專利名稱：(+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其組合物與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽、包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物以及用于治療或預(yù)防患者抑郁癥、焦慮癥、攝食障礙、或尿失禁的復(fù)發(fā)的方法，該方法包括給患者使用(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。
2.背景技術(shù)抑郁癥是最常見的精神疾病之一，在普通人群中其具有10％以上的發(fā)病率。抑郁癥的特征為感情的強(qiáng)烈悲傷、失望、精神弛緩、專心程度下降、悲觀憂慮、激動(dòng)、以及自我貶低(Harrison′s Principles ofInternal Medicine 2490-2497(Fauci等人編輯，第14版，1998年))。抑郁癥可以有身體癥狀，包括失眠癥、睡眠過度、厭食、體重下降、過度飽食、活力下降、性欲下降、和活動(dòng)、體溫、以及endosine功能正常24小時(shí)生理節(jié)奏的混亂。實(shí)際上，有多至10％至15％抑郁的個(gè)體表現(xiàn)自殺行為。R.J.Baldessarini，精神病學(xué)病癥的藥物和治療抑郁癥和躁狂癥，Goodman和Gilman′s The Pharmacological Basisof Therapeutics 431(第9版，1996年)。
Epstein等在專利號為4,435,419的美國專利中公開了用作抗抑郁劑的外消旋的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。
將外消旋物質(zhì)給藥預(yù)患者可能有一些缺點(diǎn)，其中所說的外消旋物即任何藥物50∶50，(+)-和(-)-對映體的混合物，例如(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。首先，該外消旋混合物的藥理學(xué)活性可能低于其對映體中的一種，表現(xiàn)出外消旋藥物固有的低效。第二，對于患者而言，該外消旋混合物的毒性比其對映體中的一種更高，從而使得外消旋混合物的給藥可能會(huì)使患者出現(xiàn)不希望出現(xiàn)的副作用。
因此，在現(xiàn)有技術(shù)中顯然需要一種可克服上述缺陷中的一種或兩種的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的對映體，該對映體優(yōu)選地基本不含相應(yīng)的相反的對映體。
在本申請的第2部分中引用的用來進(jìn)行鑒定的任何參考資料不能被認(rèn)為是對該類參考是本申請的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
3.本發(fā)明的概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽。(+)-1-(3，4二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽可用來治療或預(yù)防患者抑郁癥的復(fù)發(fā)。
本發(fā)明還提供了包含有效量的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其藥用鹽的組合物。本發(fā)明的組合物還可另外包含可藥用的賦形劑。這些組合物可用來治療或預(yù)防患者抑郁癥的復(fù)發(fā)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防患者抑郁癥復(fù)發(fā)的方法，該方法包括該需要進(jìn)行該類治療或預(yù)防的患者使用有效量的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。
還是在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防患者焦慮癥、攝食障礙、或尿失禁的復(fù)發(fā)的方法，該方法包括給需要進(jìn)行該類治療或預(yù)防的患者使用有效量的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。
優(yōu)選地，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽，特別是當(dāng)用在本發(fā)明的方法或組合物中時(shí)，基本不含其相應(yīng)的(-)-對映體，即(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。這種對映異構(gòu)的純度可以通過使用色譜拆分技術(shù)如手性色譜法或模擬的移動(dòng)床技術(shù)來獲得，或者可以通過使用光學(xué)活性拆解試劑的化學(xué)分離來獲得。
通過參考詳細(xì)說明和實(shí)施例可以對本發(fā)明進(jìn)行更充分的理解，這些實(shí)施例是用于舉例說明本發(fā)明的非限制性的實(shí)施方案。
4.本發(fā)明的詳細(xì)說明申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用于治療或預(yù)防患者抑郁癥復(fù)發(fā)的而言(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽令人吃驚并出乎意料地具有比(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷更高的活性。
4.1.定義術(shù)語“基本不含其相應(yīng)的(-)-對映體”的定義指的是包含至多約5％w/w相應(yīng)的(-)-對映體，優(yōu)選至多約2％w/w相應(yīng)的(-)-對映體，更優(yōu)選至多約1％w/w相應(yīng)的(-)-對映體。
當(dāng)與(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽聯(lián)用時(shí)，術(shù)語“相應(yīng)的(-)-對映體”的定義指的是“(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷”或其可藥用的鹽。
“患者”指動(dòng)物，非限制性地包括動(dòng)物如牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、以及豚鼠，更優(yōu)選地是哺乳動(dòng)物，并且最優(yōu)選地是人。
這里所用的“可藥用的鹽“的短語指的是酸和(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的堿性氮基團(tuán)所形成的鹽。優(yōu)選的鹽非限制性地包括硫酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、枸櫞酸鹽、酸式枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖二酸鹽(glucaronate)、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、以及雙羥萘酸鹽(即，1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
