專利名稱：取代的1,2,4－三唑并[3,4－a]噠嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種取代的三唑并噠嗪衍生物、其治療用途、包含它的組合物和其制備方法。
現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，獲得具有認(rèn)知增強(qiáng)作用的藥物是可能的，它們由于降低了驚厥藥前體(proconvulsant)作用的風(fēng)險(xiǎn)而可以使用，驚厥藥前體作用以前描述為苯并二氮雜受體部分或全部反興奮劑(inverse agonist)。優(yōu)選的反興奮劑為α5受體的反興奮劑，并在α1和α2和α3受體結(jié)合位點(diǎn)相對無活性。
歐洲專利申請0085840和0134946描述了1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪衍生物的相關(guān)系列，指出其具有抗焦慮作用。然而，在這兩個說明書中對于本發(fā)明的化合物既沒有公開也沒有任何暗示，而且在該申請中公開的化合物也不具有任何認(rèn)知增強(qiáng)特性。
本發(fā)明提供了為3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪的化合物。
通過在由McNamara和Skelton，Psychobiology，21101-108報(bào)道的Morris水迷宮(Watermaze)中測試所述化合物，可以證明認(rèn)知增強(qiáng)作用。使用在WO-A-9625948中公開的方法可以計(jì)算在各種受體亞型上的功效。
因此，本發(fā)明的化合物例如可以用于各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這些疾病包括譫妄、癡呆以及遺忘和其它認(rèn)知障礙。譫妄的實(shí)例是起因于物質(zhì)中毒或物質(zhì)脫癮的譫妄，起因于多重病原學(xué)的譫妄和NOS(不另作詳細(xì)說明的)譫妄。癡呆的實(shí)例是早期發(fā)作的阿爾茨海默型癡呆，可以是無并發(fā)癥的，或者可以具有譫妄、妄想或抑郁情緒；晚期發(fā)作的阿爾茨海默氏型癡呆，可以是無并發(fā)癥的，或者可以具有譫妄、妄想或抑郁情緒；血管性癡呆，可以是無并發(fā)癥的，或者可以具有譫妄、妄想或抑郁情緒；起因于HIV病的癡呆；起因于頭部創(chuàng)傷的癡呆；起因于帕金森病的癡呆；起因于亨廷頓舞蹈病的癡呆；起因于Pick’s病的癡呆；起因于克雅氏綜合癥的癡呆；為物質(zhì)持續(xù)誘導(dǎo)的癡呆或起因于多重病原學(xué)的癡呆；以及NOS癡呆。遺忘癥的實(shí)例是起因于特殊醫(yī)學(xué)狀態(tài)的遺忘，或?yàn)槲镔|(zhì)持續(xù)誘導(dǎo)的遺忘癥，或?yàn)镹OS遺忘癥。
本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。這些組合物最好是以諸如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、無菌的非腸道注射用的溶液或懸浮液、計(jì)量的氣溶劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、透皮貼劑、自動注射器或栓劑的單位劑量形式，經(jīng)口、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給予；或者通過吸入或吹入給予。為了制備諸如片劑的固體組合物，將主要的活性成分與藥用載體混合，以形成含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均一混合物的固體預(yù)制組合物，所述藥用載體有例如常規(guī)的片劑組分(諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)或表面活性劑(諸如脫水山梨醇一油酸酯、聚乙二醇)和其它的藥用稀釋劑(例如水)。當(dāng)稱這些預(yù)制組合物為均一時，意思是指所述活性成分均勻地分散到整個組合物中，使得該組合物可以容易地再分到諸如片劑、丸劑和膠囊的等效單位劑型中。然后將這種固體預(yù)制組合物再分到含有0．1至約500mg的本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型中。典型的單位劑型含有由1至100mg(例如1、2、5、10、25、50或100mg)的活性成分。新組合物的片劑或丸劑可以包衣，或者可以復(fù)合，以提供一種具有延長作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，所述片劑或丸劑可以包含一種內(nèi)部劑量組分和一種外部劑量組分，后者為覆蓋前者的包膜的形式。兩種組分可以由腸衣層分開，該腸衣層用來在胃中抵抗分解，并使內(nèi)部組分完整地通過十二指腸，或延遲釋放。許多物質(zhì)可以用作這種腸衣層或包膜，這些物質(zhì)包括許多聚合酸(polymeric acids)以及聚合酸與諸如紫膠、鯨臘醇和乙酸纖維素的物質(zhì)的混合物。
