專利名稱：吡啶并嘧啶或二氮雜萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有cGMP特異性磷酸二酯酶(PDE)抑制活性(PDEV抑制活性)并可用作藥物的新型吡啶并嘧啶或二氮雜萘衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
一般來說，人們知道身為胞內(nèi)第二信使的cGMP通過廣泛分布于許多活體組織的磷酸二酯酶分解和鈍化，并且當(dāng)所述PDE活性鈍化時，細胞中cGMP水平就會增高，結(jié)果展現(xiàn)出各種藥理活性如血管平滑肌的松弛、支氣管平滑肌的松弛和血小板聚集的抑制。
此外，有報告指出這種cGMP特異性PDE抑制劑(即PDE V抑制劑)可用于治療由cGMP-信號的機能障礙引起的疾病，包括高血壓、心絞痛、心肌梗塞、慢性或急性心臟病、肺動脈高血壓等(參見WO96/05176等)和前列腺增生(澳大利亞專利公開9955977號)。也有報告指出PDE V抑制劑可用于治療女性性機能障礙(Vemulapalli等人，Life Science，60，23-29(2000))、糖尿病性胃輕癱(Watkins等人，J.Clin.Invest.106373-384(2000))、弛緩不能(Bortolotti等人，Gastroenterology；118253-257(2000))、腹瀉(Mule等人，Br.J.Pharmacol.，127，514-520(1999))、便秘(Bakre等人，J.Cell.Biochem.77159-167(2000))和氣喘病(Turner等人，Br.J.Pharmacol.，111，1198-1204(1994))。
還有，也有報告指出具有PDE V抑制活性的1-[4-乙氧基-3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基磺?；鵠-4-甲基-哌嗪[通用名西地那非]可用于治療疾病諸如陰莖勃起機能障礙(陽痿)等(參見Boolell等人，The Journal of Urology，Supplement，155卷，5期，495A739頁(1996)；Terret等人，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，6卷，15期，1819頁(1996)；和Ballard等人，BritishJournal of Pharmacology，Proceeding Supplement，118卷，153頁(1996))。
但是，有報告指出西地那非具有副作用如頭痛、面部潮紅、消化道障礙、鼻炎、色覺失調(diào)、陰莖持續(xù)勃起等(Irwin等人，The NewEngland Journal of Medicine，338卷，20期，1397-1404頁(1998)；Morales等人，International Journal of Impotence Research，10卷，2期，69-73頁(1998)；和Goldenberg，Clinical Threapeutics，20卷，6期，1033-1048頁(1998))。
此外，也有報告指出在狗的實驗中西地那非對視網(wǎng)膜組織的光反應(yīng)的影響和其PDEV抑制活性相互相關(guān)(Morales等人，InternationalJournal of Impotence Research，10卷，2期，69-73頁(1998))，同時有報告指出視網(wǎng)膜上的PDE VI在感光上起重要作用(Morrales等人，International Journal of Impotence Research，10卷，2期，69-73頁(1998)；Estrade等人，European Journal of Pharmacology，353卷，157-163頁(1998))。
本發(fā)明公開本發(fā)明的目標(biāo)是提供一種具有優(yōu)異的磷酸二酯酶V(PDE V)抑制活性并可用作預(yù)防或治療陰莖勃起機能障礙藥物的副作用極小的新吡啶并嘧啶或二氮雜萘衍生物。
本發(fā)明涉及式(I)的吡啶并嘧啶或二氮雜萘衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。
式中R1為任選取代的含氮雜環(huán)基、任選取代的氨基或任選取代的烷氧基；R2為氫原子或低級烷基；R3為氫原子、任選取代的低級烷基或任選取代的雜芳基；R4為氫原子、低級烷基或任選酯化或酰胺化的羧基；R5為可任選被選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和二低級烷氨基的基團取代的低級烷基；X和Y中的一個為式＝CH-的基團，另一個為氮原子，或者X和Y均為氮原子。
在本發(fā)明的化合物(I)中，對于R1的“任選取代的含氮雜環(huán)基團”中的含氮雜環(huán)基包括5-到10-元單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)基，更具體地說是5-或6-元含氮雜單環(huán)基和8-到10-元含氮雜雙環(huán)基，最具體地說，為5-或6-元含氮雜單環(huán)基諸如吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等和8-到10-元含氮雜雙環(huán)基諸如吲哚基、異氮茚基、indolydinyl基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基等。
對于R1的“任選取代的含氮雜環(huán)基”的取代基的例子包括任選被選自羥基、鹵基和低級烷氧基的基團取代的低級烷基。
R1的“任選取代的氨基”的取代基的例子包括任選被雜芳基取代的低級烷基、任選被芳基取代的低級烷基、和低級烷氧基，其中雜芳基包括5-到6-元芳族含氮雜單環(huán)基團諸如吡啶基、嘧啶基等，并且所述芳基包括5-到10-元單環(huán)或雙環(huán)芳烴基諸如苯基、萘基等。
R1的“任選取代的低級烷氧基”的取代基的例子包括(1)任選被選自羥基、氯原子和低級烷氧基的基團取代的芳基；和(2)任選被雜芳基取代的低級烷基，所述雜芳基可被選自羥基、氯原子和低級烷氧基的基團取代，其中所述“芳基”和“雜芳基”的定義與上面相同。
R3的“任選取代的低級烷基”的取代基的例子包括含氮雜環(huán)基，更具體地說有如上所述作為R1的含氮雜環(huán)基具體例子的基團。
R3的“任選取代的雜芳基”的雜芳基例子包括如上定義的5-到10-元芳族含氮雜單環(huán)或雜雙環(huán)基團，其中其取代基包括選自烷基、羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團。
R5的“任選取代的芳基”的芳基的例子包括如上所定義的5-到10-元單環(huán)或雙環(huán)芳烴基，具體地說有苯基、萘基等。
R5的“任選取代的雜芳基”的雜芳基的例子包括如上定義的5-到6-元芳族含氮雜單環(huán)基，具體地說有吡啶基、嘧啶基等。
R5的“任選取代的芳基”和“任選取代的雜芳基”的取代基的例子包括羥基、鹵原子、低級烷氧基、低級亞烷二氧基等。
在R4的“任選酯化或酰胺化羧基”的定義中，酯化羧基的例子包括用低級烷基酯化的羧基，酰胺化羧基的例子包括用被低級烷基取代的氨基(其可任選被羥基或任選取代的5-至6-元含氮雜單環(huán)基取代)酰胺化的羧基和用5-到6-元含氮雜單環(huán)基酰胺化的羧基。酰胺化羧基的例子包括用被低級烷基取代的氨基酰胺化的羧基，所述被低級烷基取代的氨基任選被選自下列的5-到6-元含氮雜單環(huán)基取代任選被低級烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基；以及用選自下列的5-到6-元含氮雜單環(huán)基酰胺化的羧基任選被低級烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基。
“任選取代的5-或6-元含氮雜單環(huán)基”的取代基的例子包括低級烷基。
在整個本專利說明書和權(quán)利要求書中，“低級烷基”是指具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈烷基諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等?！暗图壨檠趸笔侵妇哂?到6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。所述“低級亞烷二氧基”是指具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷二氧基諸如亞甲二氧基、亞乙二氧基、三亞甲二氧基等。
所述“鹵原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本發(fā)明的化合物(I)中優(yōu)選的化合物包括以下式(I)化合物前述，在R1的定義中“任選取代的含氮雜環(huán)基”的取代基為任選被選自羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團取代的低級烷基，所述“任選取代的氨基”的取代基為選自任選被雜芳基取代的低級烷基、任選被芳基取代的低級烷基和低級烷氧基的基團，所述“任選取代的低級烷氧基”的取代基為任選被雜芳基取代的低級烷基，所述雜芳基可任選被(1)或(2)取代(1)任選被選自羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團取代的芳基，(2)任選被選自羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團取代的低級烷基；在R3的定義中，所述“任選取代的低級烷基”的取代基為含氮雜環(huán)基，所述“任選取代的雜芳基”的取代基為選自羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團。在對R5的定義中，所述“任選取代的芳基”和“任選取代的雜芳基”的取代基為選自羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團；X和Y均為氮原子。
在本發(fā)明的化合物(I)中，其它優(yōu)選的化合物包括下面的式(I)化合物其在相應(yīng)于R5的“可被選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和二低級烷氨基的基團任選取代的低級烷基”的定義中，任選取代的芳基是任選被選自低級烷氧基、低級亞烷二氧基和鹵原子的基團取代的苯基，并且任選取代的雜芳基為任選被低級烷氧基和/或鹵原子取代的吡啶基或嘧啶基。
另一優(yōu)選的實施方案的化合物包括下面的化合物(I)其相應(yīng)于R1的“任選取代的含氮雜環(huán)基”的含氮雜環(huán)基為選自吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的5-到6-元含氮雜單環(huán)基或選自吲哚基、異氮茚基、indolydinyl基、喹啉基、異喹啉基和嘌呤基的8-到10-元含氮雜雙環(huán)基；R4的“任選酯化或酰胺化羧基”的酰胺化羧基為用低級烷基取代的氨基酰胺化的羧基，所述低級烷基取代的氨基任選被選自下列的5-到6-元含氮雜單環(huán)基取代任選被低級烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基；或者是用選自下列的5-到6-元含氮雜單環(huán)基酰胺化的羧基任選被低級烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基。
更具體地說，優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下面的式(I)化合物其相對于R1的“任選取代的含氮雜環(huán)基”的含氮雜環(huán)基為下式的5-或6-元含氮雜單環(huán)基 或 或者下式的8-到10-元含氮雜雙環(huán)基 或 和R4的“任選酯化或酰胺化的羧基”為用選自下列的基團酰胺化的羧基可任選被下式 所示基團取代的低級烷基取代的氨基、任選被下式
所示基團(其可任選被低級烷基取代)取代的氨基、和可任選被低級烷基取代的下式 或 所示基團。
更具體地說，優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下面的式(I)化合物其相對于R1的“任選取代的含氮雜環(huán)基為下式的基團 或 R4的“任選酯化或酰胺化的羧基”是用選自下列的基團酰胺化的羧基任選被下式 所示基團取代的低級烷基取代的氨基、任選被下式 和所示基團取代的氨基、下式
或 所示基團。
更優(yōu)選本發(fā)明的化合物包括下面的式(I)化合物其中R1為選自下式的基團 和 R2為氫原子；R3為氫原子；R4為羥基或用下列基團酰胺化的羧基任選被下式 或所示基團取代的低級烷基取代的氨基、任選被下式 所示基團取代的氨基；并且R5為被苯基取代的低級烷基，所述苯基任選被低級烷氧基和/或鹵原子取代。
特別優(yōu)選的化合物包括其中各項如下所述的式(I)化合物，其中R1為選自下式的基團 和 R2為氫原子；R3為氫原子；R4為用任選被下式所示基團取代的氨基酰胺化的羧基 和R5為可任選被低級烷氧基和/或鹵原子取代的苯基。
