專利名稱：包含aplindore和其衍生物的緩釋藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多巴胺能化合物，包括S-2-[(芐基氨基)_甲基]-2，3，8，9_四氫-7H-1，4-二氧雜芑并[2，3-e]吲哚_8_酮(aplindore)和其藥物可接受的鹽的緩釋制劑。
背景技術(shù)：
具有2_(氨基甲基)-2，3，8，9-7H_4-二氧雜芑并[2，3_e]-吲哚_8_酮結(jié)構(gòu)的化合物已經(jīng)被報(bào)道對(duì)多巴胺受體具有顯著的活性，以及能夠調(diào)節(jié)多巴胺的合成。參見U. S.專利 No. 5，756，532，此處為所有目的以其全部?jī)?nèi)容引作參考。這些化合物有效用于治療和預(yù)防多種多巴胺能疾病，包括精神分裂癥、分裂情感性疾病、帕金森病的癥狀、Tourette綜合癥、 Lewis氏體疾病的精神病、阿爾茲海默病的精神病、高催乳素血癥、藥物成癮和雙極情感障礙的急性躁狂。高效和選擇性D2/D3部分激動(dòng)劑aplindore(S-2-[(芐基氨基)-甲基]_2， 3，8，9_四氫-7H-1，4-二氧雜芑并[2，3-e]吲哚_8_酮)已經(jīng)被確定作為精神分裂癥患者的治療用藥。aplindore的給藥產(chǎn)生高的初始藥物濃度。這樣的“立即釋放”模式會(huì)產(chǎn)生以下的難點(diǎn)，包括不能隨時(shí)間維持最適暴露水平，和由于過(guò)高的初始劑量而產(chǎn)生的不好的副作用。 因此，對(duì)于能夠提高Tmax和/或降低Cmax而不降低整體藥物暴露的控釋aplindore劑型有著顯著的需求。本發(fā)明涉及這些目的以及其他重要目的。

發(fā)明內(nèi)容
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含通式1的化合物或其藥用可接受的鹽的控釋劑量制劑
權(quán)利要求
1.一種口服控釋劑量制劑，包括aplindore或其藥物可接受的鹽；和一種或多種控制釋放速率的聚合物或延緩釋放的材料；其中所述口服控釋劑量制劑的aplindore或其藥物可接受的鹽以有效提供Cmax為小于含有aplindore或其藥物可接受的鹽的迅速釋放制劑的Cmax大約0. 75倍的速率釋放；并且其中所述口服控釋劑量制劑的aplindore或其藥物可接受的鹽以提供AUCch12大于所述迅速釋放制劑的AUCch12的速率釋放。
2.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，其中所述控制釋放速率的聚合物包括聚甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物，乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯，乙基纖維素，聚乙酸乙烯酯-鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，或其兩種或多種的組合。
3.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，其中所述控制釋放速率的聚合物是形成高粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素，形成低粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素，或其組合。
4.權(quán)利要求3的口服控釋劑量制劑，其中所述形成高粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素是 Methocel K4M, Methocel K15M, Methocel K100M, Methocel E4M 或其組合。
5.權(quán)利要求4的口服控釋劑量制劑，其中所述形成高粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素是 Methocel K4M。
6.權(quán)利要求5的口服控釋劑量制劑，其中所述形成高粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素包括按重量計(jì)大約15%到大約80%的Methocel K4M。
7.權(quán)利要求5的口服控釋劑量制劑，其中所述高粘性羥丙基甲基纖維素包括按重量計(jì)大約25%到大約50%的Methocel K4M。
8.權(quán)利要求3的口服控釋劑量制劑，其中所述形成低粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素是選自 Methocel KlOOLV, Methocel E50LV, Methocel E5, Methocel E15LV 或兩種或更多種的組合的羥丙基甲基纖維素。
9.權(quán)利要求8的口服控釋劑量制劑，其中所述形成低粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素是 Methocel K100LV。
10.權(quán)利要求9的口服控釋劑量制劑，其中所述形成低粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素存在的按重量計(jì)為大約15%到大約80%。
11.權(quán)利要求9的口服控釋劑量制劑，其中所述形成低粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素存在的按重量計(jì)為從大約20%到大約50%。
12.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，其中所述控制釋放速率的聚合物或延緩釋放的材料包括按重量計(jì)為大約20%到大約60%的形成高粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素；以及按重量計(jì)為大約20%到大約60%的形成低粘性基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素。
13.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，還包括按重量計(jì)從大約0. 5%到大約5%的水溶性賦形劑；按重量計(jì)從大約5%到大約30%的水可分散的賦形劑；和按重量計(jì)從大約0. 到大約的潤(rùn)滑劑；并且其中所述控制釋放速率的聚合物或延緩釋放的材料是按重量計(jì)從大約20%到大約80%的形成基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素。
14.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，還包括按重量計(jì)從大約0. 5%到大約5%的水溶性賦形劑；按重量計(jì)從大約5%到大約30%的水可分散的賦形劑；和按重量計(jì)從大約0. 到大約的潤(rùn)滑劑；并且其中所述控制釋放速率的聚合物或延緩釋放的材料是按重量計(jì)從大約25%到大約50%的形成基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素。
