專利名稱：作為抗血管生成劑的新的苯鄰二甲酰亞胺模擬物的合成和評(píng)估的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的苯鄰二甲酰亞胺和異喹啉衍生物以及這些衍生物作為治療藥物的用途。已發(fā)現(xiàn)這些化合物具有抗血管生成活性。
背景技術(shù)：
不適當(dāng)?shù)难苌墒窃S多疾病狀態(tài)的原因或加重的因素。例如，與年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜黃斑變性(ARMD)指竊走中心視力而留下周邊視力完整的疾病。所述疾病可以以幾種形式出現(xiàn)并影響到大約1/5的65歲以上年齡的人以及1/4的75歲以上的人。這相當(dāng)于大約2千萬(wàn)美國(guó)人。
視網(wǎng)膜黃斑變性有兩種類型干性視網(wǎng)膜黃斑變性和濕性視網(wǎng)膜黃斑變性。干性類型，其中黃斑細(xì)胞緩慢開(kāi)始衰變，90％的黃斑變性病例診斷為此類型。它可以發(fā)生在一只眼或雙眼。濕性類型，盡管它僅占所述病例的10％，但可以導(dǎo)致90％的人失明。對(duì)于濕性類型更糟的情況是，病人開(kāi)始在黃斑后面有不正常的血管生長(zhǎng)。這些血管非常脆弱并滲出液體和血液(由此稱為‘濕性’黃斑變性)，引起對(duì)黃斑的快速損壞。至今沒(méi)有特效的藥物治療。
由新血管生成(新血管形成)導(dǎo)致的ARMD的濕性類型和其它眼部疾病是導(dǎo)致失明的主要原因之一。因此，特別需要發(fā)現(xiàn)新的藥物以便治療所述眼疾病。一種方法是給予藥物抗血管生成劑以預(yù)防不適當(dāng)?shù)男卵苄纬伞?br> 新的抗血管生成化合物也具有抗癌藥物的效用。惡性腫瘤是以腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散為特征。在該疾病的發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要因素是血管生成，一個(gè)其中毛細(xì)血管在有序事件中生長(zhǎng)的復(fù)雜過(guò)程。一旦腫瘤開(kāi)始生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞群的每一次增加必然是新的毛細(xì)血管增加在前，所述毛細(xì)血管集中在腫瘤上并給細(xì)胞提供氧和營(yíng)養(yǎng)。因此，只要防止激活伴隨的血管生長(zhǎng)過(guò)程，腫瘤可以是對(duì)它們所在的組織無(wú)害和受到限制的。由于在腫瘤形成過(guò)程中血管生長(zhǎng)依賴步驟為所有病因?qū)W的實(shí)體腫瘤所共享，因此，能夠抑制與腫瘤相關(guān)的血管生成是對(duì)抗癌癥的有希望的方法。
實(shí)驗(yàn)證據(jù)的實(shí)質(zhì)性部分支持這樣的假設(shè)，即腫瘤血管生成是實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[Folkman，J.Natl.Cancer Inst.，第82卷，第4-6頁(yè)(1989)；N.Weidner等，Amer.J.Pathol.，第143卷，第401-409頁(yè)(1993)]。的確，大多數(shù)實(shí)體腫瘤臨床不易發(fā)現(xiàn)直至出現(xiàn)新生血管形成，在實(shí)體腫瘤中的新生血管形成是由一個(gè)或更多個(gè)生成血管的因素引起。
另外，血管生成在其它一些病理過(guò)程中也是重要的，包括關(guān)節(jié)炎、銀屑病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、慢性炎癥、硬皮病、血管瘤、晶狀體后纖維組織形成和血友病者關(guān)節(jié)中不正常的毛細(xì)血管增生、延長(zhǎng)的經(jīng)期和出血，以及其它女性生殖系統(tǒng)的疾病。
因此，需要一些具有如抗血管生成劑活性并且可以安全給予病人以便治療與生成血管有關(guān)的疾病的化合物。本發(fā)明涉及一種組合物，它包含抗-血管生成化合物，用于治療與血管生成有關(guān)的疾病以及惡性腫瘤，包括抑制原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)、腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及沙利度胺衍生物以及它們作為抗血管生成組合物的用途。
沙利度胺最初作為鎮(zhèn)靜藥，然而，當(dāng)發(fā)現(xiàn)它是潛在的引起嚴(yán)重的胎兒缺陷、特別是影響肢體發(fā)育的致畸胎藥后，它被停止使用。由沙利度胺導(dǎo)致的肢體畸形(肢體缺陷)是因?yàn)橐种屏嗽诎l(fā)育胎兒肢體胚基中的血管生長(zhǎng)。盡管其影響的是形成血管(影響毛細(xì)血管床的形成)，但研究已證實(shí)沙利度胺也抗血管生成(影響從先前存在的血管生長(zhǎng)部位上形成新的血管床)。當(dāng)非妊娠的成人服用時(shí)，沙利度胺是相對(duì)無(wú)毒的并且現(xiàn)階段在第二期臨床實(shí)驗(yàn)中作為潛在的抗癌藥并用于治療血管性眼疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜病以及視網(wǎng)膜黃斑變性。
