專利名稱：草烏甲素透皮貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物外用貼劑，尤其涉及一種含有草烏甲素的透皮貼劑。
背景技術(shù)：
草烏甲素(Bulleyaconitione A)，分子式C35H49O10N，分子量643.77，為無色棱狀晶體。可溶于乙醚、醇、酸水，不溶于水，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛及明顯的抗炎作用。實(shí)驗(yàn)證明，本品的鎮(zhèn)痛作用是中樞性的，并與腦內(nèi)5-羥色胺的水平有密切聯(lián)系，起效時(shí)間比嗎啡慢(平均37.8min)，但維持時(shí)間長(zhǎng)(平均9.3h)，且無成癮性。其抗炎作用不通過腎上腺體系，而與抑制PG水平有關(guān)；本品尚有解熱和局部麻醉作用。用藥后對(duì)患者心電、腦電、肝腎功能及尿常規(guī)檢查與用藥前比較無異常改變。臨床上本品對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損、肩周炎、四肢扭傷、挫傷等有較好的療效，還可用于癌痛、帶狀皰疹。治療劑量下本品對(duì)心、肝、腎、肺、脾、胃功能無損害，也無明顯毒副作用。
草烏甲素現(xiàn)有劑型為注射劑、片劑和口服液。若以注射方式給藥，則存在劇烈疼痛、注射部位紅腫、使用不便等缺點(diǎn)；且給藥次數(shù)較多，病人順應(yīng)性較差；另外，注射劑的玻璃瓶包裝易碎，運(yùn)輸、攜帶困難。片劑、口服液使用時(shí)普遍存在口腔發(fā)麻，部分患者還出現(xiàn)惡心、嘔吐的癥狀，胃腸道不良反應(yīng)較明顯。因此有必要對(duì)草烏甲素的現(xiàn)有劑型進(jìn)行改良。
藥物透皮貼劑作為一種新穎的劑型，一直是國內(nèi)外藥劑學(xué)研究的熱門領(lǐng)域，也是國家重點(diǎn)提倡發(fā)展的制劑新技術(shù)。目前國內(nèi)外已上市的透皮貼劑藥物品種有十余個(gè)，主要有硝酸甘油、消心痛、尼古丁、睪酮、雌二醇、可樂定、芬太尼、東莨菪堿、利多卡因、吲哚美辛等，尚有不少品種還在申報(bào)中。透皮貼劑具有諸多優(yōu)點(diǎn)不僅可以避免肝臟的首過效應(yīng)及對(duì)胃腸道的刺激，而且可以有效控釋藥物釋放速度，長(zhǎng)時(shí)間維持平穩(wěn)的血藥濃度，顯著減少給藥次數(shù)和副反應(yīng)的發(fā)生率，并可在副反應(yīng)發(fā)生時(shí)及時(shí)中斷給藥，大大提高患者用藥的安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種安全、有效、副作用小的草烏甲素新劑型—草烏甲素透皮貼劑。
本發(fā)明所述的草烏甲素透皮貼劑有藥物儲(chǔ)庫、背襯層和保護(hù)層，藥物儲(chǔ)庫由草烏甲素和儲(chǔ)庫基質(zhì)共同構(gòu)成，每一貼藥物儲(chǔ)庫中含有草烏甲素0.1mg～100mg，其余為儲(chǔ)庫基質(zhì)。
本發(fā)明所述的草烏甲素透皮貼劑釋藥面積為1cm2～100cm2，透皮速率為0.05μg/h.cm2～10μg/h.cm2，持續(xù)釋藥時(shí)間1～12天。
本發(fā)明組成除包含藥物儲(chǔ)庫、背襯層和保護(hù)層外，還可以有控釋膜、粘貼層。
本發(fā)明所述的藥物儲(chǔ)庫由草烏甲素和儲(chǔ)庫基質(zhì)共同構(gòu)成。儲(chǔ)庫基質(zhì)可以是一、由卡波姆、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙二醇、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉中的一種或幾種制得的凝膠儲(chǔ)庫；二、由聚異丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸樹脂、天然橡膠、巴布劑基質(zhì)中的一種或幾種制成的粘膠儲(chǔ)庫；三、由油脂型、水溶型、乳劑型軟膏制成的藥物儲(chǔ)庫。此外制備儲(chǔ)庫基質(zhì)選用的材料還可包括微晶纖維素、醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、明膠、阿拉伯膠、淀粉、玉米朊、蟲膠、石蠟、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亞胺酯、聚醚、聚酯、聚酰胺、環(huán)氧樹脂等。
