專利名稱：緩釋制劑及其聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋制劑及用于該制劑的聚合物。
生物降解聚合物可用作藥物制劑的基礎(chǔ)材料，諸如微膠囊等。這種生物降解聚合物在日本公開特許61-28521(相同專利為US467719和4683288)中有公開報(bào)導(dǎo)。該特許談到乳酸和/或乙醇酸，在有或沒有催化劑的情況下發(fā)生縮聚反應(yīng)，得到這種聚合物或共聚物。
日本特許1-57087(相同專利為US4，652，441，4，711，782和4，917，893)中公開報(bào)導(dǎo)一種使用這種生物降解聚合物制造持續(xù)釋放的微膠囊的方法。
日本公開特許62-54760(相同專利為US4，728，721和4，849，228)提及，微膠囊里初始的藥物釋放方式的改進(jìn)方法是，用水洗滌生物降解聚合物溶液來除去水溶性低分子部分。
日本公開特許2-212436描述一種使乳酸和/或乙醇酸與羥基羧酸直接脫水縮聚制得的緩釋藥物制劑用的聚合物。
在一種生物降解高分子化合物中分散著藥物的緩釋制劑中，最好藥物釋放速度能夠隨意調(diào)節(jié)。一般這種緩釋制劑的釋放時(shí)期是借助調(diào)節(jié)用于制劑的生物降解聚合物的單體成分和分子量來加以控制的。在整個(gè)的釋放期間釋放速度最好保持恒定。如上所述，為改進(jìn)此型制劑里藥物初始的釋放方式已提出過許多建議。但當(dāng)設(shè)計(jì)的釋放時(shí)期較短時(shí)，時(shí)常遇到的問題是藥物在釋放時(shí)期的后半期全部釋放。另外，生物降解聚合物的成分和分子量必須針對每種被采用的藥物和每個(gè)設(shè)計(jì)的釋放時(shí)期加以優(yōu)化，而這種優(yōu)化工作需要許多時(shí)間和力量。
另外，采用靠混合兩種具有不同釋放時(shí)期的微膠囊調(diào)制的制劑是難以獲得恒定的藥物釋放方式的，因?yàn)榛旌现苿┑乃幬镝尫欧绞降淖兓谒幬镝尫胚^程中往往是不連續(xù)的。
本發(fā)明的發(fā)明人探索這一克服上述缺點(diǎn)的技術(shù)領(lǐng)域并發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用降解速度較低和較高的兩種不同生物降解聚合物的簡單混和來調(diào)節(jié)藥物釋放時(shí)期時(shí)，體系在釋放期的后半期的釋放特性有明顯的改進(jìn)，超過使用同樣單體成分的共聚物的釋放特性。本發(fā)明是以上述發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)的。
因此本發(fā)明涉及(1)一種用于緩釋制劑的聚合物，該聚合物包括一種聚乳酸(A)和一種由乙醇酸和式Ⅰ的羥基羧酸生成的共聚物(B)
式中R指含2-8個(gè)碳原子的烷基，(A)同(B)按重量比10/90-90/10混和，還涉及(2)在上述聚合物(1)中含有效量水溶性藥物的緩釋制劑。
在本專利說明書中的分子量是指，由凝膠滲透色譜(GPC)法，用聚苯乙烯作標(biāo)樣測得的聚苯乙烯等值分子量。在分子量測定中，采用GPC柱KF804L×2(昭和電工)和氯仿作流動(dòng)相。
在本發(fā)明中使用的聚乳酸，L-，D-和D，L-聚乳酸均可，但當(dāng)在配方中使用溶劑時(shí)，D，L-聚乳酸中的D-，和L-乳酸的摩爾比，從溶解度觀點(diǎn)著想通常為75/25-25/75，較好為48/52-25/75，最好是45/55-25/75。還最好采用分子量峰值為5，000-30，000的聚乳酸，并表明當(dāng)單獨(dú)使用這種聚乳酸時(shí)，釋放期為約2-4個(gè)月。
合成該聚乳酸的方法已知有兩種。即丙交酯這種乳酸二聚物的開環(huán)聚合反應(yīng)和乳酸的脫水縮聚反應(yīng)。為制備本發(fā)明用的較低分子量聚合物，乳酸的直接脫水縮聚法(參見日本公開特許61-28521)比較易于實(shí)現(xiàn)。
涉及共聚物(B)，通式(Ⅰ)的組分羥基羧酸其中包括2-羥基丁酸，2-羥基戊酸，2-羥基-3-甲基丁酸，2-羥基己酸，2-羥基異己酸，2-羥基辛酸等。特別優(yōu)選的是2-羥基丁酸。這些2-羥基羧酸各個(gè)可以是D-，L-或D，L-構(gòu)型的，但最好是采用D，L-化合物。共聚物(B)的共聚反應(yīng)形式可以是無規(guī)的、嵌段的或接枝的。在這些乙醇酸共聚物中，優(yōu)選的是那些在體內(nèi)較快降解，且當(dāng)制劑僅單由一種聚合物構(gòu)成時(shí)水溶性藥物不超過一個(gè)月釋放的共聚物。