在本發(fā)明的化合物(I)中，藥學(xué)上優(yōu)選的化合物包括選自下列的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶；(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-6-[N-{4-(1，3，5-三甲基)吡唑基}氨基甲?；鵠-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶；(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶；和(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶。
在本發(fā)明的化合物(I)中，(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-6-[N-{4-(1，3，5-三甲基)吡唑基}氨基甲?；鵠-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽是藥學(xué)上更優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明也提供一種式(VIII)的吡啶并嘧啶或二氮雜萘衍生物或其鹽
式中R7為鹵原子或式-SR9的基團，其中R9為任選取代的低級烷基或任選取代的芳基；R2為氫原子或低級烷基；R3為氫原子、任選取代的低級烷基或任選取代的雜芳基；R4為氫原子、低級烷基或任選酯化或酰胺化的羧基；R5為低級烷基，其可任選被選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和二低級烷基氨基的基團取代；X和Y中的一個為式＝CH-的基團，另一個為氮原子，或者X和Y均為氮原子；本發(fā)明同時還提供了下式的化合物或其鹽 這種化合物可用作制備上述式(I)化合物的中間體。
當(dāng)本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽、或式(VIII)的化合物或其鹽在R1、R2、R3、R4、R5和/或R7處具有不對稱碳原子時，可能會由于所述不對稱碳原子而存在其光學(xué)活性異構(gòu)體形式，本發(fā)明也包括這些光學(xué)異構(gòu)體和其混合物。
本發(fā)明的化合物(I)在臨床上可以游離形式或者以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。所述化合物(I)的藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機酸形成的鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或氫溴酸鹽，或者與有機酸形成的鹽如乙酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽。
本發(fā)明的化合物(I)或其鹽包括分子內(nèi)鹽或其加合物及其溶劑合物或水合物。
本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽可經(jīng)口或腸胃外給藥，并且可配制成常規(guī)的藥用制劑諸如片劑、顆粒劑、細粒劑、丸劑、膠囊劑、散劑、注射劑、吸入劑、口腔含化劑、舌下含片、糖漿、干糖漿、凝膠、栓劑、軟膏劑、酏劑、搽劑、洗劑、飲料、滴鼻劑、經(jīng)皮制劑和口腔快速崩解片劑等。這些藥劑可通過將本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的添加劑諸如賦形劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、稠化劑等通過常規(guī)方法配制來制備。
本發(fā)明化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量可根據(jù)給藥途徑、年齡、體重和患者病況而變化。例如當(dāng)以注射劑形式給藥時，劑量通常為約0.001-100mg/kg/天，優(yōu)選約0.1-10mg/kg/天。當(dāng)經(jīng)口服給藥時，劑量通常為約0.1-200mg/kg/天，優(yōu)選約0.1-80mg/kg/天。
同時，因為本發(fā)明的化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的選擇性PDE V抑制活性，除了用于預(yù)防或治療上述的勃起機能障礙外，它也可用于由cGMP信號的功能失調(diào)引起的疾病如肺動脈高血壓、糖尿病性胃輕癱、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、慢性或急性心臟病、女性性機能障礙、前列腺增生、氣喘病、腹瀉、便秘和弛緩不能的預(yù)防或治療。
實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的化合物(I)可通過下面的方法[A]到[G]制備。
方法A在本發(fā)明的化合物(I)中，下面式(I-1)所示的R4為氫原子或低級烷基的化合物 (式中R41為氫原子或低級烷基，其它符號的定義與上面相同)可如下制備使式(II)的化合物 [式中X1為鹵原子，R6為任選取代的含氮雜環(huán)基、任選取代的氨基、任選取代的低級烷氧基、鹵素原子或式-SR9的基團(其中R9為任選取代的低級烷基或任選取代的芳基)，R8為羧基的保護基，其它符號的定義與上面相同]與式(1)的化合物R5-NH2(1)(式(I)中符號的定義與上面相同)反應(yīng)形成式(III)的化合物 (式(III)中各符號的定義與上面相同)，將式(III)的化合物還原成式(IV)的化合物 (式中各符號的定義與上面相同)，氧化化合物(IV)而形成式(V)化合物 (式中各符號的定義與上面相同)，并且如果需要，讓化合物(V)與式(2)化合物R31-H(2)
(其中R31為任選取代的低級烷基或任選取代的雜芳基)的金屬鹽反應(yīng)而形成式(VI)的化合物 (其中的符號的定義與上面相同)，進一步讓化合物(VI)與式(3)的化合物 (其中R51為低級烷基，R81為羧基的保護基，其它符號的定義與上面相同)反應(yīng)形成式(VII)的化合物 (其中符號的定義與上面相同)，環(huán)化化合物(VII)形成式(VIII-1)的化合物 [式中R7為鹵素原子或式-SR9(式中R9為任選取代的低級烷基或任選取代的芳基)的基團，其它符號的定義與上面相同]，并且(a)當(dāng)R7為鹵素原子時讓化合物(VIII-1)與式(4)的化合物R1-H(4)(式中符號的定義與上面相同)反應(yīng)；和
(b)當(dāng)R7為式-SR9的基團時，即當(dāng)化合物(VIII-1)為式(VIII-2)的化合物時 (式中符號的定義與上面相同)，將化合物(VIII-2)氧化成式(IX)化合物 (式中符號的定義與上面相同)，接著讓式(IX)化合物與式(4)化合物反應(yīng)。
方法B化合物(I-1)也可如下制備讓式(II)的化合物與氨反應(yīng)形成式(III′)化合物 (式中符號的定義與上面相同)，將化合物(III′)還原形成式(IV′)化合物 (式中符號的定義與上面相同)，將化合物(IV′)氧化形成式(V′)化合物
(式中符號的定義與上面相同)，并且如果需要，讓化合物(V′)與化合物(2)反應(yīng)，接著讓得到的化合物與化合物(3)反應(yīng)形成式(VII′)化合物 (式中符號的定義與上面相同)，環(huán)化化合物(VII′)形成式(VIII-3)化合物 (式中符號的定義與上面相同)，讓化合物(VIII-3)與式(5)的化合物R5-X2(5)(式中X2為鹵素原子并且其它符號的定義與上面相同)反應(yīng)，并讓得到的R6為鹵素原子的化合物與化合物(4)反應(yīng)，或者氧化得到的R6為式-SR9基團的化合物而形成化合物(IX)，并且讓化合物(IX)與化合物(4)反應(yīng)。
方法C在本發(fā)明的化合物(I)中，R4為任選酯化或酰胺化羧基的化合物(其可由式(I-2)表示)
(式中R42為任選酯化或酰胺化的羧基，其它符號的定義與上面相同)可如下制備讓式(VI)化合物與丙二酸二低級烷基酯或丙二酸反應(yīng)，環(huán)化得到的化合物，接著水解，然后再酯化或再酰胺化形成式(VIII-4)化合物 (式中符號的定義與上面相同)，并且在其中R6為鹵素原子的化合物(VIII-4)的情況下，讓該化合物與式(4)的化合物反應(yīng)，并且在其中R6為式-SR9基團的化合物(VIII-4)的情況下，氧化該化合物，然后與式(4)的化合物的反應(yīng)。所得化合物(I-2)上的基團R42以常規(guī)方式水解并再酯化或再酰胺化。
方法D此外，在式(I)的化合物中，R4為任選取代的乙基的化合物(I)可如下制備讓化合物(V)與化合物(6) 反應(yīng)，氧化得到的化合物而形成式(X)的化合物 (式中符號的定義與上面相同)，
讓化合物(X)與式(7)化合物R33-H (7)(式中R33為R3的乙基上的取代基并且其它符號的定義與上面相同)反應(yīng)而形成式(XI)的化合物 (式中符號的定義與上面相同)，并且讓化合物(XI)與式(8)化合物L(fēng)-CHR4COOR82(8)(式中L為離去基團，R82為羧基的保護基團，其它符號的定義和上面相同)反應(yīng)。
方法ER3為低級烷基的化合物(I-1)可如下制備通過與化合物(2)的金屬衍生物反應(yīng)環(huán)化其中R3為氫原子的式(VII)或式(VII′)化合物，接著進行氧化將R3轉(zhuǎn)變成任選取代的低級烷基或任選取代的雜芳基。
方法F當(dāng)式(I-1)的化合物的基團R2和/或R3為氫原子時，所述R2和/或R3可通過讓化合物(I-1)與化合物(2)的金屬衍生物反應(yīng)并隨后氧化而轉(zhuǎn)變成非氫原子基團。
方法G式(I-1)的化合物也可如下制備首先以與方法A相同的方式制備式(VI)化合物，并且在所得化合物為式(VI-1)所示化合物的情況下
[式中R71為鹵素原子或式-SR9(其中R9的定義與上面相同)的基團，并且其它符號的定義與上面相同]，進一步(a)當(dāng)R71為鹵素原子時，讓化合物(VI-1)與上述的化合物(4)反應(yīng)，或者(b)當(dāng)R71為-SR9的基團時，即當(dāng)?shù)玫降幕衔餅槭?VI-2)的化合物時 (式中符號的定義與上面相同)，氧化化合物(VI-2)形成式(XII)的化合物 (式中符號的定義與上面相同)讓化合物(XII)與化合物(4)反應(yīng)形成式(XIII)的化合物 (式中符號與的定義與上面相同)，讓化合物(XIII)與上述化合物(3)反應(yīng)而形成式(XIV)化合物
(式中符號的定義與上面相同)，并且環(huán)化化合物(XIV)。
上述的方法A到G可如下實施。
方法A化合物(III)與化合物(1)的反應(yīng)可在酸清除劑存在或不存在下于溶劑中進行。所述酸清除劑包括例如有機堿如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶等和無機堿諸如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。所述溶劑可以是任何不干擾反應(yīng)的溶劑，例如二甲基亞砜、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二甲氧基乙烷、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺等。所述反應(yīng)在10℃到所用溶劑沸點的溫度下進行，優(yōu)選在0℃到室溫的溫度下進行。
還原化合物(III)形成化合物(IV)的反應(yīng)可在還原劑存在下在一適合的溶劑中進行。所述還原劑優(yōu)選為堿金屬氫化鋁如氫化鋁鋰、堿金屬硼氫化物諸如硼氫化鋰等。所述溶劑可以是不干擾反應(yīng)的任何溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷等。所述反應(yīng)在-78℃到所用溶劑沸點的溫度下進行，優(yōu)選在-10℃到室溫的溫度下進行。
氧化化合物(IV)形成化合物(V)的反應(yīng)在氧化劑存在下于溶劑中進行。所述氧化劑可以是任何可將醇轉(zhuǎn)變成羰基化合物的氧化劑，例如二氧化錳、高錳酸鋇、高錳酸鉀、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌、氯鉻酸吡啶鎓、二氯鉻酸(dichloromate)吡啶鎓等。所述溶劑可以是任何不干擾反應(yīng)的溶劑，例如氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氫呋喃等。所述反應(yīng)在0-100℃的溫度下進行，優(yōu)選在室溫到70℃的溫度下進行。
化合物(V)與化合物(2)的金屬鹽形成化合物(VI)的反應(yīng)可在適合的溶劑中進行?；衔?2)的金屬鹽優(yōu)選為鋰鹽等。所述溶劑可以是任何不干擾反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、乙醚、二甲氧基乙烷等。所述反應(yīng)優(yōu)選在-78℃到室溫下進行。
