàn)AB-MS392(M+＋H)。實施例15類似于實施例1，從1.16g(3.91mmol)N-[3-甲基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和23ml(304.9mmol)3-氨基丙醇，得N-[3-甲基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.138-139℃，F(xiàn)AB-MS336(M+＋H)，原料用下述方法制備步驟15.1
類似于步驟1.3.從2.02ml(18.7mmol)間甲苯胺，1.95ml(29.9mmol)濃鹽酸和0.89g(37.3mmol)98％氨基腈，用0.47g(37.3mmol)硝酸胺沉淀后，得3-甲基-苯基-胍硝酸鹽；1H-NMR(DMSO)2.3(s，3H)，7.0-7.5(m，8H)，9.5(br，s，1H)。步驟15.2類似于步驟1.4，從1.09g(5.17mmol)3-甲基-苯基-胍硝酸鹽，1.09g(5.17mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和0.23g(5.68mmol)氫氧化鈉，得N-[3-甲基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；1H-NMR(DMSO)2.3(s，3H)，6.8(d，1H)，7.2(t，1H)，7.6(m.2H)，7.7(s，1H)，8.1(m，1H)，8.2(s，1H)，8.6(d，1H)，8.7(d，1H)，9.8(s，1H)。實施例16類似于實施例1，從168.8mg(0.53mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和113.2mg(1.06mmol)5-氨基戊醇，得N-[3-氯-苯基]-4-{2-(5-羥基-戊基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；FAB-MS384(M+＋H)，298，實施例17將500mg(1.4mmol)N-[3-乙氧羰基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺于140℃在1ml 3-氨基丙醇中攪拌15小時，層析(硅膠，二氯乙烷∶甲醇＝9∶1)，得N-[3-[N-(3-羥基-丙基)-氨基-羰基)-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.153-154℃，F(xiàn)AB-MS423(M+＋H)，實施例18將100mg(0.26mmol)N-[3-甲氧羰基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺和0.5ml 1，3-二氨基丙烷于90℃攪拌24小時，然后用20ml乙酸乙酯稀釋，用2×10ml氯化鈉溶液萃取，將有機(jī)相干燥，濃縮，從二氯甲烷/乙醚中結(jié)晶，得N-{3-{N-(3-氨基-丙基)-氨基羰基}-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.169-170℃，F(xiàn)AB-MS422(M+＋H)，實施例19類似于實施例18，從100mg(0.26mmol)N-[3-甲氧羰基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺和150mg(1.35mmol)組胺即2-(咪唑-4-基)乙胺，得到N-[3-{N-(2-咪唑-4-基-乙基)-氨基羰基}-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.181-186℃，F(xiàn)AB-MS459(M+＋H)。實施例20類似于實施例1，從300mg(0.9mmol)N-[3-氯-6-甲基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和5.3ml(70.5ommol)3-氨基丙醇，得N-[3-氯-6-甲基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.117-119℃，F(xiàn)AB-MS370(M+＋H)。
原料按下述方法制備步驟20.1類似于步驟1.3，從10.0g(60.62mmol)5-氯-2-甲基苯胺，9.45ml(113mmol)濃鹽酸和5.94g(141.2mmol)98％氨基腈，用11.3g(141.2mmol)硝酸胺沉淀后，得5-氯-2-甲基-苯基-胍硝酸鹽；1H-NMR(DMSO)2.2(s，3H)，7.2-7.4(m，7H)。步驟20.2類似于步驟1.4，從1.75g(7.12mmol)3-氯-6-甲基-苯基-胍硝酸鹽，1.5g(7.12mmol)3-二乙氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和0.31g(7.83mmol)氫氧化鈉，得N-[3-氯-6-甲基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；1H-NMR(DMSO)2.2(s，3H)，7.1(d×d，1H)，7.3(d，1H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d×d，1H)，8.15(s，1H)，8.6(m，2H)，9.2(s，1H)。實施例21類似于實施例1，從300mg(0.85mmol)N-[3，6-二氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和5.0ml(66.55mmol)3-氨基丙醇，得N-[3，6-二氯-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.130-132℃.FAB-MS390(M+＋H)。
原料用下述方法制備步驟21.1類似于步驟1.3，從10.0g(61.72mmol)2，5-二氯苯胺，8.25ml(98.7mmol)濃鹽酸和5.19g(123.4mmol)98％氨基腈，用9.88g(123.4mmol)硝酸銨沉淀后，得2，5-二氯-苯基-胍硝酸鹽；1H-NMR(DMSO)7.4-7.7(m，7H)。步驟21.2類似于步驟1.4，從1.9g(7.12mmol)3，6-二氯-苯基-胍硝酸鹽，1.5g(7.12mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和0.31g(7.83mmol)氫氧化鈉，得N-[3，6-二氯苯基]-4-(2-氯-4-吡定基)-2-嘧啶胺；1H-NMR(DMSO)7.25(d×d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)，8.05(m，2H)，8.2(s，1H)，8.6(d，1H)，8.7(d，1H)，9.25(s，1H)。實施例22類似于實施例1，從300mg(0.86mmol)N-[3-氯-6-甲氧基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和5.1ml(67.4mmol)3-氨基丙醇，得N-[3-氯-6-甲氧基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.131-133℃，F(xiàn)AB-MS386(M+＋H)。