共聚物(B)中優(yōu)選的乙醇酸(Ⅰ)和羥基羧酸的含量分別是40-70摩爾%和60-30摩爾%，藥物釋放的方式可能不是線性的，盡管使用大于70摩爾%的乙醇酸使共聚物難溶于溶劑，從而難于制造這一制劑。此外，乙醇酸共聚物的分子量峰值，由GPC測定，最好為5，000-20，000。
日本公開特許2-212436中描述了一種該乙醇酸共聚物(B)-乙醇酸-L-亮氨酸共聚物的合成方法。然而共聚物(B)能夠用通用的合成方法不費(fèi)力地合成(例如日本公開特許61-28521)。
在按照本發(fā)明的藥物擔(dān)體中聚乳酸(A)和乙醇酸共聚物(B)的共混比例可以是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)，如果兩者中的任何一個(gè)過量，則所得的治療體系與只由一種組分組成的體系的釋放方式?jīng)]有很多差別，沒能表現(xiàn)想望的線性后半期釋放特性。共混的方法是任意的。
這樣制得的生物降解聚合制品可用作緩釋制劑的藥物擔(dān)體，諸如微膠囊等。
可添加到上述制劑中的水溶性藥物包括那些高度親水的和低油-水分配系數(shù)的物質(zhì)。所謂低油-水分配系數(shù)是在辛醇和水間的分配系數(shù)，例如，不大于約0.1。
雖然這種水溶性藥物的種類實(shí)際上是沒有限制的，可以使用各種生理活性多肽，抗菌素，抗癌劑，退熱劑，止痛劑，抗炎劑，鎮(zhèn)咳- 痰劑，鎮(zhèn)靜劑，肌肉弛緩藥，鎮(zhèn)癇劑，抗?jié)儎?，抗抑郁藥，抗過敏劑，強(qiáng)心藥，抗心律失常藥，血管擴(kuò)張劑，降血壓利尿劑，抗糖尿劑，抗凝劑，止血?jiǎng)菇Y(jié)核劑，激素，麻醉拮抗藥，骨吸收抑制劑，血管生成抑制物質(zhì)等。
用于本發(fā)明的生理活性肽是一種由兩個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基組成的肽，最好分子量為約200-80，000。
值得提出的這種肽的實(shí)例是促黃體生長激素釋放激素(LH-RH)及其機(jī)能類似物諸如下式的多肽或其鹽類，
式中R1指His，Tyr，Trp或p-NH2Phe;R2指Tyr或Phe;R3指Gly或D-氨基酸殘基;R4指Leu，Ile或Nle;R5指Gly-NH-R6(R6為H或低級烷基(可任意有羥基)或NH-R6(R6定義如上)[參看美國專利US3，853，837，4，008，209和3，972，859;英國專利UK1，423，083，Proceeding of the National Academyof Sciences of the United states of America 78，6509-65121981]。
關(guān)于上式(Ⅱ)，D-氨基酸殘基R3其中包括，含最多達(dá)9個(gè)碳原子的α-D-氨基酸殘基(例如D-Leu，Ile，Nle，Val，Nal，Abu，Phe，Phg，Ser，Thr，Met，Ala，Trp，α-Aibu，等)，殘基可任意帶有合適的取代基(例如叔丁基，叔丁氧基，叔丁酯基等)。當(dāng)然，同樣也可以使用肽(Ⅱ)的酸鹽和金屬配位化合物。
在本專利說明書中各處凡是與式(Ⅱ)的肽有關(guān)的氨基酸，肽，保護(hù)基等都用縮寫表示，它們根據(jù)IUPAC-IUB委員會(huì)的生物命名法或者根據(jù)本行業(yè)常用的那些方法命名。另外，在任何氨基酸能以旋光異構(gòu)體存在之處，除非另外特別指出，都是指L-異構(gòu)體。
代表性的品種是式(Ⅱ)的多肽，式中R1＝His，R2＝Tyr，R3＝D-Leu，R＝Leu，R4＝NHCH2-CH3。
多肽也可是任一種LH-RH拮抗化合物(參看美國專利US4，086，219，4，124，577，4，253，997，4，317，815，329，526和368，702)。
