專利名稱：芐脒衍生物及其作為具有l(wèi)tb4－拮抗效應(yīng)藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)新穎芐脒衍生物，其制備方法及作為藥物的使用。新穎芐脒衍生物相應(yīng)于通式1
其中A 表示-O-C2-4-亞烷基-O-或-C1-3-亞烷基-O-；R1表示支鏈或直鏈的C1-6-烷基，支鏈或直鏈的C3-6-烯基，優(yōu)選為烯丙基或氟，氯，溴，碘；R2表示氫，支鏈或直鏈的C1-6-烷基，支鏈或直鏈的C3-6-烯基，優(yōu)選為烯丙基或氟，氯，溴，碘；R3和R4可相同或不同，它分別表示氫，支鏈或直鏈的C1-6-烷基，支鏈或直鏈的C3-6-烯基，優(yōu)選為烯丙基，C1-6-烷氧基，(C1-4-烷基)OC(O)-O-，羥基或CF3，或者共同表示稠合的單環(huán)或雙環(huán)，它可完全或部分共軛并且需要時含有相同或不同的選自氧，硫或氮中的1個或2個雜原子，并需要時，可被-OH，C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；R5表示氫，芳基，優(yōu)選為苯基，-O-苯基，-CR7R8-苯基，-C(O)苯基，-SO2苯基，-CH(OH)苯基，其中苯環(huán)，可被OH,-C1-4-烷氧基取代，或表示-C(O)NR9R10；R6表示氫，C1-6-烷氧羰基，(C1-5-烷基)-羰基或-C(O)-O-(C1-6-亞烷基)-NR11R12；R7和R8可相同或不同，表示氫，支鏈或直鏈的C1-8-烷基，或CF3；R9和R10可相同或不同，分別表示氫，支鏈或直鏈的C1-8烷基；R11和R12可相同或不同，其分別表示氫，支鏈或直鏈的C1-8-烷基；它必要時呈單個光學異構(gòu)物，個別對映異構(gòu)物或消旋物的混合物形式及呈游離堿或與醫(yī)藥上可接受的酸形成加成鹽形式。
通式1中的優(yōu)選化合物，其中A 表示-OCH2CH2O-,-CH2O-,-CH2CH2CH2O-；R1表示支鏈或直鏈的C1-5-烷基，烯丙基；R2表示氫；R3表示氫，C1-6-烷基，OCH3,C2H5OC(O)O-,OH,Cl,F,CF3；R4表示氫，-OCH3,OH；R3和R4共同表示稠合苯環(huán)，3,4-二氫香豆素或1,3-二氧戊環(huán)，它可以被OH,C1-3-烷基或OCH3取代；R5表示氫，苯基，O-苯基，-CR7R8-苯基，其中苯環(huán)可以被OH或OCH3取代，或表示-C(O)NR9R10；R6表示氫或C1-4-烷氧羰基或-C(O)-O(CH2)2-N(C2H5)2；R7和R8可相同或不同，其分別表示氫，CH3或CF3；R9和R10可相同或不同，表示氫，支鏈或直鏈的C1-8-烷基。
除非另有注明，一般使用以下定義C1-8-烷基，C1-5-烷基及C1-4-烷基一般表示含有1到4或5或8個碳原子的支鏈或直鏈的烴基，必要時可被一個或多個鹵原子(優(yōu)選)取代，彼此可以相同或不同。作為實例有以下的烴基甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基(異丙基)，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,2,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。除非另有指出，低碳烷基有1到4個碳原子如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，1-異基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基為較佳。
亞烷基表示有1到8個碳原子的支鏈或直鏈雙鍵的烴橋，必要時可被一個或多個鹵原子(優(yōu)選氟)取代，它們可相同或不同。
芳基一般表示具有6到10個碳原子的芳香基團，其中芳香基團可以被一個或多個低碳烷基、三氟甲基、氰基，烷氧基，硝基，氨基，和/或一個或多個鹵原子取代，它們可相同或不同，優(yōu)選的芳基必要時是一取代的苯基，其中優(yōu)選的取代基是鹵素-如氟，氯或溴和羥基。
烷氧基一般表示具有1到8個碳原子的直鏈或支鏈的烴基并經(jīng)由一個氧原子鍵結(jié)，優(yōu)選是具有1到3個碳原子的低碳烷氧基，尤其是甲氧基。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式1化合物具有可廣泛應(yīng)用于治療領(lǐng)域的特性，值得注意的應(yīng)用是其中LTB4-受體拮抗性質(zhì)起作用的那些，例如，包括關(guān)節(jié)炎，氣喘，慢性阻塞性肺病，如慢性支氣管炎，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，由非類固醇性消炎藥引起的胃病或腸病，纖維化囊腫，阿耳滋海默氏病，休克，再灌流傷害/局部缺血，動脈硬化及多發(fā)性硬化。