Folkman等(PNAS，91(9)4082-5，1994)已報(bào)道沙利度胺具有明顯的抗血管生成效果。已有報(bào)道(Kruse等，Graefes Archive for Clinical&Experimental Ophthalmology.236(6)461-6，1998)沙利度胺對(duì)通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)引起的角膜血管生成具有作用。在Kruse等所述中，在兔體內(nèi)通過(guò)載有500或750ng的VEGF的基質(zhì)內(nèi)顆粒引起角膜新血管形成。動(dòng)物接受每天兩次喂飼200mg/kg的沙利度胺，治療第五天后產(chǎn)生角膜血管生成的統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的抑制(P＜0.0001)。該實(shí)驗(yàn)表明沙利度胺對(duì)于VEGF誘導(dǎo)的眼新血管生長(zhǎng)具有明顯的抗血管生成效果。
在堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)誘導(dǎo)的兔角膜微囊測(cè)定和在小鼠模型的口服測(cè)定中，也已經(jīng)證實(shí)了沙利度胺對(duì)于血管生成的抑制效果(Joussen等，Graefes Archive for Clinical & ExperimentalOphthalmology.237(12)952-61，1999和Kenyon等，Experimental EyeResearch.64(6)971-8，1997)。已報(bào)道沙利度胺和沙利度胺類似物(cc-1069)抑制體外內(nèi)皮細(xì)胞增殖(該細(xì)胞構(gòu)成血管系統(tǒng))。所述研究的結(jié)果揭示在用沙利度胺和/或cc-1069處理的培養(yǎng)物中內(nèi)皮細(xì)胞增殖明顯減少?？偠灾@些數(shù)據(jù)支持沙利度胺在抗血管生成潛能和抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖之間的密切相關(guān)性。
研究顯示，沙利度胺的S(-)-對(duì)映體在VEGF誘導(dǎo)和bFGF誘導(dǎo)的角膜新血管形成中具有最強(qiáng)的抗-血管生成活性。該對(duì)映體選擇性傾向于支持可能的受體介導(dǎo)的機(jī)理。本發(fā)明涉及新的一系列沙利度胺類似物以及這些類似物作為血管生成抑制劑的用途。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的沙利度胺類似物沒(méi)有沙利度胺的哌啶-2，6-二酮部分。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有如下通用結(jié)構(gòu)的化合物 和 其中R1選自H、鹵代基、烷基、鹵代烷基、-NR5R6、羥基和烷氧基；R2選自任選取代的二環(huán)、任選取代的芳基和 R3選自烷基、苯基、取代的苯基、芐基和取代的芐基；R8選自H或C1-C6烷基，或者R8和R3與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的5-或6-元芳基；R5和R6獨(dú)立是H或C1-C8烷基；R19是任選取代的芳基；以及m是0-6。本發(fā)明也涉及含有這些化合物的組合物以及這些組合物抑制血管生成的用途。
本發(fā)明詳述在本發(fā)明的敘述中，以下術(shù)語(yǔ)將按照以下所述的定義使用。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“純化的”和類似術(shù)語(yǔ)指基本上不含有與天然或自然環(huán)境下通常與其有關(guān)的污染物的分子或化合物的分離形式。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括特定疾病或病癥的預(yù)防，或與特定疾病或病癥有關(guān)癥狀的緩解和/或預(yù)防或消除所述癥狀。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代基”或“鹵代基”指Cl、Br、F、I。特別優(yōu)選的鹵代基包括Cl、Br和F。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指具有至少一個(gè)鹵代基取代基的C1-C4烷基例如氯代甲基、氟代乙基或三氟代甲基等。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“C1-Cn烷基”其中n是一個(gè)整數(shù)，代表具有1到特定數(shù)目碳原子的支鏈或直鏈烷基。典型的C1-C6烷基包括、但不限于甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基等。