該肽的另外實(shí)例是胰島素，生長激素釋放抑制因子，生長激素釋放抑制因子衍生物(美國專利4，087，390，4，093，574，4，100，117，4，253，998)，生長激素，催乳激素，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，促黑素細(xì)胞激素(MSH)，促甲狀腺激素釋放激素(TRH)及其鹽和衍生物(日本公開特許申請50-121273和52-116465)，促甲狀腺激素(TSH)，黃體化激素(LH)，促卵泡成熟激素(FSH)，后葉加壓素，后葉加壓素衍生物，[desmopressin，F(xiàn)olia Endocri-nologica Japonica，54，5，676-691(1978)]，催產(chǎn)素，降鈣素，甲狀旁腺激素，高血糖素，促胃液素，分泌素，促胰酶素，縮膽囊素，血管緊張素，人胎盤催乳激素，人絨毛膜促性腺激素(HCG)，腦啡肽，腦啡肽衍生物[美國專利US4，277，394，歐洲專利申請公開31567]，內(nèi)啡肽，京都啡肽，干擾素(α、β和γ)，間白細(xì)胞素(Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ)，塔夫脫素，胸腺生成素，胸腺素，胸腺刺激素，胸腺體液因子(THF)，胸腺血清因子(FTS)及其衍生物(美國專利(US4，229，438)和其它胸腺因子[Advancesin Medicine 125，10，835-843(1983)]，腫瘤壞死因子(TNF)，促菌溶因子(CSF)，泛醇，強(qiáng)腓肽(dynorphin)，蠶素，神經(jīng)牽張素，雨蛙肽，血管舒緩激肽、尿激酶，天冬酰胺酶，血管舒緩素，P物質(zhì)，神經(jīng)生長因子，凝血因子Ⅷ，氯化溶菌酶，多粘菌素B，抗敵素，短桿菌肽，枯草桿菌肽，紅細(xì)胞生成素(EPO)等等。
所述抗癌劑可以是鹽酸爭光霉素，氨甲喋呤，放線菌素D，絲裂霉素C，硫酸長春花堿，硫酸長春新堿，氯氨鉑，鹽酸柔毛霉素，阿霉素，新制癌素，阿糖胞甙，氟脲嘧啶，四氫呋喃基-5-氟脲嘧啶，克癌星，溶鏈菌，蘑菇多糖，左旋咪唑，抑氨肽酶B素(共和)(bestatin)，azimexon(BM-12531)，甘草甜素，聚肌胞苷酸，聚腺尿苷酸，Poly ICLC等等。
所述抗菌素可以是慶大霉素，雙脫氧卡那霉素B，卡那霉素B硫酸鹽，黑杜霉素，妥布霉素，氨基羥丁基卡那霉素，新霉素，西梭霉素，四環(huán)素鹽酸鹽，氧四環(huán)素鹽酸鹽，氫吡四環(huán)素，強(qiáng)力霉素鹽酸鹽，氨芐青霉素，Piperacillin(CL-227193)，羧噻吩青霉素，先鋒霉素Ⅰ，先鋒霉素Ⅱ，Cefazolin(SCE-963)，Cefsulodin(Abbott46811)，Cefmenoxime，Cefmetazole(CS-1170)，先鋒唑啉，Cefotaxime(HR-756)，Cefopera-zone(CP-52640)，Ceftizoxime(FK-749)，moxalactam(LY-127395)，硫霉素，Sulfazecin，Azthreonam等等。
上述退熱劑，止痛劑和 痰劑可以是水楊酸鈉，安乃近，氟滅酸鈉，diclofenac Sodium(GP-45840)，消炎痛鈉，硫酸嗎啡，鹽酸哌替啶，酒石酸，左嗎喃，氧化嗎啡等等。上述鎮(zhèn)咳 痰劑可以是鹽酸麻黃堿，鹽酸甲基麻黃堿，鹽酸諾斯卡品，磷酸可待因，磷酸二氫可待因，Alloclamide hydrochloride(CE-264)，clofedanol hydrochloride(拜耳-186)，Picoperidamine(TAT-3)，cloperastine(HT-11)，Protlkylolhydrochloride(JB-251)，異丙腎上腺素鹽酸鹽，舒喘寧，terubutaline sulfate等。鎮(zhèn)靜劑可包括鹽酸氯丙嗪，丙氯啦嗪，三氟吡啦嗪，硫酸阿托品，溴化甲基東茛菪堿等等。肌肉松弛劑可以是Pridinolmethanesulfonate(C-238)，氯化筒箭毒堿，Pancuronium bro-mide(NA-97)，等等。鎮(zhèn)癇劑包括苯妥英鈉，乙琥胺柴浪丁，乙酰唑胺鈉，鹽酸利眠寧等等?？?jié)儎┌缤蚂`，鹽酸組氨酸等等。抗抑郁藥包括丙咪嗪，氯丙咪嗪，肟替林，硫酸苯乙肼等等?？惯^敏劑包括鹽酸苯海拉明，撲爾敏，鹽酸特賴皮倫胺，鹽酸甲吡咯嗪，鹽酸氯咪唑，鹽酸哌啶醇胺，鹽酸甲氧基苯丙甲胺等等。強(qiáng)心藥包括π-氧化樟腦，茶堿醋酸鈉，氨茶堿，鹽酸乙苯福林，等等?？寡讋┌}酸萘心安，鹽酸烯丙心安，鹽酸丁呋心安，鹽酸心得平等等。血管擴(kuò)張劑包括鹽酸醫(yī)達(dá)明，鹽酸硫氮卓酮，鹽酸托拉佐林，克冠二胺，硫酸丁酚胺等等。