新的化合物可用于治療疾病或其中由血液經(jīng)血管內(nèi)皮進入組織的細胞通道的疾病(如轉(zhuǎn)移)，或者疾病與其中結(jié)合LTB4-或其它分子(如12-HETE)與LTB4-受體而影響細胞增生的疾病(如慢性骨髓性白血病)。
新的化合物可與其它活性成分組合使用，如它們可用于相同病癥，或如與抗過敏性，分泌性，β2-腎上腺素性，吸入性類固醇，抗組胺藥及/或PAF-拮抗劑相組合使用，它們可通過局部，口服，經(jīng)皮，經(jīng)鼻或腸外途徑或經(jīng)吸入而給藥。
活性比例可用試驗從藥理上及生化上進行研究，如參考WO93/16036,15到17頁中所述。
治療性或預(yù)防性劑量不僅與具體化合物的能力和與病人體重有關(guān)，也對疾病性質(zhì)及嚴重性有關(guān)。對口服給藥劑量是在10及500毫克之間，優(yōu)選在20及250克毫克之間。對病人吸入法給藥，是在約0.5及25毫克之間，優(yōu)選是2及20毫克活性物質(zhì)。
可吸入溶液一般含有介于約0.5及5％的活性物質(zhì)，新化合物可按通常制劑而給藥，如片劑或包衣片劑，囊劑，錠劑，粉末，粒劑，液劑，乳劑，糖漿，可吸入的氣霧劑，軟膏或栓劑。
下列實施例是制劑的一些可能方式制劑實例1．片劑組成本發(fā)明的活性物質(zhì)20份重量硬脂酸 6份重量葡萄糖 474份重量成份按一般方式制成重500毫克的片劑，若要求活性物質(zhì)含量可增加或減少則葡萄糖量要相應(yīng)地降低或增加。2．栓劑組成本發(fā)明活性物質(zhì)1000份重量乳糖，粉狀45份重量可可奶油 1555份重量成份依一般方式制成重1.7克的栓劑。3．吸入性粉末將活性物質(zhì)微?；蔀榉勰?通式1化合物；顆粒大小約0.5到7微米)并以5毫克量裝入硬明膠膠囊中，必要時添加微粒狀乳糖。由通常的吸入器吸入粉末，如根據(jù)DE-A3345722的，該文獻引入本文作參考。
使用下列慣例方法制備新化合物，這些方法由現(xiàn)有技術(shù)已周知1．還原通式2的偕胺肟
其中R1到R5及A為上述所定義。
式2的偕胺肟的還原可以由催化性氫化而進行，特別是在低碳醇(如甲醇)中用阮內(nèi)鎳進行。
通式2的偕胺肟可方便地溶解在甲醇中并加入已計量的特定酸，其鹽是所要求的終產(chǎn)物，并在低壓，(如在5巴)周溫下進行氫化直到終止氫氣的吸收。2．由通式3的亞氨酸酯和氨的反應(yīng)
其中R1到R5及A均為上述所定義而R優(yōu)選表示低碳烷基。
反應(yīng)適宜地在有機溶劑中在溫度介于約0℃及反應(yīng)混合物沸點溫度，優(yōu)選是介于周溫度及約100℃或沸點溫度(如果是較低時)之間，適當?shù)娜軇┦菢O性溶劑如甲醇，乙醇及丙醇。3．由通式4的苯酚和通式5化合物反應(yīng)
通式(4)中R1,R2,R6為上述所定義
式(5)中的A,R3,R4及R5為上述所定義而L1表示離核性離去基，如鹵原子或磺酸基團。
反應(yīng)是在非質(zhì)子性溶劑，如二甲亞砜，二甲基甲酰胺，乙腈或醇類(如甲醇，乙醇或丙醇)中，在溫度介于約0及140℃或反應(yīng)混合物沸點溫度下加入堿(優(yōu)選堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，氫氧化物或氫化物)而進行。4．通式6的脒和通式7的化合物的反應(yīng)
式6中R1到R5及A為上述所定義，L2-R6′ (7)式7中R6′除了H以外與R6意義相同，L2表示一離核性離去基，如鹵素原子(如氯或溴)或酰氧基。
反應(yīng)適宜地在溶劑中；如四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿或二甲基甲酰胺，優(yōu)選是在堿存在下，如碳酸鈉，碳酸鉀或氫氧化鈉存在下，或在叔有機堿如三乙基胺，N-乙基-二異丙胺，N-甲基嗎啉或吡啶存在下，上述有機堿也可以同時作為溶劑，在介于-30及100℃的溫度間，優(yōu)選介于-10及80℃的溫度間進行。
本發(fā)明化合物是由現(xiàn)有技術(shù)的已知的化合物制備，其中使用下列實施例中所述方法制備。各種其它方案對本專業(yè)的技術(shù)人員是明顯的。但，要指出這些實施例及有關(guān)的描述僅僅作為說明而不是對本發(fā)明的限制。