化合物(VI)與化合物(3)形成化合物(VI)的反應(yīng)可在堿存在下于溶劑中進行。所述堿的例子包括氫化鈉、叔丁氧鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甲氧鈉、乙氧鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氨基化鉀、氨基化鋰、二異丙基氨基化鋰等。所述溶劑可以是任何不干擾反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醚、二甲氧基乙烷、二噁烷、甲苯等。所述反應(yīng)可在-78℃到所用溶劑沸點的溫度下進行，優(yōu)選在-10℃到60℃的溫度下進行。
化合物(VII)的環(huán)化可在堿性催化劑存在下于溶劑中進行。堿性催化劑的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲氧鈉、乙氧鈉、叔丁氧鉀、氫化鈉等。所述溶劑可以是任何不干擾反應(yīng)的溶劑，例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺等。所述反應(yīng)可在0℃到所用溶劑沸點的溫度下進行，優(yōu)選在室溫到100℃的溫度下進行。
將化合物(VIII-2)氧化成化合物(IX)的反應(yīng)在氧化劑存在下于溶劑中進行。所述氧化劑包括例如過酸諸如間氯過苯甲酸、過乙酸等和無機氧化劑諸如二氧化錳、高碘酸鈉、過氧化氫、四氧化二氮、鹵素、氫過氧化物、乙酸碘代苯、次氯酸叔丁酯、磺酰氯、過一硫酸鉀等。所述溶劑可以是任何不干擾反應(yīng)的溶劑，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸等。所述反應(yīng)在-78℃到50℃的溫度下進行，優(yōu)選在-10℃到10℃的溫度下進行。
化合物(VII-1)或(IX)與化合物(4)形成化合物(I-1)的反應(yīng)可在酸清除劑存在或不存在下于溶劑中進行。所述酸清除劑包括有機堿例如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶等和無機堿諸如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。化合物(4)的鹽優(yōu)選為堿金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽等。所述溶劑可以是任何不干擾反應(yīng)的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜等。所述反應(yīng)在0-150℃的溫度下進行，優(yōu)選在室溫到60℃的溫度下進行。
方法B化合物(II)與氨形成化合物(III′)的反應(yīng)可用與在上面的方法A中化合物(II)與化合物(I)的反應(yīng)中相同的方式進行。
將化合物(III′)還原成化合物(IV′)的反應(yīng)可以與在上面的方法A中將化合物(III)還原成化合物(IV)的相同方式進行。
將化合物(IV′)氧化成化合物(V′)的反應(yīng)可以與上面方法A中氧化化合物(IV)成化合物(V)的反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(V′)與化合物(2)的反應(yīng)和接著的與化合物(3)形成化合物(VII′)的反應(yīng)也可以上面方法A中化合物(V)與化合物(2)的反應(yīng)及接著的化合物(VI)與化合物(3)的反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(VII’)變成化合物(VIII-3)的環(huán)化也可以如上所述的化合物(VII)變成化合物(VIII-1)的環(huán)化的相同方式進行。
化合物(VIII-3)與化合物(5)的反應(yīng)可在酸清除劑存在下于溶劑中進行。所述酸清除劑包括例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀、甲氧鈉、乙氧鈉、叔丁氧鉀等。所述溶劑可以是任何不干擾反應(yīng)的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、甲苯、四氫呋喃、二噁烷等。所述反應(yīng)優(yōu)選在-10℃到所用溶劑沸點的溫度下進行，優(yōu)選在室溫到60℃的溫度下進行。
在反應(yīng)產(chǎn)物中R6為-SR9的化合物的氧化可以用與在上述的方法A中將化合物(VIII-2)氧化成化合物(IX)的反應(yīng)相同的方式進行。此外，化合物(4)與化合物(VIII-3)和化合物(5)的反應(yīng)產(chǎn)物或與化合物(IX)(其通過氧化所述反應(yīng)產(chǎn)物獲得)反應(yīng)形成化合物(I-1)的反應(yīng)可以用與上面方法A中化合物(4)與化合物(VIII-1)或與化合物(IX)反應(yīng)形成化合物(I-1)的反應(yīng)相同的方式進行。
方法C化合物(VI)與丙二酸二低級烷基酯或丙二酸的反應(yīng)可在堿存在下于溶劑中進行。所述反應(yīng)可通過加入催化量的酸來促進。所述堿的例子包括有機堿諸如哌啶、吡啶、二乙胺、三乙胺等和無機堿諸如甲氧鈉等。以催化量加入的酸包括鹽酸、乙酸、苯甲酸、四氯化鈦等。所述溶劑可以是不干擾所述反應(yīng)的任何溶劑，例如甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙腈、丙腈、四氫呋喃、四氯化碳等。所述反應(yīng)優(yōu)選在-50℃到200℃的溫度下進行，優(yōu)選在0℃到所用溶劑沸點的溫度下進行。接著的形成化合物(VIII-4)的環(huán)化優(yōu)選就地在50℃到所用溶劑沸點的溫度下進行。
產(chǎn)物的氧化可以用在上面方法A中將化合物(VIII-2)氧化成化合物(IX)的反應(yīng)相同的方式進行，并且化合物(IV)和丙二酸等的反應(yīng)產(chǎn)物或所述反應(yīng)產(chǎn)物的氧化產(chǎn)物與化合物(4)形成化合物(I-2)的反應(yīng)可用與上面方法A中化合物(VIII-1)或化合物(IX)與化合物(4)形成化合物(I-1)的反應(yīng)相同的方式進行。
方法D化合物(V)與化合物(6)的反應(yīng)可在適合的溶劑中進行。優(yōu)選的溶劑的例子包括四氫呋喃、二噁烷、乙醚等。所述反應(yīng)優(yōu)選在-78℃到60℃的溫度下進行，優(yōu)選在-78℃到室溫的溫度下進行。然后，將產(chǎn)物氧化成化合物(X)的反應(yīng)可在氧化劑存在下于溶劑中進行。所述氧化劑可以是任何一種可將醇轉(zhuǎn)變成羰基化合物的氧化劑，例如二氧化錳、高錳酸鋇、高錳酸鉀、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌、氯鉻酸吡啶鎓、二氯鉻酸吡啶鎓等。所述溶劑可以是任何不干擾所述反應(yīng)的溶劑，例如氯仿、甲苯、乙酸乙酯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氫呋喃等。所述反應(yīng)在0℃到100℃的溫度下進行，優(yōu)選在室溫到70℃的溫度下進行。
化合物(X)與化合物(7)的反應(yīng)可在堿存在或不存在下于溶劑中進行。所述堿的例子包括有機堿諸如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、三乙胺、吡啶等和無機堿諸如氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。所述溶劑的例子包括乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜等。所述反應(yīng)優(yōu)選在0℃到150℃的溫度下進行，優(yōu)選在室溫到60℃的溫度下進行。
化合物(XI)與化合物(8)的反應(yīng)可在堿存在下于溶劑中進行?；衔?8)的離去基團L包括三烷基甲硅烷基、三烷基或三芳基膦?；?。所述堿的例子包括氫化鈉、甲氧鈉、乙氧鈉、氫氧化鋰、三乙胺、六甲基硅烷基氨化鉀、二異丙基氨化鋰、二環(huán)己基氨化鋰等。所述溶劑可以是任何不干擾所述反應(yīng)的溶劑，例如四氫呋喃、二甲基亞砜、甲苯、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、苯、二甲氧基乙烷、四氫乙二胺等。所述反應(yīng)優(yōu)選在-100℃到所用溶劑沸點的溫度下進行，優(yōu)選在-78℃到30℃的溫度下進行。
方法ER3為氫原子的式(VII)或(VII’)化合物與化合物(2)的金屬衍生物的環(huán)化反應(yīng)可在適合的溶劑中進行?；衔?2)的金屬衍生物的例子包括可從化合物(2)的金屬鹽和氰化銅制備的化合物。所述溶劑可以是任何不干擾所述反應(yīng)的溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、苯、乙醇等。所述反應(yīng)優(yōu)選在-100℃到50℃的溫度下進行，優(yōu)選在-80℃到室溫的溫度下進行。
所得到化合物的氧化可在氧化劑存在下于溶劑中進行。優(yōu)選氧化劑的例子包括二氧化錳、2，2-二氯-5，6-二氰基對苯醌、氯醌、二氧化硒、氧氣等。所述溶劑可以是任何不干擾所述反應(yīng)的溶劑，例如氯仿、四氯化碳、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、p-cinone、二甲苯、甲苯、苯、二噁烷、四氫呋喃、硝基苯、吡啶、乙酸等。所述反應(yīng)優(yōu)選在-20℃到所用溶劑沸點的溫度下進行，優(yōu)選在室溫到100℃的溫度下進行。
方法F化合物(I-1)(其中R2和/或R3為氫原子)與化合物(2)的金屬衍生物的反應(yīng)和所得化合物的氧化可以用與在上述的方法E中化合物(2)的金屬衍生物進行的反應(yīng)和所得化合物的氧化反應(yīng)相同的方式進行。
方法G化合物(VI-1)與化合物(4)的反應(yīng)可以用與上述方法A中化合物(VIII-1)與化合物(4)的反應(yīng)相同的方式進行。
氧化化合物(VI-2)的反應(yīng)可以用與上面的方法A中氧化化合物(VIII-2)的反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(XII)與化合物(4)的反應(yīng)可以用與上面方法A中化合物(IX)與化合物(4)的反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(XIII)與化合物(3)的反應(yīng)可以用與上面方法A中化合物(VI)與化合物(3)的反應(yīng)相同的方式進行。
化合物(XIV)的環(huán)化可以用與化合物(VII)的環(huán)化相同的方式進行。
如果需要，可將這樣獲得的化合物(I)轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽。
在原料化合物(II)中，其中R2為氫原子和R6為式-SR9基團的化合物可按照the Journal of the American Society，350頁，65卷，1943中所述的方法制備。此外，其中R6為任選取代的含氮雜環(huán)基、任選取代的氨基或任選取代的低級烷氧基的式(II)化合物可通過使其中R6為鹵素原子的式(II)化合物與化合物(4)反應(yīng)來制備。此外，其中R2為低級烷基的化合物(II)可按照Justus Leibigs Annalen der Chemie，1973，(5-6)，1025-1035或DE 2064096中所述的方法制備。
可通過上述示例的方法制備的本發(fā)明化合物(I)的例子舉例說明如下，但是不能理解為本發(fā)明受這些實施例的限定。
實施例1(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)在冰冷卻下，向2-甲硫基-4-氯-5-乙氧基羰基嘧啶(25.33g)的N，N-二甲基甲酰胺(85mL)溶液中加入3-氯-4-甲氧基芐胺(19.62g)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)和三乙胺(16.7mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，向其中加入3-氯-4-甲氧基芐胺(940mg)，將混合物再攪拌15分鐘。向混合物再加入所述胺(940mg)，并將混合物再攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒到冰水和檸檬酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取。萃取物順序用10％檸檬酸水溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾掉溶劑，殘渣用正己烷洗滌而得到2-甲硫基-4-(3-氯-5-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基-羰基嘧啶(38.34g)。M.P.86℃。