降血壓利尿劑包括溴化六烴季銨，安血定，鹽酸美加明，鹽酸乙肼苯噠嗪，鹽酸氯壓定等等?？固悄騽┌ū交青奏もc，吡磺環(huán)己脲，鹽酸苯乙雙胍，鹽酸丁雙胍，二甲雙胍等等。抗凝劑包括肝素鈉，枸櫞酸鈉等等。止血?jiǎng)┌ù倌冈っ福?，亞硫酸氫鈉甲萘醌，乙酰甲萘醌，(-氨基己酸，止血環(huán)酸，腎上腺色素磺酸鈉鹽，腎上腺色素氨基胍甲磺酸鹽等等?？菇Y(jié)核劑包括異煙肼，乙烯二氨基二丁醇，對氨基水楊酸鈉等等。激素包括琥珀酸氫化潑尼松，氫化潑尼松磷酸鈉，氟美松硫酸鈉，倍他米松磷酸鈉，磷酸己烷雌酚，乙酸己烷雌酚，甲巰咪唑等等。麻醉抗拮藥包括灑石酸1-烯基-3-羥基嗎啡烷，鹽酸納洛芬，鹽酸納洛酮等等。骨吸收抑制劑包括(含硫烷基)氨基亞甲基二膦酸等。血管生成抑制劑包括angiostaic類固醇(Science，221，710(1983)、煙曲霉素(如E.P-A-325119等)、fumagillol衍生物(如EP-A-357061，EP-A-359036，EP-A-386667，EP-A-415294等)等。
上述水溶性藥物的含量取決于藥物的種類，預(yù)期的藥物效果及其延續(xù)時(shí)間等。但是，在用水干工藝的微囊法-過程中，油包水乳液的含水的內(nèi)相中藥物的濃度可選自約0.001%-約90%(W/W)，最好選自0.01%-80%(W/W)。
本發(fā)明的緩釋制劑能夠用本身已知的生產(chǎn)技術(shù)來制造(例如見美國專利US4，652，441)。典型的制造方法包括用水溶性藥物的水溶液作為含水的內(nèi)相來制備一種W/O乳液，可任意向其中添加諸如明膠，清蛋白，果膠或瓊脂之類的藥物保留劑，把本發(fā)明的緩釋制劑溶液作為油相。然后把該W/O乳液分散到一種水介質(zhì)中，生成一種W/O/W乳液并使后者在水中“干燥”，生成含該水溶性藥物的持續(xù)釋放微膠囊。
這種微膠囊也可把W/O乳液用噴霧干燥法來制備。
除了微膠囊之外，其它形式的緩釋制劑也可把合適的生物降解制品的分散液熔化并將其模塑制成粒狀、棒狀、針狀和其它形狀。
本發(fā)明微膠囊投藥的劑型包括，針劑，植入劑和通過直腸和子宮的粘膜吸收劑。
把用上述方法制得的微膠囊過篩，必要時(shí)可先稍微壓碎以除去過大的微膠囊，微膠囊的平均粒徑為約0.5-1000μm，理想和優(yōu)選的是約2-500μm。當(dāng)用微膠囊的懸浮液作注射液時(shí)，粒徑可以大到足以滿足分散性和注射性的條件，例如，最好在約2-100μm的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明方法制造的微膠囊具有許多優(yōu)點(diǎn)。例如，在生產(chǎn)工序中彼此幾乎不凝聚或粘附?？闪钊藵M意地獲得任意大小的球形微膠囊。從油相除去溶劑的工序是容易控制的。根據(jù)這一點(diǎn)，就能夠控制對藥物的釋放速度起決定作用的微膠囊的表面結(jié)構(gòu)(包含如微孔的數(shù)目和大小，它們是藥物釋放的主要通路)。
按照本發(fā)明方法制造的微膠囊能夠不費(fèi)力地以注射液和植入物的形式投藥。既可肌肉，也可皮下，或投向器官，關(guān)切腔或投向諸如腫瘤之類的損害處。也可以各種劑型投藥，因而可用作制備這些劑型的材料。
例如，在按照本發(fā)明制作注射液用的微膠囊中，可將按照本發(fā)明的微膠囊同分散劑，保存劑，等滲劑一起分散在水介質(zhì)中。分散劑可以是如Tween80，HCO-60，羧甲基纖維素，藻酸鈉等。保存劑可以是如羥苯甲酸甲酯，對羥苯甲酸丙酯等。等滲劑可以是如氯化鈉，甘露糖醇，山梨糖醇，葡萄糖等?；蛘咄T如芝麻油或玉米油之類植物油一起懸浮在水介質(zhì)中。這樣得到的分散液或懸浮液可配制成實(shí)用上有效的緩釋注射液。
此外，可把上述微膠囊化的緩釋注射液轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定，持續(xù)釋放的注射液。作法是添加另外的賦形劑(例如甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖等)，臨時(shí)添加注射用的蒸餾水或某種合適的分散劑使得到的混合物再分散，并用冷凍干燥或噴霧干燥法使之固體化。