可以摻入本發(fā)明所述新組合物的、經(jīng)口或通過注射給予的液體形式包括水溶液、合適的調(diào)味糖漿、水性或油性懸浮液和用食用油(諸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)調(diào)味的乳液以及酏劑和類似的藥用溶媒。用作水性懸浮液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成的和天然的樹膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物在用于增強(qiáng)認(rèn)知(最好是在患諸如阿爾茨海默氏病的癡呆病人中增強(qiáng)認(rèn)知)作用的藥物生產(chǎn)中的用途。
為了增強(qiáng)認(rèn)知作用，合適的劑量水平是每天每公斤體重約0．01至250mg，優(yōu)選是每天每公斤體重約0．01至100mg，而特別優(yōu)選是每天每公斤體重約0．01至5mg。所述化合物可以以每天1至4次的方式給予。然而在某些情況下，可以使用這些限制之外的劑量。
最好是例如使用杵和臼或此外的工業(yè)等效物，將本發(fā)明的化合物在配制前研磨成粒度在1和10微米之間的顆粒，優(yōu)選小于5微米。所述化合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法微粉化或聲波(sonicised)降解，或者可以例如通過在US-A-5145684中公開的方法纖化(nanonised)。
本發(fā)明也提供一個生產(chǎn)本發(fā)明化合物的方法，它包括使3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲基氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪與甲基化劑，如六甲基二硅疊氮化鋰(hexamethyldisilazide)反應(yīng)。
該反應(yīng)一般在諸如DMF的溶劑中，一般于0℃以下的溫度和熱至約室溫的溫度，以及一般在諸如氮?dú)獾亩栊詺怏w下進(jìn)行。反應(yīng)混合物一般允許靜止4-12小時。需要的產(chǎn)物一般通過諸如制備HPLC的常規(guī)分離技術(shù)由其它反應(yīng)產(chǎn)物中純化。
在上述任一合成階段中，可能必須和／或希望保護(hù)任一相關(guān)分子上的敏感基或反應(yīng)基。這可以利用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)實(shí)現(xiàn)，諸如在Protective Groups in Organic Chemistry，J．F．W．McOmie編輯，PlenumPress，1973；和T．W．Greene & P．G．M．Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些保護(hù)基團(tuán)。所述保護(hù)基團(tuán)可以使用本領(lǐng)域已知的方法在隨后的適宜階段除去。
按照本發(fā)明的化合物有效地抑制[3H]-除草定(flumazenil)與穩(wěn)定地在Ltk-細(xì)胞中表達(dá)的含有α5亞單位的人GABAA受體的苯并二氮雜結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合。試劑·磷酸緩沖鹽溶液(PBS)。
·檢定緩中液于室溫下的10mM KH2PO4，100mM KCl，pH7．4。
·在檢定緩沖液中的[3H]-除草定(18nM的α1β3γ2細(xì)胞；18nM的α2β3γ2細(xì)胞；10nM的α3β3γ2細(xì)胞；10nM的α5β3γ2細(xì)胞)。
·在檢定緩沖液中的100μM氟硝安定。
·在檢定緩沖液中重懸浮的細(xì)胞(1盤10ml)。收獲細(xì)胞由細(xì)胞中除去上清液。加入PBS(大約20ml)。刮出細(xì)胞并置入一50ml離心管中。再用10ml PBS重復(fù)此步驟，以確保取出大部分細(xì)胞。通過在臺式離心機(jī)中于3000rpm離心20分鐘，將細(xì)胞沉淀，然后冷凍(如果需要)。以每盤(25厘米×25厘米)細(xì)胞10ml緩沖液重懸浮所述沉淀。檢定可以在深96孔板中或在試管中進(jìn)行。每個試管含有·300μl檢定緩沖液。
·50μl[3H]-除草定(終濃度為α1β3γ21．8nM；α2β3γ21．8nM；α3β3γ21．0nM；α5β3γ21．0nM)。
·50μl緩沖液或溶劑溶媒(例如10％DMSO)(如果化合物溶解在10％DMSO(總)中)；測試化合物或氟硝安定(測定非特異性結(jié)合)，10μM終濃度。