4.2(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，優(yōu)選地基本不含其相應(yīng)的(-)-對映體，可以用手性色譜法由(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷獲得，其中所說的手性色譜法如使用適宜柱，優(yōu)選手性柱的高效液相色譜法(“HPLC”)。(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可以用Epstein等人在專利號為4,435,419的美國專利中所公開的方法來獲得。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷是通過用手性多糖固定相和有機(jī)洗脫劑對(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷進(jìn)行拆分來獲得的。優(yōu)選地，該多糖是淀粉或淀粉衍生物。有利地，可以使用手性HPLC柱，例如由Daicel制造的并可購自Chiral Technologies，Inc.，Exton，賓夕法尼亞的CHIRALPAK AD柱，更優(yōu)選地使用一種1cm×25cm的CHIRALPAK AD HPLC柱。優(yōu)選的洗脫劑是一種用可混溶的極性有機(jī)溶劑來調(diào)節(jié)極性的烴類溶劑。優(yōu)選地，該有機(jī)洗脫劑包含約95％至約99.5％(體積/體積)的非極性烴類溶劑和約5至約0.5％(體積/體積)的極性有機(jī)溶劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該烴類溶劑是己烷并且該可混溶的極性有機(jī)溶劑是異丙胺。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以使用另一種已知的被稱為模擬的移動(dòng)床(SMB)色譜法的另一種供選擇的色譜操作來對(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷進(jìn)行拆分。在藥學(xué)工業(yè)中，SMB逐漸變成大規(guī)模地對對映體進(jìn)行分離時(shí)所選擇的方法(見Chemical andEngineering News，2001，第79卷，第20期，第47頁)。
還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以通過使用光學(xué)活性的拆分酸，經(jīng)形成所得的對映體的鹽并隨后將該鹽分離出來而來對該外消旋的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷進(jìn)行拆分從而獲得(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷。用于此目的常用手性酸包括酒石酸和O-?；剖帷⒈馓宜岷蚈-取代的扁桃酸、1，1′-聯(lián)萘基-2，2′-二基磷酸氫酯、樟腦酸、樟腦磺酸、以及其它易于獲得的光學(xué)活性的酸(既包括可以通過商業(yè)途徑獲得又包括易于合成的)。
對于立體異構(gòu)體分離的一般討論可參見Eliel和Wilen，有機(jī)化合物的立體化學(xué)；Wiley紐約1994，第297-464、以及其中所引入的參考資料。
4.3.(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的治療應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明，為了對病癥進(jìn)行治療或預(yù)防，可以將(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽給藥于患者，優(yōu)選哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選人，其中所說的病癥非限制性地包括抑郁癥、焦慮癥、攝食障礙和尿失禁癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”或“處理”指的是該類病癥或其至少一種可識(shí)別癥狀的改善。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”或“處理”指的是至少一種可測量的物理參數(shù)得到了改善，而不必是患者可意識(shí)到的。還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”或“處理”指的是在物理學(xué)上或生理上或同時(shí)在物理學(xué)上和生理上抑制了該類病癥的進(jìn)程，其中所說的在物理學(xué)上的抑制例如可識(shí)別癥狀的正常化，所說的在生理學(xué)上的抑制例如物理參數(shù)的正?；＿€是在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”或“處理”指的是延遲了該類病癥的發(fā)作。
4.3.1用(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷對抑郁癥進(jìn)行緩解在某些實(shí)施方案中，作為對抗抑郁癥復(fù)發(fā)的一種預(yù)防性措施而來給患者使用(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽，其中所說的患者優(yōu)選地是一種哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選地是人。正如這里所用的這樣，“預(yù)防”或“阻止”指的是降低患有抑郁癥的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)。在一個(gè)實(shí)施方案中，將(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽作為一種對抗復(fù)發(fā)的預(yù)防性措施來給予患者。根據(jù)這一實(shí)施方案，該患者可具有抑郁癥的遺傳傾向，如有腦中生物化學(xué)失調(diào)的家族史，或者患有抑郁癥的非遺傳傾向。因此，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽可用對抑郁癥的一種表現(xiàn)進(jìn)行治療并可以對另一種進(jìn)行預(yù)防。
(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽還可用來治療或預(yù)防內(nèi)因性抑郁癥、單極性抑郁癥、運(yùn)動(dòng)阻抑性抑郁癥、激越性抑郁癥、兩極性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、伴有焦慮的抑郁癥、伴有強(qiáng)迫癥的抑郁癥、伴有可引起癲癇發(fā)作的疾病的抑郁癥、精神抑郁癥、季節(jié)性情感病癥、晝間心境變化、與絕經(jīng)有關(guān)的抑郁癥、以及與與醫(yī)學(xué)疾病、酒精、或物質(zhì)濫用有關(guān)的抑郁癥的復(fù)發(fā)。
4.3.2用(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷對焦慮癥進(jìn)行緩解(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽還可用來治療或預(yù)防焦慮癥的復(fù)發(fā)(焦慮癥的綜述可參見DerogatisL.R.& Wise，T.N.，“醫(yī)學(xué)患者的焦慮癥和抑郁癥，”Washington，DC，American Psychiatric Press，1989，以及其中所引用的參考資料)。該類病癥非限制性地包括驚恐性障礙；恐慌發(fā)作；恐曠癥；廣泛性焦慮癥；強(qiáng)迫觀念與行為癥；恐怖癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，其中一些可以進(jìn)一步進(jìn)行如下所列的亞分類。
與恐怖有關(guān)的病癥非限制性地包括特定的恐怖癥，如恐高癥、疼痛恐怖癥、恐蛛癥、閃點(diǎn)恐怖癥、恐鳥癥(Aviaphobia)、幽閉恐怖癥、恐犬病、恐魔癥(Demophobia)、恐血癥、孤居恐怖癥、黑夜恐怖癥、疾病恐怖癥、火焰恐怖癥、死亡恐怖癥和動(dòng)物恐怖癥；泛化的社會(huì)恐怖癥；特定性的社會(huì)恐怖癥和非特定性的(NOS)恐怖癥。
與強(qiáng)迫觀念與行為有關(guān)的病癥非限制性地包括拔毛癖、身體變形性精神障礙、癖好性病癥、抽搐性病癥；圖雷特氏綜合征和非特定性的(NOS)強(qiáng)迫觀念與行為癥。