(2)在冰冷卻下，在5-10℃的溫度下用1小時向氫化鋁鋰(4.15g)的四氫呋喃(150mL)懸浮液加入2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶(38.32g)的四氫呋喃(100ml)溶液。添加完成后除去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下向反應(yīng)混合物加入水(4.15mL)，并再加入3N氫氧化鈉水溶液(4.15mL)。向混合物加水(4.15mL)三次，在室溫下將混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用硫酸鎂處理，過濾收集固體沉淀并用四氫呋喃洗滌。將濾液和洗滌液合并、減壓濃縮并用乙酸乙酯和異丙醚的混合物研磨。通過過濾收集得到的結(jié)晶，用異丙醚洗透而得到淡黃色結(jié)晶粉末的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羥甲基嘧啶。
第一次收獲產(chǎn)量25.10g；m.p.162-163℃第二次收獲產(chǎn)量2.32g；m.p.159-160℃再將上述的固體沉淀用異丙醚洗滌，減壓濃縮濾液而得到無色結(jié)晶。將得到的固體物懸浮在異丙醚中、過濾、并將沉淀物用異丙醚和己烷透洗而得到無色結(jié)晶形式的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羥甲基嘧啶(4.26g)，m.p.161-162℃。
(3)向上述(2)中所得2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-羥甲基嘧啶(25.10g)的氯仿(150mL)懸浮液中加入二氧化錳粉末(37.6g)，在室溫下將混合物劇烈攪拌1天。向該混合物再加入二氧化錳粉末(12.6g，原料化合物的0.5倍量)，并將混合物攪拌三晚。通過硅藻土過濾快速去除不溶物，并將濾液減壓濃縮。將殘渣懸浮于乙酸乙酯和異丙醚的混合物中。將沉淀物過濾、順序用異丙醚和己烷洗滌而得到無色結(jié)晶形式的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲酰基嘧啶(22.43g)，m.p.124-125℃。
(4)將2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲酰基嘧啶(2.057g)的氯仿(20mL)溶液在0℃用間氯過苯甲酸(80％，1.468g)處理30分鐘。向反應(yīng)混合物先后加入L-脯氨醇(prolinol)(0.901g)和三乙胺(1.33mL)，讓混合物在0℃反應(yīng)1小時。將反應(yīng)混合物加溫到室溫，并用乙酸乙酯稀釋。順序用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌混合物并用無水硫酸鈉干燥。通過硅塞(silica plug)過濾除去沉淀。減壓濃縮濾液而得到無色無定形物形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲酰基嘧啶(1.9990g)。MS(m/z)377(MH+)。
(5)將二乙基膦?；宜峒柞?0.084g)的無水四氫呋喃(2.0mL)溶液在0℃用氫化鈉(60％油中懸浮液，9.9mg)處理30分鐘，其快速放出氫氣變成透明溶液。向該溶液加入(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲?；奏?醛，0.100g)的四氫呋喃溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離乙酸乙酯層，用水和飽和鹽水洗滌，通過制備TLC(溶劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，并用乙酸乙酯和異丙醚研磨而得到淡黃色固體物形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(甲氧基羰基乙烯基)嘧啶(15.3mg)。M.p.163-164℃。
IR(液體石蠟)3380，1707，1597，1556，1500，1463，1193，1174cm-1。
MS(m/z)433(MH+，基峰)，401。
(6)將在上面(5)獲得的化合物(45.0mg)、1N氫氧化鈉水溶液(0.31mL)和甲醇(2mL)的混合物在室溫下攪拌過夜，接著回流5小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用二乙醚洗滌。水層用檸檬酸酸化，并向其中加入氯化鈉(固體)。將有機層分離、經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。得到的殘渣通過制備TLC(溶劑氯仿/甲醇＝5/1)純化、濃縮并用二異丙醚和乙酸乙酯研磨而得到無色固體形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(8.8mg)。
M.p.142-143℃；MS(m/z)401(MH+，基峰)。
實施例22-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)將氫化鈉(60％油懸浮液，0.556g)在無水四氫呋喃(60mL)中的懸浮液在0℃用膦酰基乙酸三甲酯(2.25mL)處理。向沉淀的無色鹽加入四氫呋喃(20mL)，并將混合物在0℃攪拌30分鐘。一次性加入上面實施例1(2)中獲得的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-甲?；奏?3.000g)后，向其中加入四氫呋喃(10mL)以溶解沉淀鹽。加入醛化合物，無色的反應(yīng)混合物變成黃色。向反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯和水后，將有機層分離，用飽和鹽水洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。得到的殘渣通過硅膠柱層析(溶劑己烷/乙酸乙酯＝3/1，隨后只用氯仿)純化而得到淡黃色固體物形式的2-甲硫基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(甲氧基羰基乙烯基)嘧啶(2.827g)。M.p.144-144.5℃。
(2)將在上面(1)中獲得的化合物(2.827g)用甲醇(50mL)中的氫化鈉(35mg)回流處理1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻后，通過過濾收集沉淀物。得到的結(jié)晶順序用甲醇和二異丙醚洗滌而得到無色細粉形式的2-甲硫基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(2.490g)。M.p.189-190℃，MS(m/z)530(MH+，基峰)。
IR(液體石蠟)1735，1694，1583，1553，1503，1439，1260，1143，1028cm-1。
(3)讓在上面(2)獲得的化合物(0.500g)、間氯過苯甲酸(0.311g)和氯仿(7mL)的混合物在室溫下反應(yīng)5分鐘。減壓蒸餾掉溶劑并將殘渣溶解于乙酸乙酯中。將沉淀洗滌并溶解于氯仿中。氯仿溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮。殘渣用乙酸乙酯研磨而得到棕色固體形式的2-甲基磺?；?8-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-7，8-二氫-7-氧吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.520g)。M.P.212-214℃。
IR(液體石蠟)1673，1557，1504，1455，1362，1292，1257，1142，1071，800cm-1。
MS(m/z)364(MH+，基峰)，332(MH+-32)。
(4)將2-吡啶甲醇(54mg)的四氫呋喃(3mL)溶液在室溫下用氫化鈉(19.8mg)處理1小時。向得到的鈉鹽的懸浮液一次性加入在上面的(3)中獲得的化合物(150mg)。將混合物在室溫下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯后，分離有機層，用水、飽和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。經(jīng)硅膠層析純化得到無色油狀物，將其從乙酸乙酯和二異丙醚的混合物重結(jié)晶而得到所要的2-(2-吡啶基甲氧基)-5-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(78.8mg)。M.p.130-131℃。
IR(液體石蠟)1665，1584，1505，1265，1040，803cm-1。MS(m/z)409(MH+，基峰)。
實施例3(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-8-N-甲基-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)向2-甲硫基-4-氯-5-乙氧基羰基嘧啶(10.0g)的四氫呋喃(150mL)溶液加入28％氨水(30mL)形成乳狀液。加入甲醇(約20mL)使乳狀液變成透明溶液，在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮并用乙酸乙酯萃取。有機層順序用水(兩次)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮而得到一種無色固體物。將固體物用乙酸乙酯(高溫，約100mL)重結(jié)晶而得到無色棱晶形式的2-甲硫基-5-乙氧基羰基-4-氨基嘧啶(7.00g)。M.p.131-132℃，MS(m/z)214(MH+)。IR(液體石蠟)3412，3269，3133，1693，1630，1567，1367，1311，1206，1096cm-1。
(2)在冰浴下，用30分鐘向氫化鋁鋰(664mg)在四氫呋喃(35mL)中的乳狀液中滴加在四氫呋喃(35mL)中的上面(1)中獲得的化合物(3.55g)。將整個反應(yīng)溶液再攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液加入水(0.66mL)，然后加入3N氫氧化鈉水溶液(0.66mL)而得到凝膠狀灰色懸浮液。攪拌一會后，將混合物再用水(3×0.66mL＝2mL)處理，并攪拌2小時。將混合物通過硫酸鎂床過濾，并將沉淀用四氫呋喃徹底洗滌。合并濾液并真空濃縮而得到無色固體。將所述固體物懸浮于乙酸乙酯和二異丙醚的混和溶劑中，通過過濾收集沉淀的結(jié)晶、用二異丙醚和己烷徹底洗滌而得到無色晶體粉末形式的2-甲硫基-5-羥甲基-4-氨基嘧啶(2.56g)。M.p.129℃，MS(m/z)172(MH+)，154(-H2O)。
IR(液體石蠟)3438，3289，3134，1637，1547，1524，1480，1466，1356，1267cm-1。
(3)向在上面(2)中獲得的化合物(2.52g)的氯仿(70mL)懸浮液加入二氧化錳粉末(7.56g，為原料的三倍量)，將混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。通過過濾除去不溶物，真空濃縮濾液而得到一種極難溶于有機溶劑中的無色固體物。將得到的固體物在氯仿和甲醇的混和溶液中重結(jié)晶，用氯仿-二異丙醚-己烷混和溶劑研磨、用二異丙醚和己烷洗滌而形成無色粉末形式的2-甲硫基-5-甲?；?4-氨基嘧啶(1.75g)。M.p.186-187℃，MS(m/z)170((MH+)。
IR(液體石蠟)3406，3289，3177，1667，1631，1616，1585，1529，1387，1180，781cm-1。
(4)在冰浴中向氫化鈉(60％油中懸浮液，130mg)在無水四氫呋喃(15mL)中的懸浮液加入膦酰基乙酸三甲酯(526μL)。添加過程中，不溶性鹽分離出來。將反應(yīng)混合物在同樣溫度下攪拌30分鐘。在冰浴中向懸浮液一次性加入在上面(3)中獲得的粉末狀化合物(500mg)。除去冰浴并劇烈攪拌不均勻混合物而在幾分鐘內(nèi)獲得透明溶液。在室溫下加入乙酸乙酯和水后，分離有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮而獲得無色固體物。將固體物懸浮于乙酸乙酯和二異丙醚的混合物中，過濾并用二異丙醚和己烷洗滌而得到為淡黃色結(jié)晶粉末的2-甲硫基-5-(甲氧基羰基乙烯基)-4-氨基嘧啶(619mg)。M.p.192-196℃。MS(m/z)226(MH+)。
IR(液體石蠟)3446，3302，1706，1644，1624，1573，1381，1329，1167cm-1。
(5)向上面(4)獲得的化合物(610mg)的甲醇(12mL)懸浮液加入氫化鈉(60％，130mg)，將混合物回流1小時。用2N鹽酸水溶液中和反應(yīng)溶液。將混合物用水稀釋，收集沉淀的固體物并用水、乙醚和己烷洗滌而得到粉末狀的2-甲硫基-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(481mg)。M.p.270-271℃，MS(m/z)194(MH+)。
IR(液體石蠟)1672，1608，1597，1525，1460，1383，1167cm-1。