原料按下述方法制備步驟22.1類似于步驟1.3，從10.0g(63.45mmol)5-氯-2-甲氧基-苯胺，8.5ml(101.5mmol)濃鹽酸和5.3g(126.9mmol)98％氨基腈，用10.2g(126.9mmol)硝酸銨沉淀后，得5-氯-2-甲氧基-苯基-胍硝酸鹽；1H-NMR(DMSO)3.9(s，3H)，7.2-7.4(m，7H)。步驟22.2類似于步驟1.4.從1.87g(7.12mmol)3-氯-6-甲氧基-苯基-胍硝酸鹽，1.5g(7.12mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和0.31g(7.83mmol)氫氧化鈉，得N-[3-氯-6-甲氧基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；1H-NMR(DMSO)3.9(s，3H)，7.1(d.1H)，7.7(d，1H)，8.1(d×d.1H)，8.2(s.1H)，8.3(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H)，8.75(d，1H)。實施例23類似于實施例1，從100mg(0.31mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和500mg(5.63mmol)哌嗪，層析后(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，從熔融狀得N-[3-氯-苯基]-4-[2-(1-哌嗪基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.175-180℃，F(xiàn)AB-MS367(M+＋H)。實施例24類似于實施例1，從100mg(0.31mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1.0ml(7.5mmol)4-(2-氨基-乙基)-嗎啉，得到N-[3-氯-苯基]-4-(2-[2-{4-嗎啉基}乙基氨基]-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.176-186℃，F(xiàn)AB-MS411(M+＋H)。實施例25類似于實施例1，從100mg(0.32mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1.0ml(7.4mmol)1-(2-氨基-乙基)-哌嗪，得到N-[3-氯-苯基]-4-{2-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基)]-4-吡啶基}-2-嘧啶胺；m，p.250℃，F(xiàn)AB-MS410(M+＋H)。實施例26類似于實施例1，從100mg(0.32mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1.0ml(8.35mmol)2-(3-氨基-丙基氨基)-乙醇，得N-[3-氯-苯基]-4-{2-[3-(2-羥基-乙基-氨基)丙基氨基]-4-吡啶基}-2-嘧啶胺；m.p.143-150℃，F(xiàn)AB-MS399(M+＋H)。實施例27類似于實施例1，從100mg(0.32mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1.0ml(9.97mmol)4-氨基嗎啉，意想不到地得到N-[3-氯-苯基]-4-[2-(4-嗎啉基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.163-169℃，F(xiàn)AB-MS368(M+＋H)。實施例28含20mg活性成分(例如實施例1-27中所述的一個式I化合物)的片劑，用下述組成通過常規(guī)方法制備組成活性成分 20mg小麥淀粉 60mg
乳糖50mg膠體二氧化硅5mg滑石9mg硬脂酸鎂1mg145mg制備將活性成分和一部分小麥淀粉、乳糖、膠體二氧化硅混合，將混合物過篩，將另一部分淀粉在盆中用5倍量的水制成糊，將粉狀混合物與該糊捏合，直到形成可塑的固體。
將上述固體通過約3mm的篩孔并干燥，再將所得的干顆粒過篩，將其余的小麥淀粉、滑石和硬脂酸鎂混合并將混合物壓成每片重145mg并有切痕的片劑。實施例29含10mg活性成分(例如實施例1-27所述的一種式I化合物)的膠囊，用常規(guī)方法制備如下組成活性成分 2500mg滑石粉 200mg膠體二氧化硅 50mg制備將活性成分和滑石粉及膠體二氧化硅緊密地混合，將混合物通過約0.5mm的篩孔，并以每份11mg的量裝進(jìn)適宜的硬明膠膠囊中，
權(quán)利要求
1.式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物或其鹽 其中R0是氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基；R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲?；琤)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；?，c)肼基，d)未被取代的或者被氨基取代的環(huán)己基-氨基，e)未被取代的或者被氨基-低級烷基取代的哌嗪基，f)嗎啉基、或g)被下列基團(tuán)取代的低級烷基氨基嗎啉基、羥基-低級烷基氨基、氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-羥基-氨基甲酰基、羥基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基、甲?；哙夯⒏滨；０被蛳率紿2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)，其中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲?；?甲基、2-氨基甲?；?乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；以及R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、苯基、氨基、(C1-C3烷基)氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C2-C4鏈烷?；?