本發(fā)明所述的粘貼層由壓敏膠或巴布劑基質(zhì)組成，不含藥物或含部分藥物作為負(fù)荷劑量?？捎玫牟牧嫌芯郛惗∠好裟z、硅酮壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠、天然橡膠、巴布劑基質(zhì)或由聚丙烯酸樹脂配成的壓敏膠(可用的聚丙烯酸樹脂包括Eudragit NE 30D、L 100、L 12/5、S 100、S 12/5、L 30D-55、L 100-55、E 100、E 12/5、RL 100、RL 12/5、R 100、RL PO、RL PM、RL 30D、RS 100、RS 12/5、RS PM、PS PO、RS 30D及國產(chǎn)腸溶型I、II、III號(hào)丙烯酸樹脂，胃崩型丙烯酸樹脂，胃溶型IV號(hào)丙烯酸樹脂，高滲透型和低滲透型丙烯酸樹脂)。
藥物儲(chǔ)庫以及粘貼層中可以加入適當(dāng)?shù)拇偻竸﹣砑涌焖幬锏耐钙に俾剩捎玫拇偻竸┛梢允莵嗧款?、吡咯酮類、Azone及其類似物、脂肪酸及其酯、表面活性劑、醇類、多元醇類、萜烯類、胺類、酰胺類、環(huán)糊精類、氨基酸及其酯、大環(huán)化合物、有機(jī)溶劑類、磷脂類等促透劑中的一種或幾種。如乙醇、丙二醇、癸基甲基亞砜、Azone、油酸、月桂醇、桉油、桉樹腦、薄荷醇等。
控釋膜分為均質(zhì)膜和微孔膜兩種，可選用的材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纖維素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜等。
背襯層用以支撐藥物儲(chǔ)庫和壓敏膠，并具有一定的密閉性和柔軟性?？捎玫牟牧嫌袕?fù)合鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯和無紡布等。
保護(hù)層可用表面自由能低的材料，如經(jīng)石蠟或有機(jī)硅隔離劑處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙等或含氟材料，如聚四氟乙烯等。
本發(fā)明所述的草烏甲素透皮貼劑可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定地釋放藥物，血藥濃度平穩(wěn)，從根本上消除草烏甲素注射液、片劑、口服液存在的缺陷。而且本品使用非常方便，撕去保護(hù)層，將貼劑貼于身體指定部位的皮膚上，用藥結(jié)束時(shí)，撕下貼劑即可。在用藥過程中，需要臨時(shí)終止給藥時(shí)，可立即撕下貼劑，確保了使用的安全性；另外，在用藥過程中還可以數(shù)次撕下、貼上貼劑，不影響藥效。
本發(fā)明產(chǎn)品在技術(shù)的先進(jìn)性和實(shí)用性上，明顯優(yōu)于草烏甲素現(xiàn)有的其他劑型和一般常用的普通貼膏劑。具有療效明確、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好、使用方便、副作用小的特點(diǎn)。
另外，對(duì)本發(fā)明產(chǎn)品進(jìn)行了抗炎作用、鎮(zhèn)痛作用的藥效學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果是1、抗炎作用
(1)大鼠角叉菜膠足腫脹法結(jié)果表明，對(duì)照組大鼠右足明顯腫脹，厚度增加，兩足差異較大，而給藥組兩足差異明顯低于對(duì)照組，表明本品有較好的抑制炎癥作用。
(2)小鼠腹腔血管通透性試驗(yàn)結(jié)果表明，本品各劑量組均能對(duì)抗H+刺激所引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的增高，抑制作用隨劑量增大而增強(qiáng)。
2、鎮(zhèn)痛作用(1)小鼠扭體法結(jié)果表明，給予草烏甲素0.5mg/kg時(shí)，對(duì)小鼠“扭體反應(yīng)”發(fā)生的抑制率為47％；0.75mg/kg的抑制率達(dá)68％，作用強(qiáng)于阿斯匹林200mg/kg。