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“C2-Cn鏈烯基”其中n是一個(gè)整數(shù)，指具有2到特定數(shù)目的碳原子和至少一個(gè)雙鍵的烯屬不飽和支鏈或直鏈基團(tuán)。此類基團(tuán)的實(shí)例包括、但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-Cn炔基”其中n是一個(gè)整數(shù)，指具有2到特定數(shù)目的碳原子和至少一個(gè)三鍵的不飽和支鏈或直鏈基團(tuán)。此類基團(tuán)的實(shí)例包括、但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等。
術(shù)語(yǔ)“C3-Cn環(huán)烷基”其中n是一個(gè)整數(shù)，指環(huán)狀非芳族基團(tuán)，例如C3-C8環(huán)烷基，代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指含有1-8個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、新戊基等。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“任選取代的”指從0-4個(gè)取代基，其中所述取代基每一個(gè)為獨(dú)立選擇的。所述獨(dú)立選擇的每一個(gè)取代基可以與其它取代基相同或不相同。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指具有一個(gè)或兩個(gè)芳族環(huán)的單或二環(huán)碳環(huán)系統(tǒng)，包括但不限于苯基、芐基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、茚基等?！叭芜x取代的芳基”包括具有0-4個(gè)取代基的芳基化合物，以及“取代的芳基”包括具有1-3個(gè)取代基的芳基化合物，其中所述取代基包括烷基、鹵代基或氨基取代基。術(shù)語(yǔ)(C5-C8烷基)芳基指任何通過(guò)烷基連接到母體部分的芳基基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基團(tuán)”指含有1-3個(gè)雜原子的單或雙碳環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜原子選自氧、硫和氮。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指含有1-2個(gè)芳族環(huán)的單或二環(huán)碳環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，所述芳族環(huán)含有1-3個(gè)雜原子，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基等。
術(shù)語(yǔ)“二環(huán)的”代表不飽和或飽和穩(wěn)定的7-到12-元橋接或稠合的二環(huán)的碳環(huán)。所述二環(huán)可以連接在任何碳原子上以提供一個(gè)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。所述術(shù)語(yǔ)包括但不限于萘基、二環(huán)己基、二環(huán)己烯基等。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何標(biāo)準(zhǔn)藥用載體，例如磷酸緩沖鹽溶液、水和乳劑如油/水或水/油乳劑，以及不同類型的潤(rùn)濕劑。
如在本文中使用，“有效量”指足以產(chǎn)生所需效果的量。例如鄰苯二酰亞胺衍生物的有效量為在體內(nèi)或體外足以減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖、或降低血管生長(zhǎng)速度的化合物的量。
術(shù)語(yǔ)“胃腸外”指不通過(guò)消化道而是通過(guò)一些其它途徑如皮下、肌內(nèi)、脊柱內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“血管生成”指新的血管增殖到組織或器官中。
如在本文中使用的術(shù)語(yǔ)“血管生成有關(guān)的”疾病或病癥指所述疾病狀況或病癥由不適當(dāng)?shù)幕蜻^(guò)量的血管生成引起或使其加重的疾病。例如，被認(rèn)為與血管生成有關(guān)的疾病包括癌癥以及血管性眼疾病如糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病以及黃斑變性。
本發(fā)明的具有一個(gè)或更多個(gè)不對(duì)稱碳原子的化合物可以存在任選純的對(duì)映體，或任選純的非對(duì)映體，以及對(duì)映體的混合物，非對(duì)映體的混合物和這些立體異構(gòu)體的外消旋混合物。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物的范圍。