按照本發(fā)明的緩釋制劑的劑量可隨水溶性藥物(活性組分)的品種和數(shù)量，劑型，藥物釋放的延續(xù)時(shí)間或服藥動(dòng)物(例如溫血?jiǎng)游铮T如小鼠，鼠，家兔，羊，豬，牛，馬，人)和投藥目的而有所不同。但劑量應(yīng)在該活性組分有效劑量的范圍之內(nèi)。例如每種上述動(dòng)物的微膠囊一次劑量可以適量地選定在約0.1mg-100mg/kg體重的范圍之內(nèi)，最好在約0.2mg-50mg/kg體重范圍之內(nèi)。
實(shí)施例下列對照實(shí)例和實(shí)施例是用來更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明的。
對照實(shí)例1向安裝著氮保護(hù)氣入口和冷凝器管線的1000ml四頸燒瓶中裝進(jìn)247.7g90%D，L-乳酸水溶液，95.1g乙醇酸和130.1gD，L-2-羥基丁酸。將裝入的物料在氮保護(hù)氣流中于90℃/400mmHg柱-150℃/30mmHg柱下加熱5小時(shí)以上，餾去水分。反應(yīng)混合物再在150-175℃/5-7mmHg拄下減壓加熱72小時(shí)。加熱結(jié)束后冷卻得一琥珀色的乳酸-乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物。
將該共聚物溶于100ml二氯甲烷。在攪拌下把共聚物溶液倒在60℃的溫水中。收集面團(tuán)狀的聚合物沉淀，然后真空(30℃)干燥。
所得的乳酸-乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物的分子量峰值(GPC)為12000。
對照實(shí)例2在0.25ml蒸餾水中先溶入350mgTRH(促甲狀腺素釋放激素)，接著向溶液中添加對照實(shí)例1制得的乳酸-乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物(以溶于5ml二氯甲烷的形式添加)。用一小型均化器攪拌上述混合物60秒鐘，生成一種W/O乳液。將乳液冷卻至18℃，再倒入1250ml0.15%聚乙烯醇水溶液(預(yù)先調(diào)節(jié)到19℃)。然后用葉輪式均化器處理該混合物，生成一種W/O/W乳液。將該W/O/W乳液在室溫下攪拌以蒸發(fā)二氯甲烷并使內(nèi)部的W/O乳液固化，由離心法收集。將產(chǎn)物再次分散在蒸餾水中，離心法去游離藥物等。收集的微膠囊經(jīng)冷凍干燥生成粉劑。上述微膠囊在磷酸鹽緩沖劑(pH7.0)37℃下的生物體外以釋放試驗(yàn)結(jié)果見表1。
對照實(shí)例3在0.8ml蒸餾水中溶入450mg Leuprore-lin acetate(TAP-144)和40mg明膠。將所得溶液加到4.5g對照實(shí)例1制得的乳酸-乙醇酸-羥基丁酸共聚物的5ml二氯甲烷溶液中?；旌衔镉眯⌒途魈幚?0秒鐘，生成一種W/O乳液。乳液經(jīng)冷卻至18℃，倒入1200ml 0.15%聚乙烯醇水溶液(預(yù)先調(diào)節(jié)到20℃)，然后用葉輪式均化器處理該混合物，生成一種W/O/W乳液。然后，將該乳液在室溫下攪拌以蒸發(fā)二氯甲烷并使內(nèi)部的W/O乳液固化，隨之離心過濾。將該產(chǎn)物再次分散在蒸餾水中，再次離心洗去游離藥物等等。
這樣收集的微膠囊經(jīng)冷凍干燥生成粉劑。上述微膠囊在磷酸鹽緩沖劑(pH7.0)37℃下的生物體外釋放試驗(yàn)結(jié)果見表2。
對照實(shí)例4向安裝著氮保護(hù)氣入口和冷凝器管線的1000ml四頸燒瓶中裝進(jìn)247.7g 90%D，L-乳酸水溶液，190.2g乙醇酸。將裝入的物料在氮保護(hù)氣流中于90℃/500mmHg柱-150℃/130mmHg柱下減壓加熱5小時(shí)以上，同時(shí)水被不斷地蒸出來。將反應(yīng)混合物在5-7mmHg柱150/180℃下再加熱28小時(shí)，之后冷卻生成-琥珀色的乳酸-乙醇酸共聚物。
將所得共聚物溶于1000ml二氯甲烷。在攪拌下把共聚物倒入60℃的溫水。收集面團(tuán)狀的聚合物沉淀，然后真空(30℃)干燥。
所得的乳酸-乙醇酸的分子量峰值為12000(GPC)。