(6)使用微量注射器在冰浴中向在上面(5)獲得的化合物(103mg)的無水二甲基甲酰胺(3mL)懸浮液加入甲基碘(37μL)，接著一次性加入碳酸鉀粉末(81mg)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物加入水后，將混合物用乙酸乙酯萃取。有機層順序用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮而得到無色固體物。將得到的粗產(chǎn)物懸浮于乙酸乙酯和二異丙醚的混和溶劑中。通過過濾收集固體物，用二異丙醚和己烷的混合物洗滌而得到2-甲硫基-8-N-甲基-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶無色粉末(82mg)。M.p.192-193℃，MS(m/z)208(MH+)。
IR(液體石蠟)1677，1569，1459，1369，1173cm-1。
(7)在冰浴中向在上面(6)獲得的化合物(70mg)的氯仿(1.5mL)溶液一次性加入間氯過苯甲酸(70％，92mg)并將混合物攪拌20分鐘。使L-脯氨醇(38mg)和三乙胺(103mg)的氯仿(0.5mL)溶液與所述反應(yīng)混合物反應(yīng)，并在室溫下攪拌3小時。順序加入水和碳酸鉀后，分離有機層，用硫酸鈉干燥并真空濃縮而得到黃色油和白色固體的混合物(粗制品，106mg)。將殘渣懸浮于乙酸乙酯和二異丙醚的混合物中，通過過濾收集淡黃色固體物并用二異丙醚和己烷的混和液徹底洗滌而得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-8-N-甲基-7，8-二氫-7-氧吡啶并[2，3-d]嘧啶(65mg)。M.p.143-144℃，MS(m/z)261(MH+)。
IR(液體石蠟)3336，3275，1647，1611，1574，1517，1463，1413，1341，1049cm-1。
實施例4(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-6-(甲氧基羰基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)將2-甲硫基-5-甲?；?4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(0.7000g)、丙二酸二甲酯(7mL)、哌啶(214μL)和乙酸(248μL)的混合物在室溫下攪拌1小時，接著在120℃攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水順序洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。將濾液真空濃縮并將殘渣用二異丙醚和乙酸乙酯研磨而得到2-甲硫基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-6-(甲氧基羰基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶黃色粉末(0.6819g)。M.p.191-193℃。
IR(液體石蠟)1749，1698，1672，1613，1578，1529，1503，1413，1364，1331，1289，1259，1179，800cm-1。
MS(m/z)406(MH+，基峰)。
(2)將在上面(1)獲得的化合物(0.846g)的氯仿(8mL)溶液在室溫下用間氯過苯甲酸(70％，0.513g)在攪拌下處理30分鐘。向該混合物加入三乙胺(0.435mL)和L-脯氨醇(0.232g)，并將該混合物攪拌3晚。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌并用磷酸鈉干燥。通過硅膠柱層析(溶劑氯仿/乙酸乙酯＝6/1到全部乙酸乙酯)純化得到黃色粉末，然后用乙酸乙酯和二異丙醚的混合物研磨而得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶黃色粉末(21.5mg)。M.p.175-176℃。
實施例5(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-6-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)將2-甲硫基-5-甲?；?4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(0.2000g)、2-膦?；崛阴?0.441g)、氫化鈉(60％油中懸浮液，74.1mg)和無水四氫呋喃(5mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘渣直接用于下一步，無需提純。
將在上面獲得的殘渣的氯仿(5mL)溶液用間氯過苯甲酸(70％，168mg)在室溫下處理15分鐘。向混合物加入L-脯氨醇(69mg)和三乙胺(172μL)，接著在室溫下攪拌過夜。通過硅膠柱層析(溶劑氯仿/乙酸乙酯＝1/1)純化得到2-甲基亞磺酰基-5-(2-乙氧基羰基-1-丙烯基)-6-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶無色油(約0.20g)。
將這樣獲得的2-甲基亞磺酰基-5-(2-乙氧基羰基-1-丙烯基)-6-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶(0.20g)、L-脯氨醇(69mg)、三乙胺(172μL)和氯仿(5mL)回流6小時。通過硅膠層析純化得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-乙氧基羰基-1-丙烯基)-6-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(約200mg)。
(2)將在上面(1)中獲得的化合物(約200mg)、氫化鈉(60％油中懸浮液，17.4mg)和甲醇(2mL)的混合物回流6小時。通過硅膠柱層析回收未反應(yīng)原料。將回收的原料的氯仿溶液與硅膠混合并真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。將殘渣放置24小時。通過用氯仿和甲醇(10∶1)的混合物洗滌回收產(chǎn)物。
除了使用硅膠(Merck，60g)外，將這樣回收的原料用與上述相同的方式處理。
用制備TLC(氯仿∶甲醇＝20∶1)分離后，重復(fù)制備TLC兩次而獲得富含內(nèi)酰胺化合物的部分。從這個部分，回收無色固體物(部分結(jié)晶)形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-6-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(30.7mg)。
IR(膜)3383，1653，1589，1520，1502，1458，1446，1257，1063.5，799，751cm-1。
MS(m/z)415(MH+，基峰)。
實施例6(S)-2-(2-羥基-1-吡咯烷基)-4-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)在-15℃到-20℃的溫度下，用20分鐘向碘化銅(133mg)的二乙醚(1.4mL)懸浮液滴加1.1M甲基鋰的二乙醚(1.27mL)溶液，當(dāng)反應(yīng)溶液的顏色變成黃色時得到黃色懸浮液。隨著甲基鋰的加入，懸浮液變成無色透明溶液。將得到的溶液攪拌15分鐘，向其中加入四氫呋喃(2mL)，接著加入2-甲硫基-7-氧-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-氫吡啶并[2，3-d]嘧啶(50.0mg)的四氫呋喃(4mL)溶液。攪拌下將反應(yīng)混合物加溫從而用4小時將溫度逐漸從-20℃升高到室溫。
將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉水溶液中并向其中加入乙酸乙酯。將獲得的沉淀過濾并將濾餅用乙酸乙酯洗滌。合并濾液和洗滌液，用飽和鹽水洗滌，通過硅膠柱層析(溶劑氯仿/乙酸乙酯＝3/1)純化并研磨而得到亮黃色粉末形式的2-甲硫基-4-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-3，4，7，8-四氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(26.0mg)。M.p.184-186℃。
IR(液體石蠟)3172，1635，1572，1466，1295，1253，1162，1066，809cm-1。
MS(m/z)364(MH+，基峰)。
(2)在室溫下將在上面(1)中獲得的化合物(70.0mg)、二氧化錳(0.35g)和氯仿(5mL)的混合物攪拌3天。加入二氧化錳(0.35g)后，繼續(xù)攪拌過夜。將混合物過濾除去不溶物并通過硅膠柱層析純化而得到2-甲硫基-4-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶無色固體(31.9g)。
(3)向在上面(2)獲得的化合物(31.9mg)的氯仿(3mL)溶液加入間氯過苯甲酸(19.0mg)，并讓混合物在室溫下反應(yīng)15分鐘。加入L-脯氨醇(8.6mg)和三乙胺(21.4μL)后，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)3天。將反應(yīng)溶液進行硅膠柱層析(用1∶1己烷∶乙酸乙酯平衡，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)得到無色油。然后將所述油從二異丙醚和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶而得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(28.7mg)無色結(jié)晶粉末。M.p.152-153℃。
IR(液體石蠟)3355，1653，1640，1600，1571，1527，1503，1343，1262，1047，826，799cm-1。
MS(m/z)415(MH+，基峰)。
實施例7(S)-2-(2-羥基-1-吡咯烷基)-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)在0℃將膦酰基乙酸三甲酯(940μL)加入到氫化鈉(60％，232mg)的四氫呋喃(45mL)懸浮液中。將混合物在0℃攪拌1小時，期間沉淀出無色鹽。向該混合物一次性加入2-甲硫基-5-甲?；?4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(1.50g)并將混合物在0℃攪拌1小時。加入乙酸乙酯和水后，有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。通過過濾去除硫酸鈉，并將濾液真空濃縮。殘渣通過硅膠柱層析(硅膠50g，溶劑氯仿/乙酸乙酯＝3∶1)純化而得到2-甲硫基-5-(甲氧基羰基乙烯基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(1.74g)無色晶體。M.p.141-142.5℃。MS(FAB)380(MH+)。IR(液體石蠟)1714，1629cm-1。
(2)將1.1M甲基鋰的乙醚(5.98mL)溶液在-78℃滴加到氰化酮(294mg)的乙醚(2mL)懸浮液中，并將混合物在0℃攪拌1.5小時，混合物變成淡黃色溶液。然后在-78℃向反應(yīng)混合物加入上面(1)獲得的化合物(250mg)的四氫呋喃(10mL)溶液。將混合物加溫到0℃并在0℃再混合1小時。加入飽和氯化銨水溶液和氨水(1∶1)混合物后，將混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。
過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液。殘渣通過硅膠柱層析(硅膠25g；溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化得到2-甲硫基-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶淡棕色結(jié)晶(107mg)。M.p.118-120.5℃。MS(APCI)396(MH++CH3OH)。
(3)將在上面(2)獲得的化合物(85mg)、間氯過苯甲酸(63mg)和氯仿(3mL)的混合物在0℃攪拌1小時。加入L-脯氨醇(28mg)和三乙胺(48mg)后，將混合物在室溫下攪拌3天。再加入L-脯氨醇(24mg)后，將混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后在60℃攪拌9小時。再加入脯氨醇(72mg)后，將混合物在60℃攪拌1.5天。
將水加入到反應(yīng)混合物中，有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液。通過柱層析(硅膠20g；溶劑乙酸乙酯)將殘渣純化得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5，6，7，8-四氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶無色無定形物(73mg)。MS(APCI)417(MH+)。IR(液體石蠟)1693，1601，1551，1503cm-1。