本發(fā)明本發(fā)明涉及預(yù)期具有抗血管生成活性的新的取代的鄰苯二甲酰亞胺和異喹啉衍生物系列。尤其是，本發(fā)明涉及沙利度胺衍生物系列，其中所述哌啶-2，6-二酮部分已由其它取代基如以下所示取代基取代 根據(jù)一種實(shí)施方案，提供具有選自以下基團(tuán)的通式結(jié)構(gòu)的新的化合物
和 其中R1選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基；R2選自任選取代的二環(huán)、任選取代的芳基，和 R3選自 和 R8選自H、C1-C8烷基，或R3和R8與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的5-或6-元芳族環(huán)；R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的5-或6-元芳族環(huán)；R5和R7獨(dú)立是H，或C1-C8烷基；R6選自H、或C1-C12烷基、C2-C8鏈烯基和C2-C8炔基；n是0-2的一個(gè)整數(shù)；以及m是0-6的一個(gè)整數(shù)。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，抗血管生成化合物具有以下通式結(jié)構(gòu)
和 其中R1選自H、鹵代基、C1-C4烷基、羧基和C1-C8烷氧基；R2選自 和 R3選自 和 R8選自H、C1-C8烷基，或R3和R8與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的5-或6-元雜芳基；R4選自H、C1-C8烷基、苯基和芐基；R13和R9獨(dú)立選自H、鹵代基和C1-C8烷氧基或R13和R9與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或任選取代的C5-C6芳族環(huán)；R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或任選取代的C5-C6芳族環(huán)；R5和R7獨(dú)立選自H、或C1-C8烷基；
R6選自H、或C1-C12烷基、C2-C8鏈烯基和C2-C8炔基；R12選自H、鹵代基、C1-C4鹵代烷基、-NR5R6、C1-C8烷基、羥基和C1-C8烷氧基；n是1-3的一個(gè)整數(shù)和m是0-6的一個(gè)整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R4和R8每一個(gè)是H，n是1和m是0。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗血管生成化合物具有以下通式結(jié)構(gòu) 或 其中R1選自H、鹵代基、C1-C8烷基、羥基和C1-C8烷氧基和R3選自 和 其中R6為H或C1-C8烷基；R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基，或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或C5-C6芳族環(huán)；R5和R7獨(dú)立為H或C1-C8烷基；以及m是0-6的一個(gè)整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是H和R3選自苯基；
和 其中R6是H或C1-C8烷基；R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基以及R5和R7獨(dú)立是H、或C1-C8烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抗血管生成化合物具有以下通式結(jié)構(gòu) 其中R1選自H、鹵代基、C1-C8烷基、羥基和C1-C8烷氧基；和R2選自 和 其中R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或任選取代的C5-C6芳族環(huán)；m是0-3的一個(gè)整數(shù)。
R5和R7獨(dú)立是H或C1-C8烷基；R6選自H、C1-C12烷基、C2-C8鏈烯基和C2-C8炔基；
R12選自H、鹵代基、C1-C4鹵代烷基、-NR5R6、C1-C8烷基、羥基和C1-C8烷氧基；和n是1-3的一個(gè)整數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有以下通式結(jié)構(gòu) 其中R2選自 和 其中R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C4鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基；和R5和R7獨(dú)立是H或C1-C4烷基；R12選自H、鹵代基和C1-C8烷氧基；和R6是C1-C8烷基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2選自 和