、丙烯氧基、羧基、羧基-甲氧基、乙氧羰基-甲氧基、對氨基苯磺酰氨基、N，N-二-(C1-C3烷基)對氨基苯磺酰氨基、N-甲基-哌嗪基、哌啶基、1H-咪唑-1-基、1H-三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-萘基、環(huán)戊基、3，4-二甲基-芐基或下列基團(tuán)之一CO2R3、-NH-C(＝O)-R3、-N(R3)-C(＝O)-R4、-O-(CH2)n-N(R3)-R4、-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a、-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4、-CH(CH3)-NH-CHO、-C(CH3)＝N-OH、-C(CH3)＝N-O-CH3、-C(CH3)-NH2、-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4、 -(CH2)m-R6、-X-(CH2)m-R6和 其中R3和R4各自獨立地是C1-C3烷基，R4a是羥基、氨基或咪唑基，X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或嗎啉基，和R7是C1-C3烷基或者是未被取代的或被C1-C3烷基、鹵素或三氟甲基一取代的苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ia的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物或其鹽 其中R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲?；琤)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；?，c)肼基，d)未被取代的或者被氨基取代的環(huán)己基-氨基，或e)被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-羥基-氨基甲?；?、羥基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷酰基-哌嗪基、甲?；哙夯⒏滨；０被虮皇紿2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷氨基，式中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基，或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；和R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、苯基、氨基、(C1-C3烷基)氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C2-C4鏈烷?；⒈┭趸Ⅳ然?、羧基-甲氧基、乙氧羰基-甲氧基、對氨基苯磺酰氨基、N，N-二-(C1-C3烷基)對氨基苯磺酰氨基、N-甲基-哌嗪基、哌啶基、1H-咪唑-1-基、1H-三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-萘基、環(huán)戊基、3，4-二甲基-芐基，或下列各式的基團(tuán)-CO2R3、-NH-C(＝O)-R3、-N(R3)-C(＝O)-R4、-O-(CH2)n-N(R3)-R4、-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4、-CH(CH3)-NH-CHO、-C(CH3)＝N-OH、-C(CH3)＝N-O-CH3、-C(CH3)-NH2、-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4、 -(CH2)m-R6、-X-(CH2)m-R6和 其中R3和R4各自獨立地是C1-C3烷基，X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或嗎啉基，和R7是C1-C3烷基或者是未被取代的或被C1-C3烷基、鹵素或三氟甲基單取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中R0是氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基；R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲酰基，b)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；琧)肼基，d)未被取代的或者被氨基-低級烷基取代的哌嗪基，e)嗎啉基，或f)被嗎啉基、羥基-低級烷基氨基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-羥基-氨基甲?；⒘u基、二羥基磷酰氧基、或者被其中R是氫的式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是C1-C3烷基的式-CO2R3基團(tuán)、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a基團(tuán)，其中R4a是羥基、氨基或咪唑基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中R0是氫；R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲酰基，b)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；?，c)肼基，或d)被咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-羥基-氨基甲?；⒘u基、二羥基磷酰氧基或者被其中R是氫的式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷氨基；和R2是氯或三氟甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中R0是氫、氯、低級烷基或低級烷氧基；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲?；-(ω-羥基-C2-C3烷基)-氨基甲?；?、肼基、2-羥基-丙氨基，或是在ω-位上被嗎啉基、ω-羥基-低級烷氨基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、脒基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羥基-氨基甲?；?