專利名稱：聚(γ-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物、功能化嵌段共聚物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚合物的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物、功能化嵌段共聚物及制備方法。
背景技術(shù)：
聚氨基酸擁有和天然蛋白質(zhì)和多肽類似的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，以及優(yōu)良的降解性能和生物相容性，使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。特別地，上世紀(jì)90年代以來，NCA可控聚合的發(fā)現(xiàn)，以及各類高效“點(diǎn)擊”反應(yīng)的相繼發(fā)現(xiàn)，使獲得可控結(jié)構(gòu)以及功能化的聚氨基酸成為研究的熱點(diǎn)，這也進(jìn)一步推動(dòng)了聚氨基酸材料的實(shí)際應(yīng)用研究。除材料本身的結(jié)構(gòu)性能，側(cè)鏈結(jié)構(gòu)是聚氨基酸性能的重要影響因素。側(cè)基因其沿著聚合物主鏈密集分布，可將自身的性能直接“映射”成材料的結(jié)構(gòu)性能，如親疏水性，電荷密度，極性以及生物活性等。因此制備側(cè)基功能化的聚氨基酸是該類材料獲得廣泛應(yīng)用，特別是生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的基礎(chǔ)。目前，聚氨基酸的功能化修飾主要通過縮合反應(yīng)和側(cè)基交換反應(yīng)進(jìn)行的。 例如 Chao Deng 等(Chao Deng, Huayu Tian, Peibiao Zhang, et al. . SynthesisandCharacterization of RGD Peptide Grafted Poly (ethyleneglycol)-b-Poly(L~lactide)-b-Poly (L-glutamic acid)Triblock Copolymer, Biomacromolecules, 2006, 7
(2):59(T596.)報(bào)道了一種把精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸短肽(RGD短肽)通過縮合反應(yīng)接枝到聚二乙二醇單甲醚-b-聚(L-甲基丙酸酯)-b-聚(L-谷氨酸)L-谷氨酸結(jié)構(gòu)單兀上；Chaoliang He 等(Chaoliang He, Changwen Zhao, Xinhua Guo, et al. . Noveltemperature-and pH-responsive graftcopolymers composed of poly(L-glutamicacid)and poly(N-isopropylacrylamide), Journal of Polymer Science PartA-PolymerChemistry, 2008, 46 (12) : 4140^4150.)報(bào)道了一種把氨基化的聚(N-異丙基丙烯酰胺)通過縮合反應(yīng)接枝到聚(L-谷氨酸)上，得到具有溫度和pH響應(yīng)性的聚(L-谷氨酸)-g-聚(N-異丙基丙烯酰胺)聚氨基酸體系Jinshan Guo等(JinshanGuo, Yubin Huang, Xiabin Jing, Xuesi Chen. Synthesis and characterization offunctional poly(gamma-benzyl-L-glutamate) (PBLG) as a hydrophobic precursor.Polymer. 2009, 50 (13) : 2847 2855.)報(bào)道了一種把多種可反應(yīng)基團(tuán)(氯基，疊氮基，炔基和烯烴)，通過“酯交換”法接枝到聚(L-谷氨酸)上，得到多功能化的聚(L-谷氨酸)，而且酯交換后的可反應(yīng)基團(tuán)可通過如Cu(I)催化的“點(diǎn)擊”化學(xué)反應(yīng)制備更多功能化的聚(L-谷氨酸)材料。上述通過縮合反應(yīng)和酯交換反應(yīng)兩種途徑制備側(cè)基功能化的聚氨基酸，所采用的方法反應(yīng)活性低，且對(duì)其側(cè)基進(jìn)行功能化時(shí)容易引起聚氨基酸主鏈斷裂，容易受到功能化單體的分子量和空間位阻的影響，在生物醫(yī)用領(lǐng)域應(yīng)用中受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種一種聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物、功能化嵌段共聚物及制備方法，本發(fā)明提供的聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物具有較高的反應(yīng)活性，容易被具有生物活性或環(huán)境響應(yīng)性的功能小分子修飾，得到的功能化聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)_聚氨基酸嵌段共聚物具有良好的生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明提供了一種聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)_聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述-R1為
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述-R2為
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物，其特征在于，所述聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)嵌段的數(shù)均分子量為100(Γ30000 ； 所述聚氨基酸嵌段的數(shù)均分子量為100(Γ30000。
5.聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟 將Y-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐和伯胺引發(fā)劑在無水溶劑中進(jìn)行聚合反應(yīng)，得到聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物；所述伯胺引發(fā)劑的伯胺數(shù)為廣2，所述伯胺引發(fā)劑的分子量為5(Γ1000 ； 所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐為Υ -苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、Y -丙炔基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、Y -2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、甘氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-纈氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-異亮氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-脯氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-色氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-絲氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-酪氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、β -芐氧羰基-L-半胱氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-蛋氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-天冬酰胺-N-內(nèi)羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-內(nèi)羧酸酐、L-蘇氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、Y-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、ε-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-谷氨酸-5-芐酯-N-內(nèi)羧酸酐、精氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐或組氨酸-N-內(nèi)羧酸酐。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述伯胺引發(fā)劑為正己胺、烯丙胺或炔丙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐為Y-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-內(nèi)羧酸酐和ε -芐氧羰基-L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐、L-賴氨酸-N-內(nèi)羧酸酐或L-谷氨酸-5-芐酯-N-內(nèi)羧酸酐。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述Y-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐與伯胺引發(fā)劑的質(zhì)量比為(5 250) : (5 250) :1。
9.根據(jù)權(quán)利要求51任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述將Y-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐、氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐和伯胺引發(fā)劑在無水溶劑中進(jìn)行聚合反應(yīng)具體為 將Y-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐和伯胺引發(fā)劑在無水溶劑中混合，進(jìn)行第一反應(yīng)后向其中加入氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐，進(jìn)行聚合反應(yīng)后得到聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)_聚氨基酸嵌段共聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述第一反應(yīng)的溫度為20°C^40°C； 所述第一反應(yīng)的時(shí)間為60小時(shí) 84小時(shí)； 所述聚合反應(yīng)的溫度為20°C 40°C ； 所述聚合反應(yīng)的時(shí)間為60小時(shí) 84小時(shí)。
11.一種功能化嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟 將權(quán)利要求Γ4任意一項(xiàng)所述的聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物或權(quán)利要求5 10任意一項(xiàng)所述的制備方法制備的聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物溶于有機(jī)溶劑中，得到嵌段共聚物的溶液； 將所述嵌段共聚物的溶液與具有生物活性或環(huán)境響應(yīng)性的功能化小分子和N, N，N’，N’，N’ ’ -五甲基二亞乙基三胺混合，得到的混合溶液，所述功能化小分子為疊氮基團(tuán)修飾的乙二醇單甲醚、二乙二醇單甲醚、三乙二醇單甲醚、單糖、多糖、抗原、抗體、生物素、抗生物、短肽或藥物； 將所述混合溶液除氧后與溴化亞銅反應(yīng)，得到反應(yīng)液； 將所述反應(yīng)液用陽離子交換樹脂進(jìn)行吸附后進(jìn)行透析，得到功能化聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述聚(Y-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物中的炔基與N，N，N’，N’，N’ ’ -五甲基二亞乙基三胺和功能化小分子的摩爾比為I: (O. 5 5): (O. 8 8); 所述溴化亞銅與N，N, N’，N’，N’ ’ -五甲基二亞乙基三胺等當(dāng)量。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述功能化小分子為疊氮化的三乙二醇單甲醚和半乳糖。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述混合溶液與溴化亞銅反應(yīng)的溫度為30°C 50°C ； 所述混合溶液與溴化亞銅反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為18小時(shí) 30小時(shí)。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述透析的時(shí)間為2天飛天。
16.一種功能化嵌段共聚物，由權(quán)利要求If 15任意一項(xiàng)所述的制備方法制得的功能化聚(Y -炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有聚(γ-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明以含伯氨基的小分子為引發(fā)劑，通過γ-炔丙基-L-谷氨酸酯-N-內(nèi)羧酸酐和氨基酸-N-內(nèi)羧酸酐的逐步開環(huán)反應(yīng)得到聚(γ-炔丙基-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸嵌段共聚物。所得的嵌段共聚物側(cè)鏈為易修飾的炔丙基，具有較高的反應(yīng)活性，有利于其鍵合疊氮化的具有生物活性或環(huán)境響應(yīng)性的功能化小分子，而且鍵合過程不會(huì)引起聚氨基酸主鏈的斷裂，也不受功能化小分子分子量和空間位阻的影響。本發(fā)明得到的嵌段共聚物經(jīng)功能化后生物相容性好，利于其在靶向藥物傳輸、組織工程和蛋白分離與檢測(cè)等領(lǐng)域的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102936337SQ20121042452
公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2012年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月30日
發(fā)明者莊秀麗, 丁建勛, 陳學(xué)思 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所