其中R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基和C1-C8烷氧基。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu) 其中R6是C1-C8烷基和R10和R11獨(dú)立選自H和C1-C4烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的5-或6-元芳族環(huán)。
本發(fā)明的一方面涉及治療與血管生成有關(guān)的疾病或病癥的方法。尤其是，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及在溫血脊椎動(dòng)物體內(nèi)包括人體內(nèi)抑制不需要的血管生成。所述方法包括給予人或動(dòng)物含有有效量的以下通式化合物的組合物 和 其中R1選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基；R2選自任選取代的二環(huán)、任選取代的芳基，和 R3選自
和 R8選自H和C1-C8烷基或R3和R8與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的5-或6-元芳族環(huán)。
R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或任選取代的C5-C6芳族環(huán)；R5和R7獨(dú)立是H或C1-C8烷基；R6選自H或C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基和C2-C8炔基；n是0-2的一個(gè)整數(shù)；和m是0-6的一個(gè)整數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制血管生成的方法包括給予具有以下通式的化合物 其中R1是H、鹵代基或C1-C4鹵代烷基；R2選自 和 其中R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C4鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基；R5和R7獨(dú)立是H或C1-C4烷基；R12選自H、鹵代基和C1-C8烷氧基；和
R6是C1-C8烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R10和R11獨(dú)立是H、鹵代基或C1-C4烷氧基，R1和R12是H，以及R6是C1-C6烷基。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述本發(fā)明的沙利度胺衍生物化合物可以通過(guò)將所述化合物與一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合制備成藥用組合物。這些制劑可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)途徑給藥。通常，所述組合物可以通過(guò)局部、經(jīng)皮、口服、直腸或胃腸外(例如靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi))途徑給藥。另外，所述組合物可以摻入到可以持續(xù)釋放化合物的生物可降解的聚合物中，將所述聚合物植入到希望藥物釋放例如腫瘤部位的周圍。適合本發(fā)明使用的生物可降解的聚合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并在例如Brem等J，Neurosurg.74441-446(1991)中有詳細(xì)敘述。
除了這些藥用組合物作為抗血管生成化合物的用途外，沙利度胺衍生的化合物和相應(yīng)的組合物也具有作為鈉通道阻斷劑、鈣通道阻斷劑、避孕藥、抗炎藥和抗癌藥的效用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的含有沙利度胺衍生物的組合物用于治療年齡相關(guān)的黃斑變性。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案所述組合物經(jīng)口服或胃腸外給藥。當(dāng)口服給藥時(shí)，所述化合物以液體溶液、散劑、片劑、膠囊或錠劑的形式給藥。所述化合物可以與一種或更多種常規(guī)的用于制備片劑、膠囊、錠劑和其它口服給藥形式的藥用添加劑或賦形劑結(jié)合使用。當(dāng)胃腸外給藥時(shí)，并且更優(yōu)選靜脈給藥時(shí)，本發(fā)明的衍生物可以與鹽水溶液和/或常規(guī)IV溶液混合。
所述活性化合物的劑量可以根據(jù)所治療的疾病、具體化合物以及其它臨床因素如人或動(dòng)物的體重和狀況以及所述化合物的給藥途徑而決定。應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物適合人和獸醫(yī)使用。對(duì)于病人的口服給藥，通常足夠的劑量為大約0.1-300mg/kg/天，優(yōu)選大約0.5-50mg/kg/天，更優(yōu)選大約1-10mg/kg/天。