、羥基或二羥基磷酰氧基取代的C2-C3直鏈烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是C1-C3烷基的式-CO2R3基團(tuán)、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a基團(tuán)，其中n是2或3而R4a是羥基、氨基或咪唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中R0是氫；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲?；?、N-(ω-羥基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、肼基、2-羥基-丙氨基，或是在ω-位上被咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、脒基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-羥基-氨基甲?；?、羥基或二羥基磷酰氧基取代的C2-C3直鏈烷氨基；和R2是氯或三氟甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽，其中R0是氫、氯、甲基或甲氧基；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲?；?，N-(ω-羥基-C2-C3烷基)-氨基甲?；㈦禄?、2-羥基-丙氨基或是在ω-位上被4-嗎啉基、ω-羥基-乙氨基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、胍基、氨基、乙酰氨基、脒基、羧基、乙氧羰基、氨基甲?；-羥基-氨基甲?；?、羥基或二羥基磷酰氧基取代的C2-C3直鏈烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是甲基的式-CO2R3基團(tuán)、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a基團(tuán)，其中n是2或3而R4a是羥基、氨基或1H-咪唑-4-基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的N-(3-氯-苯基)-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺或其可藥用的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用的鹽，它們選自下列化合物及其可藥用的鹽N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-( 2-氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{2-氨基-乙基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{2-羥基-乙基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-{3-氯-苯基]-4-[2-(N-{3-羥基-丙基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{3-氨基-丙-1-基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(2-羥基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-羧基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-甲氧羰基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(4-羥基-丁基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-{2-[2-(咪唑-4-基)-乙基-氨基]-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，N-[3-甲基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基}-4-[2-(5-羥基-戊基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-{N-(3-羥基-丙基)氨基-羰基}-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-{N-(3-氨基-丙基)氨基羰基)-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-{N-(2-咪唑-4-基-乙基)-氨基羰基}-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-6-甲基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3，6-二氯-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-6-甲氧基-苯基]-4-[2-(3-羥基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(1-哌嗪基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-(2-[2-{4-嗎啉基}乙基-氨基]-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-吡啶基}-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-{2-[3-(2-羥基-乙基-氨基)-丙氨基]-4-吡啶基}-2-嘧啶胺，和N-[3-氯-苯基]-4-[2-(4-嗎啉基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺。
10.用于治療人和動物疾病的權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的式I化合物或至少有一個成鹽基團(tuán)的此類化合物的可藥用的鹽。
11.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的式I化合物或至少有一個成鹽基團(tuán)的此類化合物的可藥用的鹽和可藥用的載體。
12.一種治療溫血動物包括人的腫瘤的藥物組合物，其含有治療腫瘤有效量的權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的式I化合物或至少有一個成鹽基團(tuán)的此類化合物的可藥用的鹽和可藥用的載體。
13.權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的式I化合物或至少有一個成鹽基團(tuán)的此類化合物的可藥用的鹽在制備用于腫瘤化療的藥物組合物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的式I化合物或至少有一個成鹽基團(tuán)的此類化合物的可藥用的鹽在腫瘤化療中的應(yīng)用。