·100μl細(xì)胞。
試樣于40℃溫育1小時，然后用或Tomtec或Brandel細(xì)胞收集器將其過濾到GF／B濾器上，接著用3×3ml冰冷的檢定緩沖液清洗。干燥濾器并通過液體閃爍計(jì)數(shù)來計(jì)數(shù)。如果使用液體閃爍計(jì)數(shù)，那么總結(jié)合的預(yù)期值為3000-4000dpm(總計(jì)數(shù))和少于200dpm(非特異性結(jié)合)，或者如果使用meltilex固體閃爍計(jì)數(shù)，那么總結(jié)合的預(yù)期值為1500-2000dpm(總計(jì)數(shù))和少于200dpm(非特異性結(jié)合)。通過非線性最小平方回歸分析測定結(jié)合參數(shù)，由此可以計(jì)算出測試化合物的抑制常數(shù)Ki。
按照本發(fā)明的化合物有效地抑制[3H]-除草定與穩(wěn)定地在Ltk-細(xì)胞中表達(dá)的含有α5亞單位的人GABAA受體的苯并二氮雜結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合。
在上述檢定中測試所附實(shí)施例的化合物，發(fā)現(xiàn)其具有[3H]Ro 15-1788置換的100nM或更少的人GABAA受體的α5亞單位的Ki值。
已經(jīng)表明，本發(fā)明的化合物在大鼠水迷宮測試(Morris，Learning和Motivation，1981，12，239 ff)中有增強(qiáng)認(rèn)知作用?？梢栽赪O-A-9625948中找到證明本化合物增強(qiáng)認(rèn)知作用的方法學(xué)的更多細(xì)節(jié)。這已經(jīng)在0．3mg／kg的最小有效劑量得到證明，在此劑量本發(fā)明的化合物占有40％的受體。在3mg／kg的劑量下也已得到證明。
本發(fā)明的化合物可以按以下實(shí)施例所述制備。反應(yīng)條件的精確細(xì)節(jié)和反應(yīng)步驟的明顯修改，完全在技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
中間體16-氯-3-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪a)1-氯-4-肼基酞嗪向沸騰的一水合肼(37．3ml，0．765mmol)的乙醇(500ml)溶液中加入1，4-二氯酞嗪(20．0g，0．100mol)，并將混合物回流加熱半小時。將該混合物冷卻至室溫，通過過濾收集固體并用乙醚清洗。用正丁醇和氨水溶液(比重0．91)處理該物質(zhì)，加熱直至所述固體溶解。分離出有機(jī)層，真空蒸發(fā)，殘余物同二甲苯共沸(2次)并真空干燥，得到標(biāo)題-肼(11．5g，59％)，1H NMR(250MHz，d6DMSO)δ7．84-8．04(3H，m，Ar-H)；8．20(1H，m，Ar-H)；MS(ES+)m／e 194[MH]+。b)5-甲基異噁唑-3-羧酸在氮?dú)饬飨滦⌒牡厥贡?10g，88mmol)和硝酸(比重1．42)／水(2∶3)(50ml)的混合物回流，并沸騰1小時。將該溶液冷卻至室溫并過夜老化。通過過濾收集產(chǎn)生的固體，用冷卻水(2×7ml)和己烷清洗并真空干燥，得到標(biāo)題-酸(4．4g，40％)，1H NMR(CDCl3)δ2．50(3H，d，J=0．8Hz，Me)，6．41(1H，d，J=0．8Hz，Ar-H)。c)6-氯-3-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪于0℃在氮?dú)庀?，向攪拌?-氯-4-肼基酞嗪(8．00g，41．2mmol)的二氯甲烷(1升)懸浮液中連續(xù)加入5-甲基異噁唑-3-羧酸(5．24g，41．3mmol)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯(phosphinic chloride)(10．5g，41．2mmol)和三乙胺(11．5ml，82．5mmol)。混合物于0℃攪拌2小時并于室溫過夜。真空蒸發(fā)溶劑，用水研磨殘余物并過濾出固體，用己烷清洗并真空干燥，得到酮肼(11g)，MS(ES+)m／e 304[MH]+。將酮肼(11g)和鹽酸三乙胺(2．2g，20％重量)的二甲苯(500ml)溶液回流加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在二氯甲烷中溶解，用水清洗(2次)，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)，固體重結(jié)晶(二氯甲烷／己烷)得到標(biāo)題-化合物(6．8g，58％)，1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2．59(3H，s，Me)，6．90(1H，s，Ar-H)，7．95(1H，m，Ar-H)，8．07(1H，m，Ar-H)，8.34(1H，m，Ar-H)，8.78(1H，s，Ar-H)；MS(ES+)m／e 286[MH]+。