(2)、小鼠熱板法結(jié)果表明，給予草烏甲素0.5和0.75mg/kg，45min后，痛反應(yīng)時(shí)間延后，隨著劑量的增加，作用強(qiáng)度也增強(qiáng)，顯示一定的量效關(guān)系。
3、小鼠甲醛傷害反應(yīng)法(癢痛模型)結(jié)果表明，生理鹽水及空白溶媒組注射甲醛后舔咬后足反應(yīng)強(qiáng)烈，全身躁動(dòng)、焦慮不安。給予本品能減少小鼠舔咬后足時(shí)間，小鼠較為安靜，且隨著劑量增加而作用加強(qiáng)，呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。給予草烏甲素0.75mg/kg作用強(qiáng)度大于阿斯匹林200mg/kg。
4、草烏甲素藥效學(xué)試驗(yàn)顯示草烏甲素明顯拮抗物理或化學(xué)性刺激所致疼痛(小鼠熱板或扭體法)；抑制傷害反應(yīng)(小鼠甲醛法)和滲透性增加(小鼠腹腔染料法)；顯著拮抗大鼠關(guān)節(jié)炎模型的足腫脹，呈現(xiàn)量效關(guān)系方式。本試驗(yàn)為草烏甲素貼劑用于臨床鎮(zhèn)痛抗炎提供了必要的藥效學(xué)依據(jù)。
具體實(shí)施例方式
下面以本發(fā)明的實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。
實(shí)施例1本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼劑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架(即藥物儲(chǔ)庫)三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下
背襯層無紡布保護(hù)層硅化紙含藥膠粘骨架配方如下(100貼)丙烯酸酯壓敏膠 35g草烏甲素 2.5gAzone1.5g制備工藝取配方量的草烏甲素、丙烯酸酯壓敏膠和Azone，加適量乙酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度。70℃烘干，覆上背襯層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮〖纯伞?br> 實(shí)施例2本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘骨架型貼劑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架(即藥物儲(chǔ)庫)三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無紡布保護(hù)層聚酯膜含藥膠粘骨架配方如下(100貼)聚丙烯酸樹脂壓敏膠30g草烏甲素 2g油酸 2g聚丙烯酸樹脂壓敏膠的配方為聚丙烯酸樹脂IV20g丁二酸1g鄰苯二甲酸二丁酯 10g丙酮 80ml制備工藝1、聚丙烯酸樹脂壓敏膠的配制取配方量的丁二酸用丙酮溶解，再加入聚丙烯酸樹脂攪拌使溶解，最后加入鄰苯二甲酸二丁酯繼續(xù)攪拌20分鐘，即得。
2、貼片的制備取配好的聚丙烯酸樹脂壓敏膠，加入草烏甲素和油酸攪拌使溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在保護(hù)層上，控制涂布的厚度。50℃烘干，覆上背襯層，剪切成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮〖纯伞?br> 實(shí)施例3本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為膠粘層限速型貼劑，由背襯層、保護(hù)層和含藥膠粘骨架(即藥物儲(chǔ)庫)、粘貼層四層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層聚酯膜保護(hù)層聚四氟乙烯薄膜粘貼層空白硅酮壓敏膠含藥粘膠骨架配方如下(100貼)硅酮壓敏膠30g草烏甲素 1.0gAzone 1.5g制備工藝1、含藥骨架層的制備將硅酮壓敏膠、草烏甲素和Azone，加適量乙酸乙酯溶解，調(diào)節(jié)至適宜的稠度，涂布在背襯層上，控制涂布的厚度，70℃烘干。