15.一種治療溫血動物包括人的疾病的方法，其包括給患有腫瘤疾病的溫血動物施用治療腫瘤有效量的權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求的式I化合物或至少有一個成鹽基團(tuán)的此類化合物的可藥用的鹽。
16.式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物或其鹽的制備方法 其中R0是氫、鹵素、低級烷氧基或低級烷基；R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲?；?，b)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；?，c)肼基，d)未被取代的或者被氨基取代的環(huán)己基-氨基，e)未被取代的或者被氨基-低級烷基取代的哌嗪基，f)嗎啉基，或g)被下列基團(tuán)取代的低級烷基氨基嗎啉基、羥基-低級烷基氨基、氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-羥基-氨基甲酰基、羥基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基、甲?；哙夯?、脯氨?；０被蛳率紿2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)，其中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲?；?乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；以及R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、苯基、氨基、(C1-C3烷基)氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C2-C4鏈烷酰基、丙烯氧基、羧基、羧基-甲氧基、乙氧羰基-甲氧基、對氨基苯磺酰氨基、N，N-二-(C1-C3烷基)對氨基苯磺酰氨基、N-甲基-哌嗪基、哌啶基、1H-咪唑-1-基、1H-三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-萘基、環(huán)戊基、3，4-二甲基-芐基或下列基團(tuán)之一CO2R3、-NH-C(＝O)-R3、-N(R3)-C(＝O)-R4、-O-(CH2)n-N(R3)-R4、-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a、-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4、-CH(CH3)-NH-CHO、-C(CH3)＝N-OH、-C(CH3)＝N-O-CH3、-C(CH3)-NH2、-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4、 -(CH2)m-R6、-X-(CH2)m-R6和 其中R3和R4各自獨立地是C1-C3烷基，R4a是羥基、氨基或咪唑基，X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或嗎啉基，和R7是C1-C3烷基或者是未被取代的或被C1-C3烷基、鹵素或三氟甲基一取代的苯基；該方法包括a)將式II化合物或其鹽與式III化合物或其鹽反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中R8和R9自獨立地是低級烷基和R1如上定義，式II化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的基團(tuán)以外，如果必要，均是被保護(hù)的形式， 其中R0和R2如上定義，式III化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的基團(tuán)以外，如果必要，均是被保護(hù)的形式；或者b)為了制備其中R1為如上定義的c)、d)或g)而R0和R2分別是上述定義的任意一種含義的式I化合物，將式IV化合物或其鹽與式V的胺反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中Y是離去基團(tuán)而R0和R2如上定義，式IV化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的離去基團(tuán)以外，如果必要，均是被保護(hù)的形式，H2N-R12(V)其中R12是氨基、或未被取代的或被氨基取代的環(huán)己基，或者是被嗎啉基、羥基-低級烷基氨基、氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；-羥基-氨基甲?；⒘u基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷酰基-哌嗪基、甲?；哙夯?、脯氨?；０被蚴紿2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷基，式中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲?；?乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基，如果必要，R12中存在的功能基是被保護(hù)的形式；或c)為了制備其中R1是N-(氨基-低級烷基)-氨基甲?；騈-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；鳵0和R2分別是上述定義的任意一種含義的式I化合物，將IX的羧酸或其活化的酸衍生物與式X的胺反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中R0和R2分別是上述定義的任意一種含義，如果必要，R2中存在的功能基是被保護(hù)的形式，H2N-R13(X)其中R13是氨基-低級烷基或羥基-低級烷基，如果必要，所述氨基或羥基可以是被保護(hù)的形式；或d)為了制備其中R1是嗎啉基或是未被取代的或被氨基-低級烷基取代的哌嗪基而R0和R2分別是上述定義的任意一種含義的式I化合物，可將式IV化合物或其鹽與嗎啉或者與未被取代的或被氨基-低級烷基取代的哌嗪反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中Y是離去基團(tuán)而R0和R2如上定義，式IV化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的離去基團(tuán)以外，如果必要，可以是被保護(hù)的形式；或e)為了制備其中R2是-CO2R3、-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4a或-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4(其中所述符號和取代基分別如上定義)的式I化合物，用適宜的方法將式XI的羧酸或其活化的酸衍生物酯化或者酰胺化，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中R0和R1如上定義，如果必要，其中存在的功能基可以是被保護(hù)的形式；并且，如果需要，可將按照方法a-e中任意一種方法獲得的式I化合物轉(zhuǎn)變成其鹽，或者將所得式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法制備式1a化合物或其鹽 