相關(guān)實(shí)施例13-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(2-吡啶基)甲氧基-1，2，4三唑并[3，4-a]酞嗪于室溫在氮?dú)庀?，向攪拌?-吡啶甲醇(470mg，4．27mmol)的DMF(60ml)溶液中加入氫化鈉(244mg，60％分散到油中，6．10mmol)，攪拌混合物0．25小時。在此后加入中間體1(1160mg，4．07mmol)，攪拌混合物2小時。真空除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷中，用水清洗(2次)，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。在硅膠上快速層析，用3％甲醇／二氯甲烷洗脫，接著重結(jié)晶(二氯甲烷／己烷)，得到標(biāo)題-產(chǎn)物(640mg，44％)，mp 234-236℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2．59(3H，d，J=0．8Hz，Me)，5．77(2H，s，CH2)，6．82(1H，d，J=0．8Hz，Ar-H)，7．30(1H，m，Ar-H)，7．74-7．85(3H，m，Ar-H)，7．95(1H，m，Ar-H)，8．33(1H，d，J=7．8Hz，Ar-H)，8．64-8．72(2H，m，Ar-H)；MS(ES+)m／e359[MH]+；實(shí)測值C，62．93；H，3．56；N，22．94。C19H14N6O20．05(CH2Cl2)理論值C，63．10；H，3．92；N，23．17％。
相關(guān)實(shí)施例26-(6-溴吡啶-2-基)甲氧基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪由中間體1和2-溴吡啶-6-甲醇(Tetrahedron Lett1996，50，2537)按照相關(guān)實(shí)施例1給出的步驟制備標(biāo)題化合物。通過向反應(yīng)混合物中加入水分離該產(chǎn)物，濾去產(chǎn)生的沉淀。在硅膠上快速層析，用乙酸乙酯洗脫，重結(jié)晶(乙酸乙酯-甲醇)，得到標(biāo)題-酞嗪，mp 247．5-249℃；1H NMR(360MHz，CDCl3)δ2．61(3H，d，J=0．7Hz，Me)，5．73(2H，s，CH2)，6．82(1H，d，J=0．7Hz，Ar-H)，7．48(1H，d，J=7．8Hz，Ar-H)，7．63(1H，t，J=7．7Hz，Ar-H)，7．76(1H，d，J=7．4Hz，Ar-H)，7．84(1H，t，J=8．4Hz，Ar-H)，7．98(1H，t，J=8．4Hz，Ar-H)，8．31(1H，d，J=8．5Hz，Ar-H)，8．70(1H，d，Ar-H)；MS(ES+)m／e 437[MH]+；實(shí)測值C，52．27；H，2．85；N，19．14。C19H13N6O2Br．0．1(H2O)理論值C，51．98；H，3．03；N，18．60％。
中間體26-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)-1，2，4-三唑并[3，４-a]酞嗪向攪拌的中間體1(1．0g，3．5mmol)的二噁烷(37．5ml)溶液中加入氫氧化鈉(0．67g，17mmol)的水(7．5ml)溶液，混合物回流加熱4小時。真空蒸發(fā)溶劑，在水和二乙醚之間分配殘余物。分出水層，用乙醚清洗(1次)，然后用2N鹽酸酸化，直至pH值達(dá)到2。濾去由溶液中沉淀出的固體，用二氯甲烷提取水性濾液(3次)。干燥(MgSO4)合并的提取物并真空蒸發(fā)，合并沉淀得到標(biāo)題產(chǎn)物(0．45g，48％)，1HNMR(250MHz，d6-DMSO)δ2．58(3H，d，J=0．7Hz，Me)，7．07(1H，d，J=0．9Hz，Ar-H)，7．94(1H，m，Ar-H)，8．08(1H，m，Ar-H)，8．24(1H，d，J=7．4Hz，Ar-H)，8．54(1H，d，J=7．4Hz，Ar-H)，13．32(1H，brs，NH)；MS(ES+)m／e 268[MH]+。