與創(chuàng)傷后有關(guān)的病癥非限制性地包括急性應(yīng)激障礙；和非特定性的(NOS)創(chuàng)傷后病癥。
4.3.3用(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.01]己烷進(jìn)行緩解的其它病癥可以用(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷緩解的其它病癥還包括攝食障礙和尿失禁并且并不限于這里所描述的特定性的病癥，因?yàn)樵S多類型的病癥可以由特定的原發(fā)性病癥所表現(xiàn)出來。例如，正如Blum在專利號為6,132,724的美國專利中所公開的那樣，注意渙散多動(dòng)癥可以以酒精濫用、藥物濫用、強(qiáng)迫觀念與行為、學(xué)習(xí)障礙、閱讀問題、賭博、躁狂癥狀、恐怖、恐慌發(fā)作、反抗性的挑釁行為、指揮性行為、在學(xué)校中的學(xué)院問題、吸煙、變態(tài)的性行為、精神分裂行為、軀體化癥狀、抑郁癥、睡眠障礙、廣泛性焦慮、口吃、和抽搐性病癥的形式將自身表現(xiàn)出來。此外，這里許多特定疾病所用的臨床術(shù)語可以在得自DSM-IV(精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)學(xué)手冊，第四版)，The American Psychiatric Association，華盛頓，D.C.，1994，第358頁，的診斷標(biāo)準(zhǔn)的快速參考中找到。在這種參考資料中也可以發(fā)現(xiàn)與所表明的病癥相關(guān)的特定病癥。此外，關(guān)于攝食障礙的詳細(xì)討論可以在...中找到。對于尿失禁及相關(guān)病癥的進(jìn)一步討論，參見。
攝食障礙非限制性地包括神經(jīng)性厭食；Binge-攝食障礙；非催瀉型神經(jīng)性貪食癥；催瀉型神經(jīng)性貪食癥；和非特定性的(NOS)攝食障礙。
尿失禁非限制性地包括欲望性尿失禁；壓迫性失禁；溢流性失禁；功能性失禁；神經(jīng)原性失禁和前列腺切除術(shù)后的失禁。
4.4.治療/預(yù)防性給藥和本發(fā)明的組合物由于它們的活性，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽可有利地用于獸醫(yī)和人類醫(yī)學(xué)中。正如上面所述的那樣，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽可用來治療或預(yù)防患者抑郁癥、焦慮癥、攝食障礙和與尿失禁有關(guān)的病癥的復(fù)發(fā)。
當(dāng)被給藥于患者時(shí)，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽優(yōu)選地作為一種組合物的組分來進(jìn)行給藥，其中所說的組合物可包含或不包含可藥用賦形劑。本發(fā)明包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽的組合物優(yōu)選地進(jìn)行口服給藥。本發(fā)明的組合物還可以通過任何其它常規(guī)途徑進(jìn)行給藥，例如通過輸注或推注(bolus injection)來進(jìn)行給藥，通過上皮或粘膜層(例如口腔粘膜、直腸、以及小腸粘膜等等)進(jìn)行吸收并且可以與另一種生物學(xué)活性物質(zhì)一起進(jìn)行給藥?？梢赃M(jìn)行全身給藥或局部給藥。各種傳遞系統(tǒng)都是已知的，例如包封于脂質(zhì)體、微粒、微膠囊等等中并且可用所說的各種傳遞系統(tǒng)來對(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用鹽進(jìn)行給藥。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和/或一種或多種其可藥用的鹽。
給藥方法非限制性地包括真皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、鼻內(nèi)給藥、硬膜外給藥、口服給藥、舌下給藥、鼻內(nèi)給藥、腦內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、直腸給藥、通過吸入給藥、或局部給藥，特別是給藥于耳、鼻、眼、或皮膚。醫(yī)生有權(quán)決定給藥方式。在大多數(shù)情況中，給藥將使得(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽釋放進(jìn)入到血液中。
在特定的實(shí)施方案中，可能希望將(+)-1-(3，4二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽進(jìn)行局部給藥。這是可以做到的，例如非限制性地包括通過手術(shù)期間的局部輸注、局部應(yīng)用來進(jìn)行給藥，例如在手術(shù)后于創(chuàng)傷敷料合用、通過注射、導(dǎo)管、栓劑、或通過植入物來做到，所說的植入物是一種多孔的、無孔的、或凝膠狀物質(zhì)，包括膜如sialastic膜、或纖維。
在某些實(shí)施方案中，其需要將(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽通過任何適宜的途徑來引入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其中所說的適宜途徑包括心室內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射和硬膜外注射。通過使用與一種儲(chǔ)庫如Ommaya儲(chǔ)庫相連的心室內(nèi)導(dǎo)管可以易化心室內(nèi)的注射。
還可以使用肺部給藥，例如通過使用吸入器或噴霧器并且與霧化劑一起進(jìn)行制備、或通過灌注在碳氟化合物或合成的肺表面活性劑中來進(jìn)行給藥。在某些實(shí)施方案中，可以用常規(guī)的粘合劑和賦形劑如甘油三酯將(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽制備成栓劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽可以在囊(vesicle)中，特別是脂質(zhì)體中進(jìn)行傳遞(見Langer，1990，Science2491527-1533；Treat等人，感染性疾病和癌癥的治療中的脂質(zhì)體，Lopez-Berestein和Fidler(編輯)，Liss，紐約，第353-365頁(1989)；Lopez-Berestein，出處同上，第317-327頁；一般見參見出處同上)。
還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽可以以控釋系統(tǒng)的形式進(jìn)行傳遞(見例如，Goodson，控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，上述，第2卷，第115-138頁(1984))?？梢允褂迷诰C述中所討論的其它控釋系統(tǒng)，Langer，1990，Science2491527-1533)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用一種泵(見Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201；Buchwald等人，1980，Surgery88507 Saudek等人，1989，N.Engl.J.Med.321574)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用聚合物(見控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用，Langer和Wise(編輯)，CRC Pres.，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；控釋藥物的生物利用度，藥物產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和性能，Smolen和Ball(編輯)，Wiley，紐約(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361；還可參見Levy等人，1985，Science228190；During等人，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等人，1989，JNeurosurg.71105)。還是在另一個(gè)實(shí)施方案中，還可以將一種控釋體系放置在靶向物質(zhì)(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽的附近，例如使之靶向于脊柱或腦，從而僅需要小部分的全身給藥。