應(yīng)該理解，除了活性的抗血管生成化合物外，本發(fā)明的組合物可以包括常規(guī)用于本領(lǐng)域中的其它試劑包括增溶劑、惰性填充劑、稀釋劑、賦形劑和調(diào)味劑。
根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，通過(guò)給予含有以下通式結(jié)構(gòu)的化合物可以治療與角膜新血管形成有關(guān)的疾病 和 其中R1選自H、鹵代基、烷基、鹵代烷基、-NR5R6、羥基和烷氧基；R2選自 和 R3選自 和 R8選自H和烷基，或R3和R8與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或C5-C6芳族環(huán)；R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C4鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或任選取代的C5-C6芳族環(huán)；
R5和R7獨(dú)立是H或C1-C4烷基；R12選自H、鹵代基或C1-C8烷氧基；m是0-4的一個(gè)整數(shù)；和R6是C1-C8烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物具有以下通式結(jié)構(gòu) 其中R1是H或鹵代基；和R2選自 和 其中R10和R11獨(dú)立是H、鹵代基或C1-C4烷氧基，R1和R12是H，以及R6是C1-C6烷基。
根據(jù)本發(fā)明可以治療的其它疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。相信血管在關(guān)節(jié)的滑膜中進(jìn)行血管生成。除了形成新的血管網(wǎng)外，內(nèi)皮細(xì)胞釋放導(dǎo)致血管翳生長(zhǎng)和軟骨破壞的因子和反應(yīng)性氧物質(zhì)。所述涉及血管生成的因子可積極性促進(jìn)和幫助維持類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的慢性炎癥狀態(tài)。
也預(yù)期本發(fā)明的沙利度胺衍生化合物用于治療多種與血管生成有關(guān)的疾病或病癥，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、角膜移植排斥、新血管形成性青光眼和晶狀體后纖維組織形成、流行性角結(jié)膜炎、維生素A缺乏、帶隱性眼鏡的過(guò)度損傷(contact lensoverwear)、特應(yīng)性角膜炎、上支性角膜炎、翼狀胬肉角膜炎干燥癥、斯耶格倫綜合征、紅色痤瘡、phylectenulosis、梅毒、分枝干菌感染、脂質(zhì)變性、化學(xué)灼傷、細(xì)菌性潰瘍、真菌性潰瘍、單純皰疹感染、帶狀皰疹感染、原蟲(chóng)感染、卡波濟(jì)氏肉瘤、莫倫潰瘍、Terrien’s緣變性、緣角質(zhì)層分離、創(chuàng)傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多動(dòng)脈炎、韋格納結(jié)節(jié)病、鞏膜炎、史蒂文斯-約翰遜病、類天皰瘡(pemphigold)放射狀角膜切開(kāi)術(shù)和角膜標(biāo)記排斥(corneal graphrejection)。根據(jù)本發(fā)明也可以治療的與視網(wǎng)膜/脈絡(luò)膜新血管生成有關(guān)的疾病包括、但不限于糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、鐮狀細(xì)胞性貧血、肉樣瘤、梅毒、彈力纖維性假黃瘤、佩吉特病、靜脈閉塞、動(dòng)脈閉塞、頸動(dòng)脈阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎(vitritis)、分支桿菌感染、萊姆氏病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、伊爾斯病、Bechets病、感染引起的視網(wǎng)膜炎或脈絡(luò)膜炎、假定的眼組織胞漿菌病、Bests病、近視、眼部潰瘍、施塔加特病、扁平部睫狀體炎、慢性視網(wǎng)膜脫離、高粘滯性綜合征、弓形體病、創(chuàng)傷和激光后并發(fā)癥。
實(shí)施例1分子模型用來(lái)便于新的異喹啉類系列的設(shè)計(jì)。首先，考慮將一個(gè)碳加入到二酰亞胺環(huán)上以制備以下通式結(jié)構(gòu)的化合物 連接在多腺苷磷酸核糖聚合酶(polyADP-ribose polymerase)的晶體結(jié)構(gòu)中的鄰苯二甲酰亞胺類似物的構(gòu)象分析顯示所申請(qǐng)結(jié)構(gòu)模擬鄰苯二甲酰亞胺的構(gòu)象的相似性?？紤]到這一點(diǎn)，提出兩種初始類似物系列的合成作為合成目標(biāo)的初級(jí)構(gòu)型。