對照實(shí)例5在0.8ml蒸餾水中溶入450mg leuprore-lin aeetate(TAP-144)和40mg明膠。將所得溶液加到由乳酸-乙醇酸共聚物(對照實(shí)例4)同聚乳酸(參考實(shí)例1)的1∶1混合物4.5克溶于5ml二氯甲烷制得的溶液中。混合物用小型均化器均化60秒鐘，生成-W/O乳液。此乳液有分成兩層的傾向。使乳液冷卻到18℃然后倒入1，200ml 0.15%聚乙烯醇水溶液(預(yù)先調(diào)節(jié)到20℃)。用葉輪式均化器均化該混合物，生成W/O/W乳液。然后，當(dāng)把該W/O/W乳液于室溫?cái)嚢钑r(shí)，二氯甲烷被蒸出，內(nèi)部的W/O乳液固化，然后用離心過濾法收集。將該乳液重新分散在蒸餾水中，再次離心洗去游離藥物等。
收集的微膠囊經(jīng)冷凍干燥生成粉劑。微膠囊在磷酸鹽緩沖劑(pH7.0)37℃下的生物體外釋放試驗(yàn)結(jié)果見表2。
參考實(shí)例1向安裝著氮保護(hù)氣入口和冷凝器管線的1000ml四頸燒瓶中裝進(jìn)495.4g90%D，L-乳酸水溶液。將裝入的物料在氮保護(hù)氣流中于90℃/400mmHg拄-150℃/30mmHg拄下減壓加熱5小時(shí)以上，餾去水分。將反應(yīng)混合物在5-7mmHg拄/150-175℃下再減壓加熱65小時(shí)，然后冷卻，生成-琥珀色的聚乳酸。
將該聚合物溶于1000ml二氯甲烷，然后在攪拌下倒入60℃溫水。收集面團(tuán)狀的聚合物沉淀并真空(30℃)干燥。
所得聚乳酸的分子量峰值為16，000(GPC)。
參考實(shí)例2向安裝著氮保護(hù)氣入口和冷凝器管線的1000ml四頸燒瓶中裝進(jìn)190.2g乙醇酸和260.2gD，L-2-羥基丁酸。將裝入的物料在氮保護(hù)氣流中于90℃/400mmHg柱-150℃/30mmg柱下減壓加熱5小時(shí)以上，餾去水分。將反應(yīng)混合物在5-7mmHg柱/150175℃下再減壓加熱72小時(shí)。然后冷卻生成-琥珀色的乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物。
將該共聚物溶于1000ml二氯甲烷，在攪拌下把共聚物溶液倒入60℃的溫水。收集面團(tuán)狀的聚合物沉淀，然后真空(30℃)干燥。
該乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物的分子量峰值為10，000(GPC)。
參考實(shí)例3向安裝著氮保護(hù)氣入口和冷凝器管線時(shí)1000ml四頸燒瓶中裝進(jìn)300g90%D，L-乳酸水溶液和100g90%L-乳酸。將裝入的物料在氮保護(hù)氣流中于100℃/500mmHg柱-150℃/30mmGg下減壓加熱4小時(shí)以上，同時(shí)水被不斷地蒸出來。將反應(yīng)混合物在5-7mmHg柱/150-180℃下再減壓加熱24小時(shí)。之后冷卻，生成-琥珀色乳酸聚合物。
將該聚合物溶于1000ml二氯甲烷。在攪拌下把溶液倒入60℃的溫水。收集面團(tuán)狀聚合物沉淀，并真空(30℃)干燥。
經(jīng)GPC測定，該乳酸聚合物的分子量峰值為7，000。
參考實(shí)例4向安裝著氮保護(hù)氣入口和冷凝器管線的1000ml四頸燒瓶中裝進(jìn)145.8gD，L-2-羥基丁酸和177.7g乙醇酸。將裝入的物料在氮保護(hù)氣流中于100℃/500mmHg柱-150℃/30mmHg拄下減壓加熱3.5小時(shí)以上，同時(shí)水被不斷地蒸出來。反應(yīng)混合物在5-7mmHg柱/150-180℃下再被減壓加熱27小時(shí)。之后冷卻，生成-琥珀?duì)钜掖妓?2-羥基丁酸共聚物。
將該共聚物溶于1，000ml二氯甲烷，在攪拌下把溶液倒在60℃溫水中。收集面團(tuán)狀聚合物沉淀，并真空(30℃)干燥。
經(jīng)GPC測定，該乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物的分子量峰值為14，000。
實(shí)施例1使用聚乳酸(由參考實(shí)例1制取)和乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物(由參考實(shí)例1制取)的3∶1(W/W)混合物，按照對照實(shí)例2的方法制備微膠囊。上述微膠囊在磷酸鹽緩沖劑(pH7.0)37℃下的生物體外釋放試驗(yàn)結(jié)果見表1。
實(shí)施例2使用聚乳酸(由參考實(shí)例1制取)和乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物(由參考實(shí)例2制取)的1∶1(W/W)混合物，按照對照實(shí)例2的方法制備微膠囊。上述微膠囊在磷酸鹽緩沖劑(pH7.0)37℃下的生物體外釋放試驗(yàn)結(jié)果見表1。