相關(guān)實(shí)施例33-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪a)5-甲?；?1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1，2，3-三唑在-78℃及氮?dú)庀掠?．08小時內(nèi)，將正丁基鋰(6．8ml的1．6M其己烷溶液，10．9mmol)滴加到攪拌的1-[2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基]甲基-1，2，3-三唑(J．Heterocycl．Chem1992，29，1203)(2．077g，10．42mmol)的THF(30ml)溶液中。在0．67小時內(nèi)讓該溶液升溫至-60℃，然后重新冷卻至-78℃，加入DMF(0．9ml，11．6mmol)。使該混合物升溫至室溫，攪拌16．5小時。加入飽和的氯化銨溶液(50ml)，用二乙醚提取反應(yīng)混合物(3×80ml)。干燥(MgSO4)合并的乙醚提取物，真空蒸發(fā)，殘余物上硅膠層析，用30％乙酸乙酯／已烷洗脫，得到標(biāo)題-三唑(1．713g，72％)，1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0．01(9H，s，Me3Si)，0．92-0．99(2H，m，CH2)，3．64-3．69(2H，m，CH2)，6．05(2H，s，CH2)，8．31(1H，s，Ar-H)，10．12(1H，s，CHO)。b)5-羥甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1，2，3-三唑于0℃、氮?dú)庀拢驍嚢璧那笆鋈?1．704g，7．495mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入氫硼化鈉(0．284g，7．51mmol)?；旌衔镉?℃攪拌半小時，室溫下攪拌半小時。加入水，在二氯甲烷和飽和的鹽水之間分配該混合物。分出水層，再用二氯甲烷提取(2次)。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層并真空蒸發(fā)，殘余物上硅膠層析，用70％乙酸乙酯／己烷洗脫，得到標(biāo)題-產(chǎn)物(1．34g，78％)，1H NMR(360MHz，CDCl3)δ0．00(9H，s，Me3Si)，0．90-0．95(2H，m，CH2)，3．58-3．63(2H，m，CH2)，4．84(2H，s，CH2)，5．80(2H，s，CH2)，7．68(1H，s，Ar-H)。c)3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6{1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1，2，3-三唑-5-基}甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪由中間體1和前述的乙醇按照實(shí)施例10所述步驟制備標(biāo)題化合物，360MHz(360MHz，CDCl3)δ0．00(9H，s，Me3Si)，0．88-0．93(2H，m，CH2)，2．63(3H，s，Me)，3．61-3．66(2H，m，CH2)，5．92(2H，s，CH2)，5．97(2H，s，CH2)，6．89(1H，s，Ar-H)，7．86(1H，m，Ar-H)，8．02(1H，t，J=7．7Hz，Ar-H)，8．18(1H，s，Ar-H)，8．23(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)，8．76(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)；MS(ES+)m／e 479[MH]+。d)3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪將前述產(chǎn)物、乙醇(10ml)和2N HCl(20ml)的混合物于50℃加熱15．25小時。用飽和的碳酸鈉溶液堿化該溶液至pH為12，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物同乙醇共沸(2次)，上硅膠層析，用0-4％甲醇／二氯甲烷(梯度洗脫液)洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．65(3H，s，Me)，5．73(2H，s，CH2)，7．02(1H，s，Ar-H)，7．87(1H，t，J=7．8Hz，Ar-H)，7．99-8．03(2H，m，2個Ar-H)，8．24(1H，d，J=8．2Hz，Ar-H)，8．72(1H，d，J=7．9Hz，Ar-H)；MS(ES+)m／e 349[MH]+。