本發(fā)明的組合物可以包含或不包含適宜數(shù)量的可藥用賦形劑，以便為患者提供適宜的給藥形式。
在特定的實(shí)施方案中，術(shù)語“可藥用的”的定義指的是被聯(lián)邦或州政府的權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于動(dòng)物、哺乳動(dòng)物、并且更特別地是人或被列于美國藥典或其它公認(rèn)的藥典中。術(shù)語“賦形劑”的定義指的是與本發(fā)明的化合物一起進(jìn)行給藥的稀釋劑、輔劑、賦形劑、或載體。該類藥用賦形劑可以是液體，如水和油，包括這些石油、動(dòng)物、植物或合成來源的物質(zhì)，如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等等。藥用賦形劑可以是鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉漿、滑石粉、角蛋白、膠質(zhì)硅膠、脲等等。此外，還可以使用輔劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。當(dāng)給藥于患者時(shí)，該可可藥用的賦形劑優(yōu)選地是無菌的。當(dāng)將本發(fā)明的化合物進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥時(shí)，水是一種優(yōu)選的賦形劑。還可以用鹽水溶液以及水性葡萄糖和甘油溶液作為液體賦形劑，特別是用作可注射溶液的賦形劑。適宜的藥用賦形劑還包括賦形劑(excipients)如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、干脫脂乳、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等等。如果需要，本發(fā)明的組合物還可以包含少量的潤濕劑或乳化劑、或pH緩沖劑。
本發(fā)明的組合物可以是溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、小丸、膠囊、包含液體的膠囊、粉末、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸液的形式或任何其它適于應(yīng)用的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，該可藥用的賦形劑是一種膠囊(參見例如專利號為5,698,155的美國專利)。適宜的藥物賦形劑的其他實(shí)施例在Remington′sPharmaceutical Sciences，Alfonso R.Gennaro編輯，Mack PublishingCo.Easton，PA，第19版，1995，第1447至1676頁中進(jìn)行了描述，其在這里被引入本文作為參考。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽被用常規(guī)方法制備成適于給人口服給藥的藥物組合物。用于口服傳遞的組合物可以是例如片劑、錠劑、水性或油性混懸液、顆粒劑、粉末、乳劑、膠囊、糖漿、或酏劑的形式?？诜o藥的組合物可以包含一種或多種藥劑，以提供一種可口的藥物制劑，其中所說的藥劑為例如甜味劑如果糖、阿司帕坦或糖精；矯味劑如薄荷、冬青油、或櫻桃；著色劑；以及防腐劑。此外，在片劑或丸劑形式的情況中，還可以對該組合物進(jìn)行包衣以延遲其在胃腸道中的崩解和吸收，從而在延長的時(shí)間內(nèi)提供一種緩釋作用。在一種滲透性驅(qū)動(dòng)活性作用的化合物周圍的選擇性的可滲透膜也適用于口服給藥的組合物。在這些后面所述的平臺(tái)中，得自環(huán)繞在膠囊周圍的環(huán)境中的液體通過驅(qū)動(dòng)化合物被吸收，其進(jìn)行膨脹從而通過一種小孔替換了藥劑或組合物。這種傳遞平臺(tái)可以提供一種與立即釋放制劑的峰形曲線相反的基本為零級的傳遞曲線。還可以使用一種延時(shí)物質(zhì)如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服組合物可以包括標(biāo)準(zhǔn)賦形劑如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。該類賦形劑優(yōu)選地是藥用等級。用于靜脈內(nèi)給藥的組合物一般包含無菌等滲的水性緩沖液。在需要的情況中，該組合物還可以包含增溶劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽可以被制備成用于靜脈內(nèi)給藥的形式。用于靜脈內(nèi)給藥的組合物可以包括或不包括一種局部麻醉劑如利多卡因以減少注射部位的疼痛感。一般而言，這些組分被分別供給或一起混在單位劑型中，例如在標(biāo)明了活性物質(zhì)數(shù)量的不漏氣的密封容器如安瓿或小袋中的一種干的冷凍干燥粉末或不含水的濃縮物。例如，在(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽通過輸注進(jìn)行給藥的情況中，其可以被分散于例如一個(gè)包含無菌的藥用等級的水或鹽水的輸注小瓶中。在(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽通過注射進(jìn)行給藥的情況中，可以提供一種注射用無菌水或鹽水的安瓿從而使該組分可以在給藥前進(jìn)行混合。
可有效治療特定的抑郁癥、焦慮癥、攝食障礙或與尿失禁有關(guān)的病癥的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽的數(shù)量將取決于該病癥或情況的性質(zhì)，并且可以通過標(biāo)準(zhǔn)的臨床技術(shù)來進(jìn)行決定。此外，可隨意使用體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)以幫助確定最佳的劑量范圍。所使用的精確劑量還將取決于給藥途徑以及疾病或病癥的嚴(yán)重程度，并且應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)生的判斷和各個(gè)患者的詳細(xì)情況來決定。但是，用于口服給藥的適宜劑量范圍一般為每天每公斤體重約0.2毫克至約2.0毫克(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。在本發(fā)明特定的優(yōu)選實(shí)施方案中，該口服劑量為每天每公斤體重約0.01毫克至約100毫克，更優(yōu)選每天每公斤體重約0.1毫克至約75毫克，更優(yōu)選每天每公斤體重約0.5毫克至約50毫克，并且還更優(yōu)選每天每公斤體重約1毫克至約30毫克。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該口服劑量為每天每公斤體重約1毫克至約3毫克本發(fā)明的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。這里所述的劑量指的是給藥的總量；即，如果(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和/或其一種或多種可藥用的鹽被進(jìn)行給藥時(shí)，該優(yōu)選的劑量相當(dāng)于給藥的總量?？诜M合物優(yōu)選地包含約10％至約95％重量的活性成分。