(4)在室溫下將在上面(3)獲得的化合物在二噁烷中用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌處理3天，然后在60℃處理10小時而得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶。M.p.150-153℃。
實施例8(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-2-甲基-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)將2-甲硫基-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(860mg)、間氯過苯甲酸(575mg)和氯仿(16mL)的混合物在0℃攪拌1小時。加入L-脯氨醇(236mg)和三乙胺(430mg)后，將混合物在0℃另外攪拌1小時。將碳酸氫鈉水溶液加入到混合物中，有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，并將濾液真空濃縮。殘渣通過柱層析(硅膠50g；溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→乙酸乙酯)純化得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-6-甲氧基羰基-5-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶無色結(jié)晶(667mg)。M.p.174.5-176℃。MS(FAB)459(MH+)。
IR(液體石蠟)1695，1614，1510cm-1。
(2)在-78℃向氰化酮(134mg)的乙醚(1mL)懸浮液滴加1.1M甲基鋰的乙醚(2.73mL)溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，在-78℃向其中滴加上面(1)獲得的化合物(115mg)的四氫呋喃(5mL)溶液。將混合物加溫從而使溫度逐漸升高到0℃，并在0℃攪拌1小時。向混合物加入飽和氯化銨水溶液與氨水(1∶1)的混合物和氯仿，接著在室溫下攪拌1小時。
將有機層分離，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，真空濃縮濾液。殘渣通過柱層析(NH2型，20g；溶劑為2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-5，6，7，8-四氫-7-氧-吡啶并[2，4-d]嘧啶無色無定形物(84mg)。
MS(APCI)475(MH+)。
IR(液體石蠟)1741，1693，1603cm-1。
(3)在室溫下將上面(2)獲得的化合物(10mg)、2，2-二氯-5，6-二氰基-對苯醌(5mg)和二噁烷(2mL)的混合物攪拌8小時。再加入2，2-二氯-5，6-二氰基-對苯醌(1mg)，將混合物在室溫下再攪拌15小時。還再加入2，2-二氯-5，6-二氰基-對苯醌(6mg)，將混合物在室溫下攪拌1天并將殘渣在60℃攪拌1天。蒸餾掉溶劑并將殘渣通過柱層析(NH型，20g；溶劑為乙酸乙酯)純化而得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶無色固體物(3mg)。MS(APCI)473(MH+)。IR(液體石蠟)1733，1653cm-1。
實施例9(S)-1-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-1，2-二氫-2-氧-1，6-二氮雜萘 (1)在0℃向3-乙氧基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯吡啶(38mg)的四氫呋喃(3mL)溶液分部分添加氫化鋁鋰(8mg)，并將混合物在0℃攪拌30分鐘。順序加入丙酮和水后，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液。殘渣通過制備TLC(溶劑乙酸乙酯)純化得到3-羥甲基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯吡啶無色晶體(31mg)。
(2)將在上面(1)獲得的化合物(25mg)、二氧化錳(50mg)和氯仿(5mL)的混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物過濾除去不溶物并將濾液真空濃縮而得到3-甲?；?4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯吡啶無色晶體(26mg)。M.p.146.5-148℃。MS(APCI)311(MH+)。IR(液體石蠟)1677，1597，1566，1505cm-1。
(3)在0℃向膦?；宜崛柞?30mg)的四氫呋喃(1.5mL)溶液加入氫化鈉(60％，67mg)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃向得到的懸浮液分部分加入上面(2)獲得的化合物(92mg)，并將混合物在0℃攪拌2小時。加入乙酸乙酯和水后，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，將濾液真空濃縮。殘渣用冷乙醚研磨而得到3-(甲氧基羰基乙烯基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯吡啶(38mg)無色晶體(38mg)。M.p.170-171℃。MS(APCI)367(MH+)。IR(液體石蠟)1702，1628，1593cm-1。
(4)在室溫下將上面(3)獲得的化合物(80mg)懸浮在氫化鈉(60％，44mg)的甲醇(5mL)溶液中并將混合物回流30分鐘。冷卻后，過濾收集沉淀物并用冷甲醇洗滌而得到1-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7-氯-1，2-二氫-2-氧-1，6-二氮雜萘(61mg)。M.p.208-209.5℃。MS(m/z)335(MH+)。
IR(純凈)1665，1573cm-1。
(5)在150℃將上面(4)獲得的化合物(60mg)、L-脯氨醇(90mg)和N-甲基吡咯烷酮(3mL)的混合物攪拌19小時。冷卻后，將乙酸乙酯和水加入到混合物中。有機層用水(×3)和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液。殘渣通過制備TLC(溶劑乙酸乙酯)純化而得到淡黃色結(jié)晶形式的(S)-1-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-1，2-二氫-2-氧-1，6-二氮雜萘(37mg)。M.p.148-151℃。
(6)或者，在100℃將上面(2)獲得的3-甲?；?4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯吡啶(48mg)、L-脯氨醇(78mg)和NMP(2mL)的混合物攪拌1天。向混合物加入乙酸乙酯和水，將有機層用水(×3)和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液。殘渣通過制備TLC(溶劑為10∶1氯仿∶甲醇)純化而得到淡黃色無定形物形式的3-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基)-6-(S)-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)吡啶(34mg)。
MS(APCI)376(MH+)。
IR(純凈)1641，1608，1565，1503cm-1。
通過與上面步驟(3)和(4)類似的方式處理得到的化合物獲得標(biāo)題化合物。
實施例10(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-1，8-二氮雜萘 (1)在室溫下將2-氯-5-羧基-6-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶(1.21g)、草酰氯(0.39mL)、二甲基甲酰胺(一滴)和二氯甲烷(30mL)的混合物攪拌1.5小時。在0℃向混合物加入乙醇(10mL)，在室溫下將混合物攪拌30分鐘。將溶劑蒸餾掉并將殘渣通過柱層析(硅膠40g；溶劑為1∶1氯仿∶己烷)純化得到2-氯-5-乙氧基羰基-6-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶(547mg)。M.p.112.5-114℃。
(2)在0℃向上面(1)獲得的化合物(231mg)的四氫呋喃(23mL)溶液分部分加入氫化鋁鋰(49mg)并將混合物在0℃攪拌2小時。在0℃加入水(0.05mL)和10％氫氧化鈉水溶液(0.075mL)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濾過硫酸鈉以除去不溶物并將濾液真空濃縮。殘渣通過柱層析(硅膠20g；溶劑為3∶1己烷∶乙酸乙酯)純化得到無色油形式的2-氯-5-羥甲基-6-(3-氯-4-甲氧基-芐基氨基)吡啶(229mg)。MS(m/z)313(MH+)。
IR(液體石蠟)1607，1573，1504cm-1。
(3)在室溫下將上面(2)獲得的化合物(196mg)、二氧化錳(400mg)和氯仿(20mL)的混合物攪拌1天。將混合物過濾除去不溶物并將濾液真空濃縮而得到深黃色結(jié)晶形式的2-氯-5-甲?；?6-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶(180mg)。M.p.134.5-138.5℃。MS(APCI)311(MH+)。IR(液體石蠟)1663，1589，1578，1501cm-1。
(4)將氫化鈉(60％，16mg)和2-膦酰基丙酸三甲酯(73mg)在四氫呋喃(3mL)中的混合物在0℃攪拌30分鐘。加入上面(3)獲得的化合物(100mg)后，將混合物在0℃攪拌1小時。向混合物加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，將有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并將濾液真空濃縮而得到黃色粘油。在0℃將得到的油溶解于氫化鈉(64mg)在甲醇(7mL)的混合物中并將混合物回流45分鐘。真空蒸餾掉溶劑并將殘渣通過制備TLC(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化而得到2-氯-8-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-7，8-二氫-7-氧-1，8-二氮雜萘無色晶體(76mg)。M.p.151-154.5℃。MS(APCI)331(MH+)。
(5)將在上面(4)獲得的化合物(69mg)、L-脯氨醇(104mg)和NMP(3mL)的混合物在120℃攪拌17小時。加入乙酸乙酯和水后，有機層用水(×3)和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，真空濃縮濾液。殘渣通過制備TLC(一張板，溶劑乙酸乙酯)純化而得到淡黃色固體形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-7，8-二氫-7-氧-1，8-二氮雜萘(25 mg)。M.p.131-134℃。MS(APCI)400(MH+)。
IR(液體石蠟)1645，1605，1578cm-1。
實施例11(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-甲基-2-咪唑基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)在室溫下將2-甲硫基-5-羥甲基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(9.8g)、二氧化錳(19.6g)和氯仿(98mL)的混合物攪拌20小時。過濾除去二氧化錳并將濾液真空濃縮。殘渣用二異丙醚研磨而得到2-甲硫基-5-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-嘧啶無色晶體(9.09g)。M.p.121.5-124℃。MS(APCI)324(MH+)。
IR(液體石蠟)1674，1588，1577，1508cm-1。
(2)在-78℃向1-甲基咪唑(243mg)的四氫呋喃(6mL)溶液滴加1.6M正丁基鋰的己烷(1.73mL)溶液，并將混合物在-78℃攪拌2小時。在-78℃將在上面(1)獲得的化合物(300mg)的四氫呋喃(6mL)溶液滴加到混合物中并將混合物在-78℃攪拌30分鐘。加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，將混合物加溫到室溫。