實(shí)施例3使用聚乳酸(由參考實(shí)例1制取)和乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物(由參考實(shí)例2制取)的1∶3(W/W)混合物、按照對照實(shí)例2的方法制備微膠囊，上述微膠囊在磷酸鹽緩沖劑(pH7.0)中37℃下的生物體外釋放試驗(yàn)結(jié)果見表1。
從表1可顯而易見，借助改變聚乳酸(A)對乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物(B)的混合比率，釋放時(shí)期能夠分別調(diào)整到6，4和3周。另外，盡管對照實(shí)例2的微膠囊不能恒速釋放藥物，但本發(fā)明的各種微膠囊卻能夠大體上以恒速釋放藥物。
實(shí)施例4使用聚乳酸(由參考實(shí)例1制得)和乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物(由參考實(shí)例2制得)的3∶1(W/W)混合物，按照對照實(shí)例3的方法制備微膠囊。這些微膠囊在磷酸鹽緩沖劑(pH7.0)37℃下的生物體外釋放試驗(yàn)結(jié)果見表2。
實(shí)施例5使用聚乳酸(由參考實(shí)例1制得)和乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物(由參考實(shí)例2制得)的1∶1混合物，按照對照實(shí)例3的方法制備微膠囊。上述微膠囊在磷酸鹽緩沖劑(pH7.0)37℃下的生物體外釋放試驗(yàn)結(jié)果見表2。
實(shí)施例6使用聚乳酸(由參考實(shí)例1制得)和乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物(由參考實(shí)例2制得)的1∶3混合物，按照對照實(shí)例3的方法制備微膠囊。這些微膠囊在磷酸鹽緩沖劑(pH7.0)37℃下的生物體外釋放試驗(yàn)結(jié)果見表2。
從表2可顯而易見，借助改變聚乳酸(A)對乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物(B)的混合比率，釋放周期能夠調(diào)整到想望的時(shí)期。盡管對照實(shí)例3的微膠囊的藥物釋放速度不恒定，但本發(fā)明的各種微膠囊卻能夠大體上以恒速在整個(gè)時(shí)期釋放藥物。如對照實(shí)例5所示，聚乳酸(A)和乳酸-乙醇酸共聚物(B)的混合物，不能獲得本發(fā)明的效果。
實(shí)施例7在0.4ml蒸餾水中溶入400mg leuprore-lin acetate(TAP-144)。將所得溶液加到由聚乳酸(由參考實(shí)例3制得)和乙醇酸-2-羥基丁酸共聚物(由參考實(shí)例4制得)的1∶1混合物4.0g溶于5ml二氯甲烷制得的溶液中?；旌衔镉眯⌒途骶?0秒鐘，生成-W/O乳液。使乳液冷卻到18℃，然后倒入1，000ml0.1%聚乙烯醇水溶液(預(yù)先調(diào)節(jié)到20℃)。用葉輪式均化器均化混合物，生成W/O/W乳液。然后，當(dāng)該W/O/W乳液于室溫?cái)嚢钑r(shí)，二氯甲烷被蒸出，內(nèi)部的W/O乳液固化，然后用離心過濾法收集。將該乳液重新分散在蒸餾水中，再次離心洗去游離藥物等。
收集的微膠囊經(jīng)冷凍干燥生成粉劑。微膠囊在磷酸鹽緩沖劑(pH7.0)37℃下的生物體外釋放試驗(yàn)結(jié)果見表3。
當(dāng)按照本發(fā)明用聚乳酸同乙醇酸共聚物的混合物組成的緩釋藥物擔(dān)體制造緩釋治療劑時(shí)，這種治療劑的藥物緩釋時(shí)期可以通過改變混合比來隨意調(diào)節(jié)。另外，在整個(gè)緩釋期內(nèi)，藥物以恒定速度釋放出來，在初期，無突發(fā)性變化。
權(quán)利要求
1.一種用于緩釋制劑的聚合物，該聚合物包括(A)一種聚乳酸(B)乙醇酸同分子式為
的羥基羧酸的一種共聚物式中R代表有2-8個(gè)碳原子的烷基，且其中(A)與(B)的重量比為10/90-90/10。
2.權(quán)利要求1的聚合物，其中聚乳酸為D-乳酸和L-乳酸的一種聚合物。
3.權(quán)利要求1的聚合物，其中聚乳酸為D-乳酸和L-乳酸的一種聚合物，D-和L-乳酸的摩爾比為45/55-25/75。