用于靜脈內(nèi)(i.v.)給藥的適宜劑量范圍為每天每公斤體重約0.01毫克至約100毫克、每天每公斤體重約0.1毫克至約35毫克、以及每天每公斤體重約1毫克至約10毫克。用于鼻內(nèi)給藥的適宜劑量范圍一般為每天約0.01pg/kg體重至約每天1mg/kg體重。栓劑一般包含每天每公斤體重約0.01毫克至約50毫克的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽并且包含約0.5％至約10％重量范圍的活性成分。
對于真皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、硬膜外給藥、舌下給藥、腦內(nèi)給藥、陰道給藥、經(jīng)皮給藥或吸入給藥而言，推薦劑量在每天每公斤體重約0.001毫克至約200毫克的范圍內(nèi)。取決于給藥的面積，局部給藥的適宜劑量在約0.001毫克至約1毫克的范圍內(nèi)。用得自體外試驗(yàn)或動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的劑量-響應(yīng)曲線可以外推出有效劑量。該類動(dòng)物模型和系統(tǒng)在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的。
本發(fā)明還提供了包含一種或多種含有(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽的容器的藥物包裝物或試劑盒。該類容器(容器們)可包含或不包含由管理藥物或生物產(chǎn)品的制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定的形式的通知書，該通知書反映了該機(jī)構(gòu)對給藥于人的物質(zhì)的制造、使用或銷售的批準(zhǔn)。在某些實(shí)施方案中，該試劑盒包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和/或一種或多種其可藥用的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該試劑盒包含治療劑和(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。
在給人使用之前，優(yōu)選地對(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽就所需的治療或預(yù)防活性在體外或體內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。例如，可以使用體外試驗(yàn)來決定其是否可優(yōu)選地使用(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、其可藥用的鹽、和/或另外的治療劑來進(jìn)行給藥。可以用動(dòng)物模型系統(tǒng)來證明安全性和有效性。
其它的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的并且也屬于本發(fā)明的范圍。
4.5.聯(lián)合治療在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽可以與至少一種其它的治療劑一起進(jìn)行聯(lián)合治療。(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽和其它的治療劑的作用可以加和地，更優(yōu)選地是協(xié)同起效。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將一種包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽的組合物與另一種治療劑同時(shí)給藥，它們可以同一種組合物的部分或是與包含(+)-1-(3，4二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽的組合物不同的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽的組合物是在另外的治療劑的給藥之前或給藥之后進(jìn)行給藥的。因?yàn)樵S多用(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽進(jìn)行治療的病癥都是慢性的，所以在一個(gè)實(shí)施方案中聯(lián)合治療包括將包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽的組合物和包含另外的治療劑的組合物交替進(jìn)行給藥。(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、其可藥用的鹽、或其它的治療劑給藥的持續(xù)時(shí)間可以是例如一個(gè)月、三個(gè)月、六個(gè)月、一年、或更長的時(shí)間，如患者終身給藥。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明的組合物與可能會(huì)產(chǎn)生不良副作用的另外的治療劑同時(shí)給藥時(shí)，另外的治療劑可以有利地以低于可引發(fā)不良副作用的閾值的劑量進(jìn)行給藥，其中所說的不良副作用非限制性地包括毒性。
其它的治療劑可以是抗抑郁劑。有用的抗抑郁劑非限制性地包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、setraline、文拉法辛、安非他酮、萘發(fā)唑酮、曲唑酮、pheuelzine、反苯環(huán)丙胺和司來吉蘭。
其它的治療劑可以是抗焦慮劑。有用的抗焦慮劑非限制性地包括苯并二氮類，如阿普唑侖、氯氮、氯硝西泮、氯氮、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、和普拉西泮；非苯并二氮類，如丁螺環(huán)酮；和鎮(zhèn)定劑，如巴比妥類(barbituates)。
其它的治療劑可以是抗精神病藥。有用的抗精神病藥非限制性地包括吩噻嗪類，如氯丙嗪、苯磺酸美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、馬來酸醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜、和三氟拉嗪；噻噸類，如普氯噻噸、和替沃噻噸；和其它雜環(huán)化合物，如氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、嗎茚酮、匹莫齊特、和利培酮。優(yōu)選的抗精神病藥包括氯丙嗪HCl、硫利達(dá)嗪HCl、氟奮乃靜HCl、替沃噻噸HCl、和嗎茚酮HCl。
其它的治療劑可以是抗肥胖藥。用于與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用的抗肥胖藥非限制性地包括β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，優(yōu)選β-3受體激動(dòng)劑芬氟拉明；右旋酚氟拉明；西布曲明；安非他酮；氟西??；芬特明；苯丙胺；去氧麻黃堿；右旋苯丙胺；芐非他明；苯甲曲秦；芬美曲嗪；安非拉酮；馬吲哚；和苯丙醇胺。
具體實(shí)施例方式