15.權(quán)利要求13的口服控釋劑量制劑，其中形成基質(zhì)的羥丙基甲基纖維素是高粘性羥丙基甲基纖維素，低粘性羥丙基甲基纖維素或其組合。
16.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，其中所述化合物存在的量為所述制劑重量的大約0. 02%到大約16%。
17.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，其中所述化合物存在的量為所述制劑重量的大約0. 02%到大約4%。
18.權(quán)利要求1的控釋劑量制劑在制備治療多巴胺能系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求16的控釋劑量制劑在制備治療多巴胺能系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，其中aplindore或其藥物可接受的鹽以提供Tmax 為比含有所述化合物的迅速釋放制劑的Tmax至少大約1. 5倍的速率從所述劑型釋放。
21.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，其中aplindore或其藥物可接受的鹽以提供Tmax 為比含有所述化合物的迅速釋放制劑的Tmax至少大約2倍的速率從所述劑型釋放。
22.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，其中aplindore或其藥物可接受的鹽有效提供 AUCch12為含有所述化合物的迅速釋放制劑的AUCch12的至少大約1. 05倍的速率從所述劑型釋放。
23.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，其中aplindore或其藥物可接受的鹽以有效提供 AUCch12為含有所述化合物的迅速釋放制劑的AUCch12的至少大約1. 10倍的速率從所述劑型釋放。
24.權(quán)利要求1的控釋劑量制劑，含有大約0.1的mgaplindore或其藥物可接受的鹽， 其提供AUCch12從大約^0pg*h/mL到大約M00pg*h/mL。
25.權(quán)利要求M的控釋劑量制劑，其中所述AUCch12從大約290pg*h/mL到大約 1300pg氺h/mL。
26.權(quán)利要求1的控釋劑量制劑，含有大約0.Img的aplindore或其藥物可接受的鹽， 其提供Cmax從大約40pg/mL到大約190pg/mL。
27.權(quán)利要求沈的控釋劑量制劑，其中所述Cmax從大約40pg/mL到大約180pg/mL。
28.權(quán)利要求1的控釋劑量制劑，含有大約5mg的aplindore或其藥物可接受的鹽，其提供 AUCch12 從大約 36000pg*h/mL 到大約 109000pg*h/mL。
29.權(quán)利要求觀的控釋劑量制劑，其中所述AUCch12從大約36000pg*h/mL到大約 75000pg*h/mLo
30.權(quán)利要求1的控釋劑量制劑，含有大約5mg的aplindore或其藥物可接受的鹽，其提供Cmax從大約4000pg/mL到大約14000pg/mL。
31.權(quán)利要求30的控釋劑量制劑，其中所述Cmax從大約6000pg/mL到大約12000pg/mL。
32.權(quán)利要求1的控釋劑量制劑，含有大約30mg的aplindore或其藥物可接受的鹽，其提供 AUCch12 從大約 121000pg*h/mL 到大約 890000pg*h/mL。
33.權(quán)利要求32的控釋劑量制劑，其中所述AUCch12從大約170000pg*h/mL到大約 760000pg*h/mL。
34.權(quán)利要求1的控釋劑量制劑，含有大約30mg的aplindore或其藥物可接受的鹽，其提供 Cmax 從大約 18000pg/mL 到大約 110000pg/mL。
35.權(quán)利要求34的控釋劑量制劑，其中所述Cmax從大約20000pg/mL到大約92000pg/mLo
36.一組控釋劑型，包括多種單獨(dú)控釋劑型，其中兩種或更多種所述單獨(dú)劑型包括不同量的權(quán)利要求1所述的aplindore或其藥物可接受的鹽。
37.權(quán)利要求36的一組控釋劑型，其中所述單獨(dú)控釋劑型的至少一種包括大約0.05到大約0. 4mg的權(quán)利要求1所述的aplindore或其藥物可接受的鹽。
38.權(quán)利要求36的一組控釋劑型，其中兩種或更多種所述單獨(dú)控釋劑型選自0.05mg, 0. lmg, 0. 2mg, 0. 25mg, 0. 3mg, 0. 4mg, 0. 5mg, 0. 6mg, 0. 75mg, lmg, 1. 5mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg,8mg,IOmg,1lmg,12mg,13mg,14mg,15mg,16mg,17mg,20mg,23mg,24mg,25mg,26mg 或 30mg的aplindore或其藥物可接受的鹽。
39.權(quán)利要求36的一組控釋劑型，其中兩種或更多種所述單獨(dú)控釋劑型包含不同量的 aplindore或其藥物可接受的鹽，量的差異為至少10%，并且兩種或更多種不同單獨(dú)控釋劑型中aplindore或其藥物可接受的鹽的量范圍從大約0. 05mg到大約30mg。
40.權(quán)利要求39的一組，其中兩種或更多種不同單獨(dú)控釋劑型提供AUCch12范圍從大約 260pg*h/mL 到大約 890000pg*h/mL。
41.權(quán)利要求1的口服控釋劑量制劑，其中aplindore或其藥物可接受的鹽以在給藥到哺乳動(dòng)物后提供AUCch12范圍從大約^0pg*h/mL到大約890000pg*h/mL的量存在于所述制劑中。
42.權(quán)利要求41的控釋劑量制劑，其中該制劑包括單個(gè)單位劑型或多個(gè)單位劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含APLINDORE和其衍生物的緩釋藥物組合物，特別是提供具有通式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽，具體是APLINDORE的控釋劑量制劑。該劑型尤其用于降低給藥這些化合物產(chǎn)生的副作用。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102335116SQ201110204550
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2004年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月29日
發(fā)明者莊凱, 林燕寧, 溫蒂·安·杜林, 艾瑞克·喬伊·本杰明 申請(qǐng)人:惠氏有限責(zé)任公司