將混合物用氯仿萃取。將萃取物用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液。殘渣用乙醚研磨而得到2-甲硫基-5-(1-甲基-2-咪唑基羥甲基)-6-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-嘧啶無色晶體(348mg)。M.p.179-180.5℃。MS(APCI)406(MH+)。
IR(液體石蠟)1593，1578cm-1。
(3)在室溫下將在上面(2)中獲得的化合物(340mg)、二氧化錳(680mg)和氯仿(15mL)的混合物攪拌3天。將混合物過濾以除去不溶物并真空濃縮濾液而得到淡黃色結(jié)晶形式的2-甲硫基-5-(1-甲基-2-咪唑基羰基-6-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-嘧啶(338mg)。M.p.156-158℃。MS(APCI)404(MH+)。
IR(液體石蠟)1605，1571cm-1。
(4)在室溫下向膦?；宜崛柞?85mg)的甲苯(3mL)溶液分部分加入氫化鈉(60％，19mg)。在室溫下將混合物攪拌1小時。加入上面(3)獲得的化合物(150mg)后，在室溫下將混合物攪拌1小時，然后在100℃攪拌7小時。再加入膦?；宜崛柞?85mg)、氫化鈉(60％，19mg)和甲苯(3mL)的混合物并將混合物在100℃再攪拌13小時。
向反應(yīng)混合物加入乙酸乙酯和水。有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并將濾液真空濃縮。殘渣通過制備TLC(4板；溶劑乙酸乙酯)純化而得到2-甲硫基-5-(1-甲基-2-咪唑基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶無色晶體(27mg)。M.p.218-220℃。
(5)在0℃將在上面(4)獲得的化合物(38mg)、間氯過苯甲酸(26mg)和氯仿(3mL)的混合物攪拌1小時。加入脯氨醇(45mg)后，將混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液。有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液。將殘渣通過制備TLC(溶劑為4∶1乙酸乙酯∶甲醇)純化而得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-甲基-2-咪唑基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶無色粉末(41mg)。MS(APCI)481(MH+)。
IR(液體石蠟)1655，1582，1533cm-1。
實施例12(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-吡啶基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)在-78℃將1.6M正丁基鋰的己烷(3.54mL)溶液加入到乙醚(10mL)中。在-78℃用7分鐘向混合物滴加2-溴吡啶(0.556mL)。在-78℃將混合物攪拌20分鐘。
在-78℃向混合物滴加(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-甲酰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(314mg)的四氫呋喃(10mL)溶液，并將混合物在-78℃再攪拌30分鐘。加入碳酸氫鈉水溶液后，將混合物加溫到室溫并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液而得到棕色無定形物形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-吡啶基羥甲基)-6-(3-氯-4-甲氧基芐基)嘧啶。然后在室溫下在二氧化錳(0.90g)和氯仿(15mL)存在下攪拌該棕色無定形物15小時。過濾除去二氧化錳并真空濃縮濾液。殘渣通過柱層析(硅膠40g；溶劑為乙酸乙酯∶氯仿＝1∶1→全部乙酸乙酯)和制備TLC(溶劑乙酸乙酯)純化而得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-吡啶基羰基)-6-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶淡黃色無定形物(216mg)。MS(APCI)454(MH+)。
IR(純凈)1591，1566，1524cm-1。
(2)在室溫下將氫化鈉(60％，36mg)和膦?；宜崛柞?70mg)在甲苯(10mL)中的混合物攪拌1小時。加入上面(1)獲得的化合物(116mg)后，將混合物在100℃攪拌6小時。向混合物加入乙酸乙酯和水，有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并將濾液真空濃縮。殘渣通過制備TLC(溶劑乙酸乙酯(×2))純化得到(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-吡啶基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(21mg)。M.p.183.5-186.5℃。MS(APCI)478(MH+)。IR(純凈)1644，1572，1533cm-1。
實施例13(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-甲基-2-咪唑基)-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)在氬氣氣氛下向冰鹽冷卻的四氫呋喃溶液加入四氯化鈦(331mg)的氯仿(993mg)溶液。在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。向混合物加入丙二酸二甲酯(69mg)后加入2-甲硫基-5-(1-甲基-2-咪唑基羰基)-6-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(141mg)。向冰鹽冷卻的混合物滴加吡啶(220mg)的四氫呋喃(1mL)溶液，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。加入四氫呋喃(3mL)后，將混合物在室溫下攪拌5小時。在0℃向混合物加入乙酸乙酯和碳酸氫鈉并經(jīng)硅藻土過濾除去不溶物。分離有機層，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液。殘渣用甲醇研磨而得到黃色固體物形式的2-甲硫基-5-(1-甲基-2-咪唑基)-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶基[2，3-d]嘧啶(109mg)。MS(APCI)486(MH+)。
(2)在室溫下將上面(1)獲得的化合物(103mg)和間氯過苯甲酸(63mg)在氯仿(3mL)中的混合物攪拌30分鐘。加入脯氨醇(107mg)和三乙胺(108mg)后，在室溫下攪拌混合物15小時。向混合物加入碳酸氫鈉水溶液，將有機層分離、用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空干燥濾液。殘渣通過柱層析(硅膠15g；溶劑乙酸乙酯→5∶1乙酸乙酯∶甲醇)和制備TLC(溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化而得到淡黃色固體形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-甲基-2-咪唑基)-6-甲氧基羰基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(120mg)。M.p.142-145℃。MS(APCI)539(MH+)。
IR(液體石蠟)1734，1657，1597，1588，1549，1503cm-1。
實施例14(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶 (1)將幾顆碘加入到鎂(11.0g)的四氫呋喃(350mL)懸浮液中，攪拌混合物直到紅色褪去。向混合物加入相當(dāng)于十分之一所述混合物體積的溴代乙烯(25mL)的四氫呋喃(100mL)溶液。加熱得到的混合物直到發(fā)生反應(yīng)，將混合物溫和地回流。以獲得中度回流的速率滴加溴代乙烯的四氫呋喃溶液。添加完成后，讓混合物再回流30分鐘。潷析除去不溶物而得到1N乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液。
在0℃將(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-甲?；?4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(4.1g)的四氫呋喃(30mL)溶液加入到乙烯基溴化鎂的四氫呋喃(43.5mL)溶液中，并在0℃將混合物攪拌1小時。向混合物加入飽和氯化銨水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取物順序用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，真空濃縮濾液。殘渣通過柱層析(硅膠100g；乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1，然后硅膠50g；氯仿∶甲醇＝50∶1)純化而得到無色無定形物形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(1-羥甲基-2-丙烯-1-基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(2.70g)。MS(APCI)405(MH+)。IR(純凈)1606，1575cm-1。
(2)在室溫下將上面(1)獲得的化合物(2.70g)、二氧化錳(8.1g)和氯仿(120mL)的混合物攪拌15小時。將混合物過濾除去不溶物并真空濃縮濾液。殘渣通過柱層析(硅膠90g；氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)純化并用冷乙醚研磨而得到淡黃色結(jié)晶形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-乙烯基羰基-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(1.92g)。M.p.118-121.5℃。MS(m/z)403(MH+)。IR(液體石蠟)1639，1603，1521cm-1。
(3)在室溫下將上面(2)獲得的化合物(300mg)、嗎啉(324mg)和乙醇(10mL)的混合物攪拌1小時。蒸餾掉溶劑，殘渣用乙酸乙酯稀釋并用水(×3)和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液而得到無色無定形物形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-(2-(4-嗎啉基)乙基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)嘧啶(358mg)。MS(APCI)490(MH+)。IR(純凈)1625，1593，1525cm-1。
(4)在-78℃將1.6M正丁基鋰的己烷(1.76mL)溶液加入到二環(huán)己胺(510mg)的四氫呋喃(3mL)混合物中，并在-78℃攪拌混合物。加入三甲基甲硅烷基乙酸甲酯(462μL)后，在-78℃攪拌整個反應(yīng)溶液10分鐘。在-78℃向混合物滴加上面(3)獲得的化合物(138mg)的四氫呋喃溶液，并將混合物在0℃攪拌5小時，然后在室溫下攪拌15小時。加入水和乙酸乙酯后，分離有機層，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。
過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液。殘渣通過柱層析(NH-型，25g；溶劑乙酸乙酯)和制備TLC(氧化鋁；溶劑乙酸乙酯(×3))純化而得到無色無定形物形式的(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶(11mg)。MS(APCI)514(MH+)。IR(純凈)1583cm-1。
實施例15-42用與上面的實施例中所述的相同方式處理相應(yīng)的原料來獲得下面表1中所列的化合物。
表1(1號)
表1(2號)
表1(3號)
表1(4號)
表1(5號)
表1(6號) 對比實施例1(1)在100℃將3-乙氧基羰基-4-羥基-6-氧吡啶(7.80g)和膦酰氯(48mL)的混合物攪拌8小時。減壓除去過量膦酰氯并將殘渣傾入到冰冷的水中。用碳酸鈉堿化混合物并用乙酸乙酯萃取。萃取物順序用水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并將濾液真空濃縮。殘渣通過柱層析(硅膠100g；溶劑己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化得到無色結(jié)晶形式的2，4-二氯-5-乙氧基羰基吡啶(8.50g)。M.p.32-32.5℃。MS(m/z)220(MH+)。