5.實(shí)施例(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.01己烷5.1用手性色譜法對外消旋物進(jìn)行拆分向用Epstein等人，J.Med.Chem.，24481-490(1981)所述的方法獲得的279mg(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽中加入7mL 9∶1的己烷∶異丙醇，然后再加入8滴二乙胺。向所得的混合物中滴加異丙醇直至獲得一種溶液。用氦氣流將該溶液濃縮至體積為6mL，將該濃縮物以6個(gè)1-mL的濃縮物形式用于高效液相色譜，該高效液相色譜使用配有1cm×25cm Daicel CHIRALPAK AD柱(Chiral Technologies，Inc.，Exton，賓夕法尼亞)的HPLC儀器。在環(huán)境溫度下用包含0.05％二乙胺的95∶5(v/v)己烷∶異丙醇溶液作為流動(dòng)相來進(jìn)行洗脫，流速為6mL/min。收集約21.5至26分鐘的洗脫液并將其進(jìn)行濃縮，得到第一種殘余物，用最少數(shù)量的乙酸乙酯將其溶解。用氮?dú)饬鲗⒃撘宜嵋阴ト芤哼M(jìn)行蒸發(fā)，得到第二種殘余物，將其溶解于1mL二乙醚中。向該二乙醚溶液中加入1mL用氣態(tài)鹽酸進(jìn)行了飽和的二乙醚。形成一種無色的沉淀，將其過濾出來，用2mL二乙醚進(jìn)行洗滌并進(jìn)行干燥，得到73.4mg(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽在甲醇中在2mg/ml下旋光度[α]25D＝+60°；99.7％對映體過量。
5.2通過使用L-二-(O-苯甲?；?酒石酸作為手性拆解試劑對外消旋物進(jìn)行拆分將如Epstein等人，J.Med.Chem.，1981，24，第481-490頁所述的2.68g(0.0101mol)(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的樣品溶解于50mL水中并將這種溶液用10N氫氧化鈉溶液將其pH調(diào)至堿性，使其pH為11，將所沉淀出來的游離堿萃取到25mL二氯甲烷中。用硫酸鈉對這種溶液進(jìn)行干燥并進(jìn)行過濾。向?yàn)V液中加入3.70g(0.1030mol)L-二-(O-苯甲?；?酒石酸在25mL甲醇中的溶液，并將這種溶液煮沸至發(fā)生結(jié)晶。將該混合物冷卻至室溫并使之靜置1小時(shí)。收集晶體，得到3.21g無色晶體，將該晶體在50mL甲醇中煮沸，然后將這種混合物用冰浴進(jìn)行冷卻，然后進(jìn)行過濾，得到2.04g無色晶體，其是m.p.為185-187℃的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷與L-二-(O-苯甲?；?酒石酸的單鹽。將這種鹽用5N水性氫氧化鈉進(jìn)行攪拌，將釋放出來的游離堿萃取到乙酸乙酯中。用稀氫氧化鈉水溶液對有機(jī)層進(jìn)行洗滌，然后用水進(jìn)行洗滌，并且然后用硫酸鈉進(jìn)行干燥。過濾，將濾液用在乙醚中的HCl溶液進(jìn)行處理直至不再出現(xiàn)沉淀。通過過濾收集結(jié)晶并將其風(fēng)干，得到0.748g(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的無色結(jié)晶，m.p.173-173℃，(α)＝+64.2°，C＝6.7，MeOH，其基本不含相應(yīng)的(-)-對映體。
6.實(shí)施例(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氯雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(±)-1-(3，4二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的活性比較6.1.去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合試驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合試驗(yàn)對(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的抗抑郁性和(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的抗抑郁性進(jìn)行了比較。
6.1.1.材料和方法去甲腎上腺素結(jié)合試驗(yàn)是用Raisman等人，Eur.J.Pharmacol.78345-351(1982)和Langer等人，Eur.J.Pharmacol.72423(1981)所述的方法來進(jìn)行的。受體來源是大鼠的前腦膜；放射性配體是具有1.0nM最終配體濃度的[3H]-愈苯丙胺(60-85Ci/mmol)；非特異性的定子[1.0μm]；參考化合物和陽性對照是(±)-脫甲基丙咪嗪HCl。(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷HCl是用上面實(shí)施例5的方法獲得的。反應(yīng)是在包含300mM NaCl和5mM KCl的50mMTRIS-HCl(pH 7.4)中在0℃至4℃進(jìn)行4小時(shí)來完成的。通過在玻璃纖維過濾器上快速進(jìn)行真空過濾來終止該反應(yīng)。測定濾器中所捕獲的放射性并與對照值進(jìn)行比較以確定試驗(yàn)化合物與去甲腎上腺素吸收部位的相互作用。數(shù)據(jù)如下面的表1所報(bào)告。
6.1.2.結(jié)果表1去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合試驗(yàn)化合物Ki(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷HCl 1.42×10-7(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷HCl8.20×10-8(±)-脫甲基丙咪嗪HCl 1.13×10-9表1的數(shù)據(jù)表明(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷HCl與去甲腎上腺素吸收部位的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷HCl與該部位的親和力。已經(jīng)將對去甲腎上腺素重吸收的成功抑制與一種或多種抑郁癥癥狀的治療聯(lián)系了起來(R.J.Baldessarini，精神病癥的藥物和治療抑郁癥和躁狂癥，inGoodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics431-459(第9版1996))。因此，對于患者抑郁癥復(fù)發(fā)的治療或預(yù)防而言，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽的活性將遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。
6.2.血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合試驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)的血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合試驗(yàn)對(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的抗抑郁性和(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽的抗抑郁性進(jìn)行了比較。