4.權(quán)利要求1的聚合物，其中聚乳酸的分子量峰值，由GPC測得為5，000-20，000。
5.權(quán)利要求1的聚合物，其中羥基羧酸選自2-羥基丁酸，2-羥基戊酸，2-羥基-3-甲基丁酸，2-羥基己酸，2-羥基異己酸和2-羥基辛酸。
6.權(quán)利要求1的聚合物，其中共聚物是乙醇酸和該羥基羧酸的含量分別為40-70摩爾%和60-30摩爾%的一種共聚物。
7.權(quán)利要求1的聚合物，其中共聚物的分子量峰值，由GPC測得為5，000-20，000。
8.一種用于緩釋制劑的聚合物的制備方法，該法包括混合(A)一種聚乳酸(B)乙醇酸同分子式為
的羥基羧酸的一種共聚物式中R代表有2-8個(gè)碳原子的烷基，(A)與(B)的重量比為10/90-90/10。
9.權(quán)利要求8的方法，其中聚乳酸為D-乳酸和L-乳酸的一種聚合物。
10.權(quán)利要求8的方法，其中聚乳酸為D-乳酸和L-乳酸的一種聚合物，D-和L-乳酸的摩爾比為45/55-25/75。
11.權(quán)利要求8的方法，其中聚乳酸的分子量峰值，由GPC測得為5，000-30，000。
12.權(quán)利要求8的方法，其中羥基羧酸選自2-羥基丁酸，2-羥基戊酸，2-羥基-3-甲基丁酸，2-羥基己酸，2-羥基異己酸和2-羥基辛酸。
13.權(quán)利要求8的方法，其中共聚物是乙醇酸和該羥基羧酸的含量分別為40-70摩爾%和60-30摩爾%的一種共聚物。
14.權(quán)利要求8的方法，其中共聚物的分子量峰值，由GPC測得為5，000-20，000。
15.一種緩釋藥劑，該制劑包括一種水溶性藥物，該藥物分散在用于緩釋制劑的聚合物中，該聚合物包括(A)一種聚乳酸(B)乙醇酸民同分子式為
的羥基羧酸的一種共聚物式中R代表有2-8個(gè)碳原子的烷基，且其中(A)與(B)的重量比為10/90-90/10。
16.權(quán)利要求15的緩釋藥劑，其中聚乳酸為D-乳酸和L-乳酸的一種聚合物。
17.權(quán)利要求15的緩釋藥劑，其中聚乳酸為D-乳酸和L-乳酸的一種聚合物，D和L-乳酸的摩爾比為45/55-25/75。
18.權(quán)利要求15的緩釋藥劑，其中聚乳酸的分子量峰值，由GPC測得為5，000-30，000。
19.權(quán)利要求15的緩釋藥劑，其中羥基羧酸選自2-羥基丁酸，2-羥基戊酸，2-羥基-3-甲基丁酸，2-羥基己酸，2-羥基異己酸和2-羥基辛酸。
20.權(quán)利要求15的緩釋藥劑，其中共聚物是乙醇酸和該羥基羧酸的含量分別為40-70摩爾%和60-30摩爾%的一種共聚物。
21.權(quán)利要求15的緩釋藥劑，其中共聚物的分子量峰值，由GPC測得為5，000-20，000。
22.權(quán)利要求15的緩釋藥劑，其中水溶性藥物是一種生理活性的多肽。
23.權(quán)利要求22的緩釋藥劑，其中生理活性多肽是促黃體生成激素-釋放因子(LH-RH)或其機(jī)能類似物。
24.權(quán)利要求23的緩釋藥劑，其中促黃體生成激素-釋放因子(LH-RH)的機(jī)能類似物為下式的化合物(或其鹽類)(Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5式中R1指His，Tyr，Trp或p-NH2Phe;R2指Tyr或Phe;R3指Gly或D-氨基酸殘基;R4指Leu，Ile或Nle;R5指Gly-NH-R6(R6為H或低級烷基(可任意有羥基)或NH-R6(R6定義如上)。
25.權(quán)利要求22的緩釋藥劑，其中生理活性的多肽是(Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Trp-D-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸鹽。
全文摘要
一種用于緩釋藥劑的聚合物，該聚合物包括(A)一種聚乳酸，(B)乙醇酸同分子式為
文檔編號(hào)A61K9/22GK1060851SQ9110972
公開日1992年5月6日 申請日期1991年10月16日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月16日
發(fā)明者山田稔, 石黑圣子, 小川泰亮 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社