其中R1是a)N-(氨基-低級烷基)-氨基甲酰基，b)N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；)肼基，d)未被取代的或者被氨基取代的環(huán)己基-氨基，或e)被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、N-羥基-氨基甲?；?、羥基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷?；?哌嗪基、甲?；哙夯⒏滨；０被虮皇紿2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷氨基，式中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲?；?甲基、2-氨基甲?；?乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基，或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；和R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、羥基、苯基、氨基、(C1-C3烷基1氫基、二(C1-C3烷基)氨基、C2-C4鏈烷酰基、丙烯氧基、羧基、羧基-甲氧基、乙氧羰基-甲氧基、對氨基苯磺酰氨基、N，N-二-(C1-C3烷基)對氨基苯磺酰氨基、N-甲基-哌嗪基、哌啶基、1H-咪唑-1-基、1H-三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-萘基、環(huán)戊基、3，4-二甲基-芐基，或下列各式的基團(tuán)-CO2R3、-NH-C(＝O)-R3、-N(R3)-C(＝O)-R4、-O-(CH2)n-N(R3)-R4、-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4、-CH(CH3)-NH-CHO、-C(CH3)＝N-OH、-C(CH3)＝N-O-CH3、-C(CH3)-NH2，-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4、 -(CH2)m-R6、-X-(CH2)m-R6和 其中R3和R4各自獨立地是C1-C3烷基，X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或嗎啉基，和R7是C1-C3烷基或者是未被取代的或被C1-C3烷基、鹵素或三氟甲基單1取代的苯基該方法包括a)將式II化合物或其鹽與式IIIa化合物或其鹽反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中R8和R9自獨立地是低級烷基且R1如上定義，式II化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的基團(tuán)以外，如果必要，可以是被保護(hù)的形式， 其中R2如上定義，式IIIa化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的胍基以外，如果必要，可以是被保護(hù)的形式；或b)為了制備其中R1是上述定義的c)-e)中任意一種含義而R2是上述定義的任意一種含義的式Ia化合物，將式IVa化合物或其鹽與式V的胺反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中Y是離去基團(tuán)而R2如上定義，式IVa化合物中存在的功能基，除了參加反應(yīng)的離去基團(tuán)以外，如果必要，可以是被保護(hù)的形式，H2N-R12(V)其中R12是氨基或未取代的或者被氨基取代的環(huán)己基，或是被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低級鏈烷酰氨基、低級烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低級烷氨基-環(huán)己基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羥基-氨基甲?；?、羥基、低級烷氧基、二羥基磷酰氧基、哌嗪基、低級鏈烷酰基-哌嗪基、甲?；哙夯?、脯氨酰基酰氨基或式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基團(tuán)取代的低級烷基，式中R是氫、C1-C4烷基、芐基、羥甲基、1-羥基-乙基、巰甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羥基-苯基-甲基、氨基甲?；?甲基、2-氨基甲?；?乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基，如果必要，R12中存在的功能基可以是被保護(hù)的形式；或c)為了制備其中R1是N-(投氨基-低級烷基)-氨基甲?；騈-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；鳵2分別是上述定義的任意一種含義的式Ia化合物，可將IXa的羧酸或其活化的酸衍生物與式X的胺反應(yīng)，并除去存在的所有保護(hù)基， 其中R2是上述定義的任意一種含義，H2N-R13(X)其中R13是氨基-低級烷基或羥基-低級烷基，如果必要，所述氨基或羥基可以是被保護(hù)的形式；和如果需要，可將按照方法a-c中任意一種方法獲得的式I化合物轉(zhuǎn)變成它的鹽，或者將所得式I化合物的鹽轉(zhuǎn)變成游離化合物。
全文摘要
式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物。其中取代基如所述權(quán)利要求1中定義，這些化合物可以用于，例如，治療腫瘤疾病。
文檔編號A61P35/00GK1115982SQ94190753
公開日1996年1月31日 申請日期1994年9月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月1日
發(fā)明者J·齊默爾曼 申請人:西巴-蓋爾基股份公司