偕胺肟X=C(=NOH)NH25.3克上列通式(X=CN)的乙腈與98毫升乙醇，3.65克羥胺鹽酸鹽，2.9克碳酸鈉及21毫升水一起回流加熱5小時，再將該反應(yīng)物蒸發(fā)到干，將殘留物與水攪拌并抽吸過濾，將5.7克反應(yīng)物懸浮在25毫升乙腈中，與0.85毫升甲磺酸混合，加熱并再冷卻。
抽吸過濾后得到6.4克的甲磺酸鹽的白色結(jié)晶。脒X=C(=NH)-NH26.4克偕胺肟(X=C(=NOH)-NH2)以甲磺酸鹽形式溶解在100毫升甲醇中并使用阮內(nèi)鎳作催化劑在一般情況下氫化，直到百分之百氫被吸收，抽吸過濾后，濾液蒸發(fā)并由甲醇再結(jié)晶殘留物，產(chǎn)率3.8克脒化合物以磺酸鹽形式存在，其熔點228-30℃。乙氧基羰基脒X=C(NCOOC2H5)-NH22.6克脒甲磺酸鹽與1.6毫升三乙基胺懸浮在50毫升乙酸乙酯中并在周溫下在15分鐘期間滴加溶在5.5毫升乙酸乙酯的0.6毫升氯甲酸乙酯，反應(yīng)混合物再用水洗三次，以硫酸鈉干燥及蒸發(fā)干。在乙腈中再結(jié)晶后得到乙氧基羰基脒化合物，熔點142-144℃。
根據(jù)這些過程得到下列化合物，如
在這里我們完全公開德國專利申請No.19636689.5它是本申請要求的優(yōu)先權(quán)。
權(quán)利要求
1．一種通式1的芐脒衍生物
其中A 表示-O-C2-4-亞烷基-O-或-C1-3-亞烷基-O-；R1表示支鏈或直鏈的C1-6-烷基，支鏈或直鏈的C3-6-烯基，優(yōu)選為烯丙基或氟，氯，溴，碘；R2表示氫，支鏈或直鏈的C1-6-烷基，支鏈或直鏈的C3-6-烯基，優(yōu)選為烯丙基或氟，氯，溴，碘；R3和R4可相同或不同，它分別表示氫，支鏈或直鏈的C1-6-烷基，支鏈或直鏈的C3-6-烯基，優(yōu)選為烯丙基，C1-6-烷氧基，(C1-4-烷基)OC(O)-O-,OH或CF3，或者一起表示稠合的單環(huán)或雙環(huán)，它是完全或部分共軛，并且必要時含有相同或不同的選自氧，硫或氮中的1個或2個雜原子，必要時，可被-OH,C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；R5表示氫，芳基，優(yōu)選為苯基，-O-苯基，-CR7R8-苯基，-C(O)苯基，-CH(OH)苯基，-SO2苯基，其中苯環(huán)可被OH,-C1-4-烷氧基取代，或表示-C(O)NR9R10；R6表示氫，C1-6-烷氧羰基，(C1-5-烷基)-羰基或-C(O)-O-(C1-6-亞烷基)-NR11R12；R7和R8可相同或不同，分別表示氫，支鏈或直鏈的C1-8-烷基，或CF3；R9和R10可相同或不同，分別表示氫，支鏈或直鏈的C1-8-烷基；R11和R12可相同或不同，其分別表示氫，支鏈或直鏈的C1-8-烷基；必要時通式1化合物可呈單個光學異構(gòu)物，個別對映異構(gòu)物或消旋物的混合物形式及呈游離堿或與醫(yī)藥上可接受的酸形成的加成鹽形式。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的通式1化合物，其中A 表示-OCH2CH2O-,-CH2O-,-CH2CH2CH2O-；R1表示支鏈或直鏈的C1-5-烷基，烯丙基；R2表示氫；R3表示氫，C1-6-烷基，OCH3,C2H5OC(O)O-,OH,Cl,F,CF3；R4表示氫，-OCH3,OH；R3和R4一起表示稠合的苯環(huán)，3,4-二氫香豆素系或1,3-二氧戊環(huán)，它可被OH,C1-3-烷基或OCH3取代；R5表示氫，苯基，O-苯基，-CR7R8-苯基，其中苯環(huán)可以被OH或OCH3取代，或表示-C(O)NR9R10；R6表示氫或C1-4-烷氧羰基或-C(O)-O(CH2)2-N(C2H5)2R7和R8可相同或不同，它分別表示氫，CH3或CF3；R9和R10可相同或不同，表示氫，支鏈或直鏈的C1-8-烷基。
3．一種制造通式1化合物的方法，其特征在于，由通式2的偕胺肟
按已知方式還原，其中R1至R5及A如權(quán)利要求1所定義。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，該還原反應(yīng)是使用催化劑進行，優(yōu)選是在阮內(nèi)鎳存在下進行。
5．根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其特征在于，偕胺肟的催化性還原是在低碳醇類中進行，以甲醇較佳。
6．一種制造通式1化合物的方法，其特征在于，由通式3-亞氨酸酯與氨反應(yīng)。
其中R1至R5及A如權(quán)利要求1所定義，