A系列 B系列
這些化合物代表第一代類似物，對(duì)重要結(jié)構(gòu)和對(duì)映選擇性關(guān)系進(jìn)行異喹啉類的研究。模擬物1-10的合成列在流程I中并代表適當(dāng)文獻(xiàn)中所報(bào)道的有機(jī)轉(zhuǎn)化。這種合成流程的作用為便于連接多種多樣的官能團(tuán)。另外，所述合成設(shè)計(jì)便于通過(guò)加入選擇性的手性氨基酸直接合成對(duì)映體純的最終產(chǎn)物。
流程I.用于該研究中類似物的合成流程 實(shí)施例2制備附加的化合物，其中沙利度胺的哌啶-2，6-二酮部分被具有以下通式結(jié)構(gòu)的剛性的(rigid)或開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)替代，其中R22為H、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基或C2-C12炔基，或R22和R23與插入的碳一起形成芳基。用于制備這些化合物合成流程如下
2-2，3-二氫化茚-5-基-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸的合成 也可以通過(guò)以下反應(yīng)制備化合物5-7 2-(1，2，3，4-四氫-萘-1-基)-異吲哚-1，3-二酮的合成3天 化合物號(hào)R24n化合物號(hào)R24n產(chǎn)率8 H 310 H 378％9 3-F311 3-F3100％
化合物號(hào)R24n產(chǎn)率化合物號(hào)R24R25n產(chǎn)率12 H 116198％13 H 370％17 H H 3100％14 H 318 H 3-CH3376％15 3-F348％19 3-F2-F362％20 3-F3-CH3350％21 H 2-F372％22 H H 284％2-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚烯-5-基)-異吲哚-1，3-二酮的合成
2-(1-萘-2-基-丙基)-異吲哚-1，3-二酮的合成 2-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-庚基]-異吲哚-1，3-二酮的合成
2-異喹啉-1-基-異吲哚-1，3-二酮的合成 N-(2-苯乙基)-苯鄰二甲酰亞胺的合成 苯基取代的苯鄰二甲酰亞胺的合成
4-羥基-2H-異喹啉-1-酮的合成 吡咯并[1，2-b]異喹啉-5，10-二酮的合成 3H-喹唑啉-4-酮類的合成
評(píng)估這些化合物抑制角膜新血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖的能力。
實(shí)施例3內(nèi)皮細(xì)胞增殖的測(cè)定將人血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECS)在20％血清中培養(yǎng)到周邊匯合(80％)并用沙利度胺(標(biāo)準(zhǔn)物)或它的類似物(40-400μM)處理。20小時(shí)后，用2-4小時(shí)將[3H]-沙利度胺(2μCi/ml)加入到培養(yǎng)基中。用冰冷卻的PBS(洗滌3次)停止[3H]-沙利度胺的結(jié)合并將所述細(xì)胞與冷的10％三氯乙酸(TCA)在4℃下溫育10分鐘。將所述細(xì)胞與TCA在室溫下再溫育10分鐘并用PBS洗滌三次。將細(xì)胞用1N NaOH溶解過(guò)夜并用相當(dāng)量的1N NCl中和，然后確定放射性。計(jì)算沙利度胺或它的類似物的抗增殖活性作為HUVECS促有絲分裂反應(yīng)對(duì)20％血清(胎牛血清)的百分抑制作用。
對(duì)于沙利度胺抑制3H-胸苷進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞的評(píng)估揭示該化合物具有200μM的IC50。對(duì)于化合物的第一組實(shí)驗(yàn)對(duì)象的初步IC50數(shù)據(jù)揭示在抑制3H-胸苷結(jié)合進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞方面四種化合物(5、29、32和50)具有比沙利度胺強(qiáng)2-4倍的效能(參見(jiàn)表1)。這種結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(SAR)證實(shí)所述哌啶-2，6-二酮部分對(duì)于增加內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用是不需要的。
表1.對(duì)于所述研究中類似物的生物學(xué)數(shù)據(jù)
擴(kuò)環(huán)結(jié)構(gòu)的制備
權(quán)利要求