6.2.1.材料和方法血清素結(jié)合試驗(yàn)是用D′Amato等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.242364-371(1987)和Brown等人，Eur.J.Pharmac.123161-165(1986)所述的方法來完成的。受體來源是大鼠的前腦膜；放射性配體是具有0.7nM最終配體濃度的[3H]-西酞普蘭(70-87Ci/mmol)；非特定性的定子是氯米帕明[10μm]；并且參考化合物和陽性對照是(±)-脫甲基丙咪嗪。(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷HCl是用上面實(shí)施例5的方法獲得的。反應(yīng)是在包含120mM NaCl和5mM KCl的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中在25℃下進(jìn)行60分鐘來完成的。通過在玻璃纖維濾器上快速進(jìn)行真空過濾來終止該反應(yīng)。用液體閃爍光譜測定法測定濾器中所捕獲的放射性并將其與對照值進(jìn)行比較以確定試驗(yàn)化合物與血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合部位的相互作用。數(shù)據(jù)如下面的表2所報(bào)告。
6.2.2結(jié)果表2血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合試驗(yàn)化合物Ki(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷HCl1.18×10-7(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷HCl 5.08×10-8(±)-脫甲基丙咪嗪HCl 2.64×10-8
表2的數(shù)據(jù)表明(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷HCl與血清素吸收部位的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷HCl與該部位的親和力。已經(jīng)將對血清素重吸收的成功抑制與一種或多種抑郁癥癥狀的治療聯(lián)系了起來(R.J.Baldessarini，精神病癥的藥物和治療抑郁癥和躁狂癥，在Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics431-459(第9版1996))中。因此，對于患者抑郁癥復(fù)發(fā)的治療或預(yù)防而言，(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽的活性將遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。
本發(fā)明范圍并不受實(shí)施例中所公開的特定實(shí)施方案的限制，實(shí)施例中所公開的特定實(shí)施方案只是用來對本發(fā)明的一些方面進(jìn)行舉例說明并且任何功能相同的實(shí)施方案都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)際上，除這里所表明和所述的這些變化外，本發(fā)明的各種變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也是顯而易見的并且也將落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
在這里引用了許多參考資料，其全部公開內(nèi)容都在這里被引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽，其各自基本不含其相應(yīng)的(-)-對映體。
2.如權(quán)利要求1所述的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽，其具有至多約2％w/w的相應(yīng)的(-)-對映體。
3.如權(quán)利要求1所述的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽，其具有至多約1％w/w的相應(yīng)的(-)-對映體。
4.一種組合物，它包含有效量的(+)-1-(3，4二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽，其各自基本不含其相應(yīng)的(-)-對映體。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其還進(jìn)一步包含可藥用的載體或賦形劑。
6.如權(quán)利要求4所述的組合物，其還進(jìn)一步包含另外的治療劑。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所說的其它的治療劑是一種抗抑郁劑。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所說的其它的治療劑是一種抗焦慮藥。
9.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所說的其它的治療劑是一種抗精神病藥。
10.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所說的其它的治療劑是一種抗肥胖藥。
11.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所說的抗抑郁劑選自阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林、普羅替林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、setraline、文拉法辛、安非他酮、奈發(fā)唑酮、曲唑酮、pheuelzine、反苯環(huán)丙胺和司來吉蘭。
12.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所說的抗焦慮藥選自阿普唑侖、氯氮、氯硝西泮、Clorazepate、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、普拉西泮、和丁螺環(huán)酮。
13.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所說的抗精神病藥選自氯丙嗪、苯磺酸美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、馬來酸醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜、三氟拉嗪、氯普噻噸、替沃噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、嗎茚酮、匹莫齊特、和利培酮。
14.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所說的抗肥胖藥選自芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、安非他酮、氟西汀、芬特明、苯丙胺、去氧麻黃堿、右苯丙胺、芐非他明、苯甲曲秦、芬美曲秦、安非拉酮、馬吲哚和苯丙醇胺。
15.一種治療或預(yù)防患者抑郁癥復(fù)發(fā)的方法，該方法包括給需要進(jìn)行該類治療或預(yù)防的患者使用有效量的各自基本不含其相應(yīng)的(-)-對映體的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所說的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽具有至多約2％w/w的相應(yīng)的(-)-對映體。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所說的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽具有至多約1％w/w的相應(yīng)的(-)-對映體。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所說的抑郁癥選自內(nèi)因性抑郁癥、單極性抑郁癥、運(yùn)動(dòng)阻抑性抑郁癥、激越性抑郁癥、兩極性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、伴有焦慮的抑郁癥、伴有強(qiáng)迫癥的抑郁癥、伴有可引起癲癇發(fā)作的疾病的抑郁癥、精神抑郁癥、季節(jié)性情感病癥、晝間心境變化、與絕經(jīng)有關(guān)的抑郁癥、與醫(yī)學(xué)疾病有關(guān)的抑郁癥、與酒精有關(guān)的抑郁癥、以及與物質(zhì)濫用有關(guān)的抑郁癥。