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于，該反應(yīng)是在有機溶劑中，于約0℃及反應(yīng)混合物沸點間的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選的溫度范圍是介于周溫至約100℃或者在較低的沸點溫度之間。
8．根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其特征在于，該反應(yīng)是在極性溶劑中進行，優(yōu)選是甲醇，乙醇或丙醇。
9．一種制造通式1化合物的方法，其特征在于，由通式4苯酚
與通式5化合物反應(yīng)，通式4中R1,R2及R6如權(quán)利要求1所定義，
式5中A,R3,R3及R5如權(quán)利要求1所定義及L1表示離核性離去基，優(yōu)選是鹵原子或磺酸基團，該反應(yīng)是在非質(zhì)子性溶劑中進行。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于，該溶劑是二甲亞砜，二甲基甲酰胺，乙腈或醇類，以甲醇，乙醇或丙醇較佳。
11．根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其特征在于，該反應(yīng)是在堿存在下進行，優(yōu)選是在堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，金屬氫氧化物或金屬氫化物存在下進行。
12．根據(jù)權(quán)利要求9到11中之一的方法，其特征在于，該反應(yīng)是在0℃及反應(yīng)混合物沸點之間的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選溫度范圍為0到140℃。
13．一種制造通式1化合物的方法，其特征在于，由通式6脒
與通式7化合物反應(yīng)，式6中R1到R5及A如權(quán)利要求1所定義，L2-R6′(7)式7中，R6′表示C1-C6-烷氧羰基或C1-C6-?；癓2表示離核性離去基，優(yōu)選是氯，溴或酰氧基。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于，該反應(yīng)是在極性溶劑中進行。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于，該溶劑是四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿或二甲基甲酰胺。
16．根據(jù)權(quán)利要求14或15的方法，其特征在于，該反應(yīng)是在無機堿存在下進行，優(yōu)選是碳酸鈉，碳酸鉀或氫氧化鈉溶液，或在叔有機堿存在下進行，優(yōu)選是三乙胺，N-乙基-二異丙基胺，N-甲基嗎啉或吡啶。
17．根據(jù)權(quán)利要求14到16中之一的方法，其特征在于，該反應(yīng)是在-30及100℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選是在-10至80℃的溫度范圍。
18．一種藥物制劑，其特征在于，除了通常的賦形物和/或載體外，它含有權(quán)利要求1和2中之一的化合物及其酸加成鹽類。
19．權(quán)利要求1和2中之一的化合物作為藥物制劑的用途。
20．權(quán)利要求19的化合物作為具有LTB4拮抗劑活性的藥物制劑的用途。
21．通式1化合物，其立體異構(gòu)物和酸加成鹽在藥物制備中的用途，該藥物是用于治療關(guān)節(jié)炎，氣喘，慢性阻塞性肺病，如慢性支氣管炎，牛皮癬，潰瘍性結(jié)腸炎，由非類固醇性消炎藥引起的胃病或腸病，纖維化囊腫，阿耳滋海默氏病，休克，再灌流傷害/局部缺血，動脈硬化及多發(fā)性硬化。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)新穎的芐脒衍生物,其制備方法及其作為藥物制劑的用途。新穎芐脒衍生物具有通式1的結(jié)構(gòu)。
文檔編號A61P11/00GK1230174SQ97197748
公開日1999年9月29日 申請日期1997年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月10日
發(fā)明者庫爾特·施羅姆, 拉爾夫·安德斯科維茨, 厄恩斯特-奧托·倫斯, 弗朗茲·伯克, 漢斯·M·詹內(nèi)懷恩, 克里斯托弗·J·M·米德 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司