1.一種由選自以下通式結(jié)構(gòu)代表的化合物 和 其中R1選自H、鹵代基、C1-C4烷基、羧基和C1-C8烷氧基；R2選自 和 R3選自 和 R8選自H、C1-C8烷基、苯基和芐基，或R3和R8與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的5-或6-元雜芳基；R9和R13獨(dú)立選自鹵代基、甲氧基和C3-C8烷氧基；R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或任選取代的C5-C6芳族環(huán)；R5和R7獨(dú)立選自H、或C1-C8烷基；R6選自H、或C1-C12烷基、C2-C8鏈烯基和C2-C8炔基；R12選自H、鹵代基、C1-C4鹵代烷基、-NR5R6、C1-C8烷基、羥基和C1-C8烷氧基；n是1-3的一個(gè)整數(shù)和m是0-6的一個(gè)整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H或鹵代基；R2選自 和 R3選自 和 R4和R8是H；R6是C1-C8烷基；R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基和C1-C8烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或任選取代的C5-C6芳族環(huán)；R12選自H、鹵代基、C1-C4烷氧基；和m是1或0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物由以下通式結(jié)構(gòu)代表 其中R1是H或鹵代基；和R2選自 和 其中R6是H或C1-C8烷基；和R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、-NH2、羥基和C1-C8烷氧基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是H。
5.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種在溫血脊錐動(dòng)物體內(nèi)抑制血管生成的方法，所述方法包括給予所述脊錐動(dòng)物含有以下通式結(jié)構(gòu)的化合物的組合物步驟 和 其中R2選自 和 R3選自 和 R8選自H、C1-C8烷基、苯基和芐基或R3和R8與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的5-或6-元雜芳基；R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或任選取代的C5-C6芳族環(huán)；R5和R7獨(dú)立是H或C1-C8烷基；R6選自H或C1-C12烷基、C2-C8鏈烯基和C2-C8炔基；R12選自H、鹵代基、C1-C4鹵代烷基、-NR5R6、C1-C8烷基、羥基和C1-C8烷氧基；和m是0-6的一個(gè)整數(shù)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述化合物具有以下通式結(jié)構(gòu) 其中R1是H或鹵代基；和R2選自 和 其中R6是H或C1-C8烷基；和R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基和C1-C8烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或任選取代的C5-C6芳族環(huán)。
8.一種藥用組合物，它含有由以下通式結(jié)構(gòu)代表的化合物 和 其中R1是H或鹵代基；R2選自 和 R3選自 和 R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、-NR5R7、羥基和C1-C8烷氧基或R10和R11與相鄰的環(huán)一起可以形成任選取代的C5-C6環(huán)烷基或任選取代的C5-C6芳族環(huán)；R5和R7獨(dú)立是H或C1-C8烷基；R6選自H或C1-C12烷基、C2-C8鏈烯基和C2-C8炔基；R12選自H、鹵代基、C1-C4鹵代烷基、-NR5R6、C1-C8烷基、羥基和C1-C8烷氧基；和m是0-2的一個(gè)整數(shù)；和藥學(xué)上可接受的載體。
8.一種藥用組合物，它含有由以下通式結(jié)構(gòu)代表的化合物 其中R1是H或鹵代基；和R2選自 和 其中R6是C1-C8烷基；和R10和R11獨(dú)立選自H、鹵代基和C1-C8烷氧基。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中R1是H以及R10和R11獨(dú)立選自H和C1-C8烷氧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的沙利度胺衍生化合物，該化合物具有抗血管生成化合物的活性。特別是，所述化合物具有所述通式結(jié)構(gòu)其中R
文檔編號(hào)A61P27/06GK1518447SQ02812468
公開(kāi)日2004年8月4日 申請(qǐng)日期2002年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月23日
發(fā)明者M·L·布朗, M L 布朗 申請(qǐng)人:弗吉尼亞大學(xué)專利基金會(huì)