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所說的抑郁癥選自內(nèi)因性抑郁癥、單極性抑郁癥、運(yùn)動(dòng)阻抑性抑郁癥、激越性抑郁癥、兩極性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、伴有焦慮的抑郁癥、伴有強(qiáng)迫癥的抑郁癥、伴有可引起癲癇發(fā)作的疾病的抑郁癥、精神抑郁癥、季節(jié)性情感病癥、晝間心境變化、與絕經(jīng)有關(guān)的抑郁癥、與醫(yī)學(xué)疾病有關(guān)的抑郁癥、與酒精有關(guān)的抑郁癥、以及與物質(zhì)濫用有關(guān)的抑郁癥。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所說的抑郁癥選自內(nèi)因性抑郁癥、單極性抑郁癥、運(yùn)動(dòng)阻抑性抑郁癥、激越性抑郁癥、兩極性抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、伴有焦慮的抑郁癥、伴有強(qiáng)迫癥的抑郁癥、伴有可引起癲癇發(fā)作的疾病的抑郁癥、精神抑郁癥、季節(jié)性情感病癥、晝間心境變化、與絕經(jīng)有關(guān)的抑郁癥、與醫(yī)學(xué)疾病有關(guān)的抑郁癥、與酒精有關(guān)的抑郁癥、以及與物質(zhì)濫用有關(guān)的抑郁癥。
21.一種治療或預(yù)防患者焦慮癥復(fù)發(fā)的方法，該方法包括給需要進(jìn)行該類治療或預(yù)防的患者使用有效量的各自基本不含其相應(yīng)的(-)-對映體的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所說的(+)-1-(3，4二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽具有至多約2％w/w的相應(yīng)的(-)-對映體。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所說的(+)-1-(3，4二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽具有至多約1％w/w的相應(yīng)的(-)-對映體。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所說的焦慮癥選自驚恐性障礙、恐慌發(fā)作、恐曠癥、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、恐怖癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所說的焦慮癥選自驚恐性障礙、恐慌發(fā)作、恐曠癥、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、恐怖癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所說的焦慮癥選自驚恐性障礙、恐慌發(fā)作、恐曠癥、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為癥、恐怖癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
27.一種治療或預(yù)防患者攝食障礙復(fù)發(fā)的方法，該方法包括給需要進(jìn)行該類治療或預(yù)防的患者使用有效量的各自基本不含其相應(yīng)的(-)-對映體的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所說的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽具有至多約2％w/w的相應(yīng)的(-)-對映體。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所說的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽具有至多約1％w/w的相應(yīng)的(-)-對映體。
30.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所說的攝食障礙選自神經(jīng)性厭食、Binge-攝食障礙、非催瀉型神經(jīng)性貪食癥和催瀉型神經(jīng)性貪食癥。
31.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所說的攝食障礙選自神經(jīng)性厭食、Binge-攝食障礙；非催瀉型神經(jīng)性貪食癥和催瀉型神經(jīng)性貪食癥。
32.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所說的攝食障礙選自神經(jīng)性厭食、Binge-攝食障礙、非催瀉型神經(jīng)性貪食癥和催瀉型神經(jīng)性貪食癥。
33.一種治療或預(yù)防患者尿失禁病癥復(fù)發(fā)的方法，該方法包括給需要進(jìn)行該類治療或預(yù)防的患者使用有效量的各自基本不含其相應(yīng)的(-)-對映體的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所說的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽具有至多約2％w/w的相應(yīng)的(-)-對映體。
35.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所說的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽具有至多約1％w/w的相應(yīng)的(-)-對映體。
36.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所說的尿失禁病癥選自欲望性尿失禁；壓迫性尿失禁、溢流性失禁、功能性失禁、神經(jīng)原性失禁和前列腺切除術(shù)后的失禁。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所說的尿失禁病癥選自欲望性尿失禁、壓迫性失禁、溢流性失禁、功能性失禁、神經(jīng)原性失禁和前列腺切除術(shù)后的失禁。
38.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所說的尿失禁病癥選自欲望性尿失禁、壓迫性失禁、溢流性失禁、功能性失禁、神經(jīng)原性失禁和前列腺切除術(shù)后的失禁。
全文摘要
本發(fā)明涉及(+)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷及其可藥用的鹽、包含(+)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物以及用于治療或預(yù)防患者抑郁癥、焦慮癥、攝食障礙、或尿失禁的復(fù)發(fā)的方法，該方法包括使用(+)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽。該(+)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用的鹽優(yōu)選地基本不含其相應(yīng)的(－)－對映體。
文檔編號A61P25/18GK1496349SQ02806351
公開日2004年5月12日 申請日期2002年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月11日
發(fā)明者A·S·利帕, A S 利帕, J·W·埃普斯坦, 埃普斯坦 申請人:多夫藥品公司