2、粘貼層的制備將空白硅酮膠涂布在保護(hù)層上，70℃烘干。
3、將含藥骨架層和粘貼層復(fù)合，剪切成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮。贸善贰?br> 實(shí)施例4本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為填充封閉型貼劑，由背襯層、保護(hù)層、控釋膜、粘貼層和藥物儲(chǔ)庫五層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層復(fù)合鋁箔保護(hù)層聚酯膜控釋膜乙烯-醋酸乙烯膜(EVA)粘貼層聚硅氧烷壓敏膠藥物儲(chǔ)庫配方(200貼，每貼0.5g)為卡波姆1g三乙醇胺 1.35g
乙醇15g甘油10g吐溫-80 0.5g草烏甲素5g桉油5g水 加至100g制備工藝1、藥物儲(chǔ)庫的制備(1)取卡波姆加50ml水，使其充分溶脹。
(2)待卡波姆溶脹后，加三乙醇胺，調(diào)節(jié)稠度。
(3)在(2)中加入吐溫80和桉油，充分?jǐn)嚢琛?br> (4)取草烏甲素，加入乙醇、甘油和少量水，充分?jǐn)嚢枋蛊渚鶆蚍稚?、溶解?br> (5)將(4)加到(3)中，充分?jǐn)嚢?，并加水至足量，攪拌均勻即得?br> 2、聚硅氧烷壓敏膠的制備將聚硅氧烷壓敏膠均勻涂展在控釋膜上，于70℃烘干。冷卻后蓋上保護(hù)層，待用。
3、透皮貼劑的制備將藥物儲(chǔ)庫通過定量容器定量加到EVA控釋膜上，蓋上背襯層，熱封。剪切成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮?，即得草烏甲素透皮貼劑。
實(shí)施例5本實(shí)施例所描述的透皮貼劑為巴布劑型貼劑，由背襯層、保護(hù)層和含藥巴布劑基質(zhì)(即藥物儲(chǔ)庫)三層結(jié)構(gòu)組成，各層所用材料如下背襯層無紡布保護(hù)層聚酯膜含藥巴布劑基質(zhì)配方(100貼，每貼1g)為草烏甲素 8g
冰片 1g薄荷醇5g空白巴布劑基質(zhì)加至100g制備工藝采用巴布劑工藝進(jìn)行生產(chǎn)。首先將草烏甲素、薄荷醇和冰片用少量乙醇溶解，然后與空白巴布劑基質(zhì)混勻，在涂布機(jī)上涂布至適宜的厚度，干燥。剪切成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮〖吹谩?br> 權(quán)利要求
1.一種草烏甲素透皮貼劑，其特征在于有藥物儲(chǔ)庫、背襯層和保護(hù)層，藥物儲(chǔ)庫由草烏甲素和儲(chǔ)庫基質(zhì)共同構(gòu)成，每一貼藥物儲(chǔ)庫中含有草烏甲素0.1mg～100mg，其余為儲(chǔ)庫基質(zhì)。
2.按照權(quán)利要求1所述的草烏甲素透皮貼劑，其特征在于有控釋膜。
3.按照權(quán)利要求1所述的草烏甲素透皮貼劑，其特征在于有粘貼層。
4.按照權(quán)利要求1所述的草烏甲素透皮貼劑，其特征在于在藥物儲(chǔ)庫中含有促透劑，其含量為0.1～20％。
5.按照權(quán)利要求3所述的草烏甲素透皮貼劑，其特征在于在粘貼層中含有促透劑，其含量為0.1～20％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物外用貼劑，尤其涉及一種含有草烏甲素的透皮貼劑。本發(fā)明所述的草烏甲素透皮貼劑有藥物儲(chǔ)庫、背襯層和保護(hù)層，藥物儲(chǔ)庫由草烏甲素和儲(chǔ)庫基質(zhì)共同構(gòu)成，每一貼藥物儲(chǔ)庫中含有草烏甲素0.1mg～100mg，其余為儲(chǔ)庫基質(zhì)。本貼劑的釋藥面積為1cm
文檔編號(hào)A61M37/00GK1507866SQ02156299
公開日2004年6月30日 申請(qǐng)日期2002年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月14日
發(fā)明者翁偉宇, 趙逸虹, 徐惠南, 楊兆祥, 沈騰, 字文光 申請(qǐng)人:昆明制藥集團(tuán)股份有限公司