實(shí)施例13-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪、3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(2-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪和3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪于-31℃在氮?dú)庀拢瑢⒘谆璇B氮化鋰(1．63ml的1M THF溶液，1．63mmol)滴加到攪拌的按相關(guān)實(shí)施例3制備的3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1H-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪(241mg，0．626mmol)的DMF(50ml)溶液中。使該混合物1．5小時內(nèi)升溫至-23℃，滴加甲基碘(0．10ml，1．6mmol)，讓反應(yīng)物升溫至室溫過夜。加入水并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在二氯甲烷和水之間分配，分出水相，用二氯甲烷再提取(1次)。合并的有機(jī)相用鹽水清洗(1次)，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)。殘余物上硅膠層析，用0-5％甲醇／二氯甲烷(梯度洗脫液)洗脫，接著通過制備HPLC(YMC硅膠柱，250×20毫米)，用5％甲醇／1-氯丁烷洗脫，分離三唑異構(gòu)體最小極性的異構(gòu)體(HPLC溶劑系統(tǒng))3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(2-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．59(3H，s，Me)，4．21(3H，s，Me)，5．73(2H，s，CH2)，6．89(1H，s，Ar-H)，7．79(1H，m，Ar-H)，7．94(1H，m，Ar-H)，8．10(1H，s，Ar-H)，8．22(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)，8．67(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)；MS(ES+)m／e 363[MH]+。
中等極性的異構(gòu)體3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．60(3H，s，Me)，4．09(3H，s，Me)，5．78(2H，s，CH2)，6．90(1H，d，J=0．8Hz，Ar-H)，7．80(1H，m，Ar-H)，7．94(1H，m，Ar-H)，8．25(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)，8．65(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)，8．73(1H，s，Ar-H)；MS(ES+)m／e 363[MH]+。
最大極性的異構(gòu)體(HPLC溶劑系統(tǒng))3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．56(3H，s，Me)，4．19(3H，s，Me)，5．76(2H，s，CH2)，6．82(1H，s，Ar-H)，7．80(1H，m，Ar-H)，7．96(1H，m，Ar-H)，8．04(1H，s，Ar-H)，8．12(1H，d，J=8．8Hz，Ar-H)，8．67(1H，d，J=8．0Hz，Ar-H)；MS(ES+)m／e 363[MH]+。
權(quán)利要求
1．3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪。
2．含有權(quán)利要求1所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
3．3-(5-甲基異噁唑-3-基)-6-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)甲基氧基-1，2，4-三唑并[3，4-a]酞嗪在治療人或動物機(jī)體的方法中的用途。
4．權(quán)利要求1的化合物在用于增強(qiáng)認(rèn)知作用的藥物生產(chǎn)中的用途。
5．在患有認(rèn)知功能降低的患者中增強(qiáng)認(rèn)知功能的方法，它包括給予該患者認(rèn)知功能增強(qiáng)量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
公開了取代的三唑并噠嗪衍生物、其在認(rèn)知增強(qiáng)治療中的用途、包含它的組合物及其制備方法。
文檔編號A61K31/5025GK1291194SQ99803190
公開日2001年4月11日 申請日期1999年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月25日
發(fā)明者W·R·卡林, T·拉杜瓦赫蒂, A·M·麥萊奧德, K·J·默錢特, K·W·莫雷, F·斯特恩菲爾德, L·J·斯特雷特 申請人:默克·夏普-道姆公司