(2)在室溫下將上面(1)獲得的化合物(1.02g)、3-氯-4-甲氧基芐基胺(1.02g)、三乙胺(823mg)和乙腈(20mL)的混合物攪拌1.5天，接著回流3小時。蒸餾掉溶劑并將殘渣用乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液的混合溶劑稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并真空濃縮濾液。殘渣通過柱層析(硅膠25g；溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，并用冷乙醚研磨而得到無色結(jié)晶形式的3-乙氧基羰基-6-氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)吡啶(1.17g)。M.p.115.5-117.5℃。MS(m/z)355(MH+)。
對比實施例2(1)在-78℃向二異丙胺(3.76g)與四氫呋喃(25mL)的混合物滴加正丁基鋰(23.2mL)。在0℃將混合物攪拌10分鐘。然后用20分鐘在-78℃滴加2，6-二氯吡啶(5.0g)的四氫呋喃(25mL)溶液。將混合物在-78℃攪拌3小時，傾入到粉末狀干冰中，將得到的混合物在室溫下放置過夜。
蒸餾掉溶劑并將殘渣溶解于乙酸乙酯和10％氫氧化鈉水溶液的混合溶劑中。分離出水層并用濃鹽酸酸化。通過過濾收集得到的無色沉淀物并用冷水洗滌而獲得2，6-二氯煙酸(4.50g)。M.p.148-150℃。MS(ESI)190(M-H)-。
(2)在120℃將上面(1)獲得的化合物(500 mg)、3-氯-4-甲氧基芐基胺(638mg)、碳酸鉀(817mg)、溴化銅(313mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)的混合物攪拌2.5小時。將混合物冷卻到室溫后，將乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液的混合物加入到混合物中。分離有機層并用水(×2)和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉并將濾液真空濃縮。殘渣通過柱層析(硅膠30g；溶劑氯仿→氯仿∶甲醇＝70∶1)純化而得到無色晶體形式的2-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-6-氯煙酸(471mg)。M.p.184-185.5℃。MS(m/z)325(M-H)-。
工業(yè)適用性本發(fā)明的化合物(I)和其藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的PDEV抑制活性，它們可用作預(yù)防或治療陰莖勃起機能障礙等的藥用化合物。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的吡啶并嘧啶或二氮雜萘衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 式中R1為任選取代的含氮雜環(huán)基、任選取代的氨基或任選取代的烷氧基；R2為氫原子或低級烷基；R3為氫原子、任選取代的低級烷基或任選取代的雜芳基；R4為氫原子、低級烷基或任選酯化或酰胺化的羧基；R5為可任選被選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和二低級烷基氨基的基團取代的低級烷基；X和Y中的一個為式＝CH-的基團，另一個為氮原子，或者X和Y均為氮原子。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中在對于R1的定義中，“任選取代的含氮雜環(huán)基”的取代基為任選被選自羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團取代的低級烷基；“任選取代的氨基”的取代基為選自任選被雜芳基取代的低級烷基、任選被芳基取代的低級烷基和低級烷氧基的基團；“任選取代的低級烷氧基”的取代基為(1)任選被選自羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團取代的芳基；或(2)任選被雜芳基取代的低級烷基，所述雜芳基可任選被選自羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團取代；在對R3的定義中，“任選取代的低級烷基”的取代基為含氮雜環(huán)基；并且“任選取代的雜芳基”的取代基為選自羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團；在R5的定義中，“任選取代的芳基”或“任選取代的雜芳基”的取代基為選自羥基、鹵原子和低級烷氧基的基團；并且X和Y均為氮原子。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中對于R1的“任選取代的含氮雜環(huán)基團”中的含氮雜環(huán)基為5-或6-元含氮雜單環(huán)基和8-到10-元含氮雜雙環(huán)基；在對于R4的“任選酯化或酰胺化的羧基”的定義中，酯化羧基為用低級烷基酯化的羧基，酰胺化羧基為用被低級烷基取代的氨基酰胺化的羧基或者用5-到6-元含氮雜單環(huán)基酰胺化的羧基，其中所述被低級烷基取代的氨基可任選被羥基或任選取代的5-至6-元含氮雜單環(huán)基取代；在對于R5的“可任選被選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和二低級烷基氨基的基團取代的低級烷基”的定義中，所述芳基為苯基，所述雜芳基為吡啶基或嘧啶基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中在對于R5的“可任選被選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和二低級烷基氨基的基團取代的低級烷基”的定義中，任選取代的芳基為任選被選自低級烷氧基、低級亞烷二氧基和鹵原子的基團取代的苯基，任選取代的雜芳基為任選被低級烷氧基和/或鹵原子取代的吡啶基或嘧啶基。
5.按照權(quán)利要求4的化合物，其中R1的“任選取代的含氮雜環(huán)基”的含氮雜環(huán)基為選自吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的5-到6-元含氮雜單環(huán)基或者8-到10-元含氮雜雙環(huán)基如吲哚基、異氮茚基、indolydinyl基、喹啉基、異喹啉基和嘌呤基；和R4的“任選酯化或酰胺化的羧基”的酰胺化羧基為用被低級烷基取代的氨基酰胺化的羧基，所述被低級烷基取代的氨基任選被選自下列的5-到6-元含氮雜單環(huán)基取代任選被低級烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基；或者為用選自下列的5-到6-元含氮雜單環(huán)基酰胺化的羧基任選被低級烷基取代的吡咯基、噁唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑烷基和噻唑基。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中R1的“任選取代的含氮雜環(huán)基”的含氮雜環(huán)基為下式的5-或6-元含氮雜單環(huán)基 或 或者下式的8-到10-元含氮雜雙環(huán)基 或 和R4的“任選酯化或酰胺化的羧基”為用選自下列的基團酰胺化的羧基可任選被下式 所示基團取代的低級烷基取代的氨基、任選被可任選被低級烷基取代的下式 所示基團取代的氨基、和可任選被低級烷基取代的下式 或 所示基團。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中R1的“任選取代的含氮雜環(huán)基”為下式的基團 或 和R4的“任選酯化或酰胺化的羧基”是用選自下列的基團酰胺化的羧基任選被下式 所示基團取代的低級烷基取代的氨基、任選被下式 和所示基團取代的氨基和下式 或 所示基團。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中R1為選自下列的基團 和 R2為氫原子；R3為氫原子；R4為羥基或用被低級烷基取代的氨基酰胺化的羧基，所述被低級烷基取代的氨基任選被下式 或所示基團取代或者被任選被下式 和所示基團取代的氨基取代；并且R5為被苯基取代的低級烷基，所述苯基任選被低級烷氧基和/或鹵原子取代。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中R1為選自下式的基團 和 R2為氫原子；R3為氫原子；R4為用任選被下式 和所示基團取代的氨基酰胺化的羧基；R5為任選被低級烷氧基和/或鹵原子取代的苯基。
10.(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-[2-(4-嗎啉基)乙基]-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶；(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-6-[N-{4-(1，3，5-三甲基)吡唑基}氨基甲酰基]-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧吡啶并[2，3-d]嘧啶；(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶；(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-5-甲基-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧-吡啶并[2，3-d]嘧啶；或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
11.(S)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-6-[N-{4-(1，3，5-三甲基)吡唑基}氨基甲?；鵠-8-(3-氯-4-甲氧基芐基)-7，8-二氫-7-氧吡啶并[2，3-d]嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.式(VII)的吡啶并嘧啶或二氮雜萘衍生物或其鹽 式中R7為鹵原子或式-SR9的基團，其中R9為任選取代的低級烷基或任選取代的芳基；R2為氫原子或低級烷基；R3為氫原子、任選取代的低級烷基或任選取代的雜芳基；R4為氫原子、低級烷基或任選酯化或酰胺化的羧基；R5為低級烷基，其可任選被選自任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和二低級烷氨基的基團取代；X和Y中的一個為式＝CH-的基團，另一個為氮原子，或者X和Y均為氮原子。
13.下式的化合物 或其鹽。
14.一種藥用組合物，該組合物包含作為活性成分的權(quán)利要求1-13中任一項所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種治療陰莖勃起機能障礙的方法，該方法包括給予需要此治療或預(yù)防的患者有效量的權(quán)利要求1-13任一項中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種治療肺動脈高血壓的方法，該方法包括給予需要此治療的患者有效量的權(quán)利要求1-13任一項中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種治療糖尿病性胃輕癱的方法，該方法包括給予需要此治療的患者有效量的權(quán)利要求1-13任一項中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求1-13任一項中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療陰莖勃起機能障礙患者的用途。
19.權(quán)利要求1-13任一項中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療肺動脈高血壓患者的用途。
20.權(quán)利要求1-13任一項中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽治療糖尿病性胃輕癱患者的用途。
全文摘要
一種式(I)的吡啶并嘧啶或二氮雜萘衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式中R
文檔編號A61P11/00GK1503797SQ02808719
公開日2004年6月9日 申請日期2002年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月26日
發(fā)明者山田幸一郎, 彥田匡毅, 古賀雄一, 吉川公平, 大森謙司, 一, 司, 平, 毅 申請人:田邊制藥株式會社