專利名稱：用于藥物包裝的聚烯烴包裝材料，其制造方法以及藥物包裝的容器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于藥物包裝的聚烯烴包裝材料，特別是涉及一種用于藥物包裝的、對(duì)于所包裝藥物沒(méi)有或基本沒(méi)有反應(yīng)危險(xiǎn)和不良影響的聚烯烴包裝材料。
用于包裝劑量形式或松散物形式的，包括抗生素在內(nèi)的各種藥物或醫(yī)用化學(xué)品的包裝材料必須是可熱封和撓性的，而且還必須不含可能對(duì)藥物產(chǎn)生不良影響的增塑劑或其它添加劑。出于這種要求一般使用聚烯烴薄膜，特別是線性低密度聚乙烯(后文以LLDPE”表示)薄膜。然而某些藥物，特別是頭孢烯類(cephem)，β-內(nèi)酰胺類(β-lactam)，carbapenem，胺基糖苷類(aminoglycoside)，多肽類(polypeptide)，大環(huán)內(nèi)脂類(macrolide)抗生素和類似的藥物可能會(huì)與上述的聚烯烴薄膜相互作用，盡管是很小程度上的，也會(huì)產(chǎn)生有害的反應(yīng)產(chǎn)物。這種反應(yīng)產(chǎn)物的形成將降低藥物的純度和/或在溶解或重組過(guò)程中導(dǎo)致溶液混濁。這種反應(yīng)產(chǎn)物還可能對(duì)患者造成危害。因此在該情況下一直僅僅使用玻璃瓶來(lái)貯存上述抗生素，而避免對(duì)上述藥物使用薄膜包裝。
近些年中美國(guó)發(fā)展了一種方法，根據(jù)這種方法把一單位劑量的抗生素置于一聚烯烴制造的撓性容器中，取代玻璃瓶包裝，以便使抗生素能夠十分方便地溶解和施用(參見(jiàn)例如japanesePatentPublicationNOH03-33337)。
然而既使在這種情況中也沒(méi)有注意由于容器與藥物接觸而形成反應(yīng)產(chǎn)物的問(wèn)題，因此一段時(shí)間之后可能不適宜地導(dǎo)致藥效降低和/或不完全溶解。為了防止藥效降低，必須把盛藥的撓性容器貯存在冷的地方。但是既使在冰凍狀態(tài)下也不能抑制藥物與容器間的相互反應(yīng)。因此上述的方法不能完全滿足處理的要求。
特別是最近所謂的成套藥包(kit)，它是由一個(gè)如上所述的盛藥容器和一個(gè)溶劑容器組合而成的，一直是人們研究和改進(jìn)的熱門(mén)課題。因從實(shí)現(xiàn)成套藥包裝的觀點(diǎn)來(lái)看，容器(特別是由聚烯烴樹(shù)脂組成的容器)和藥物間相互反應(yīng)的問(wèn)題也是一個(gè)急需解決的問(wèn)題。
因此本發(fā)明的目的是提供一種能夠解決上述問(wèn)題的新的藥物包裝材料。換言之，本發(fā)明的目的是提供一種用于藥物包裝的新的包裝材料，它將不會(huì)由于與上述藥物相反應(yīng)而造成藥物的降解或變質(zhì)，因此既不會(huì)降低藥效或形成不希望的反應(yīng)產(chǎn)物，也不會(huì)在使用時(shí)對(duì)患者造成不利影響。
為達(dá)到上述目的本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了不斷的試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)某些或是在樹(shù)脂制備階段作為雜質(zhì)混入的或是在薄膜成形階段或類似階段形成而存在于聚烯烴中的低分子量物質(zhì)是造成所述的相互反應(yīng)的主要因素。他們還發(fā)現(xiàn)上述低分子量物質(zhì)可以用某種方法除去，他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)的形成可以在特定的形成條件下防止或抑制。這些發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在導(dǎo)致了本發(fā)明的完成。
因此本發(fā)明是關(guān)于一種用于藥物包裝的聚烯烴包裝材料，其特征在于含有12至26個(gè)碳原子的物質(zhì)的量不大于150ppm，特別是關(guān)于一種用于藥物包裝的聚烯烴包裝材料，其特征在于聚烯烴是LLDPE。
上述“含12至26個(gè)碳原子的物質(zhì)的量”是由用氣相色譜法測(cè)定的在一種正己烷中從樹(shù)脂樣品中萃取的上述物質(zhì)的量而獲得的值來(lái)表示的。這一值與相同樹(shù)脂樣品的直接氣相色譜分析所得的值是不同的。這兩個(gè)值之間沒(méi)有確切的關(guān)系。在本說(shuō)明書(shū)中使用在正己烷中萃取上述特定低分子量物質(zhì)的值是由于它與樹(shù)脂～藥物相互反應(yīng)密切相關(guān)。
正如發(fā)明人研究所發(fā)現(xiàn)，上述特定的低分子量物質(zhì)是逐漸地從樹(shù)脂中轉(zhuǎn)移出來(lái)的。當(dāng)對(duì)樹(shù)脂直接進(jìn)行氣相色譜分析時(shí)，僅能檢測(cè)到非常低濃度的這些物質(zhì)。但當(dāng)真的把樹(shù)脂用于藥物包裝目的時(shí)，包裝后的貯存過(guò)程中上述特定的低分子量物質(zhì)就將逐漸地從樹(shù)脂中遷移出來(lái)，繼之造成上述各種有害影響。因此用直接檢測(cè)法測(cè)定的樹(shù)脂中低分子量物質(zhì)的量是沒(méi)有什么意義的。相反用上述把樹(shù)脂使用過(guò)程中遷移出的低分子量物質(zhì)的量也考慮進(jìn)去的方法，即包括正己烷萃取的方法測(cè)得的低分子量物質(zhì)的量是有重大意義的。因此常用的聚烯烴包裝材料-用上述方法測(cè)出的它們的12至26個(gè)碳原子的低分子量物質(zhì)的含量超過(guò)150ppm(一般至少200ppm)-會(huì)與被包裝的藥物發(fā)生不希望有的相互反應(yīng)，從而使藥物的實(shí)際值降低。相反當(dāng)上述的量降低到150ppm或更低時(shí)，上述的不利影響就不會(huì)發(fā)生，并且就能以穩(wěn)定的方法獲得安全包裝材料。
更特殊的是包括正己烷萃取的上述低分子量物質(zhì)測(cè)定方法可以包括用正己烷萃取樹(shù)脂薄膜樣品(例如，在Soxhlet萃取器中用每克樹(shù)脂80ml的正己烷萃取樹(shù)脂大約8至12小時(shí))，并用熱解吸冷阱氣相色譜法(TCT-GC)分析所得的含低分子量物質(zhì)的萃出餾分。用于上述方法的萃取器，氣相色譜分析和其它設(shè)備可以根據(jù)不同的情況適當(dāng)選擇。這些方面的任何的變化或改善極少影響低分子量物質(zhì)量的測(cè)定。應(yīng)當(dāng)指出假如用本發(fā)明說(shuō)明的方法測(cè)得的值是在上述范圍的話，一種樹(shù)脂即使是在使用不是本發(fā)明說(shuō)明的方法進(jìn)行測(cè)定而顯示不同的低分子量物質(zhì)含量，它仍屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的包裝材料可以用一種聚烯烴或兩種或幾種聚烯烴的組合物來(lái)制造，這些聚烯烴是用一般方法制備的并且在市場(chǎng)上可買(mǎi)到的，例如乙烯聚合物，乙烯-α-烯烴共聚物，丙烯聚合物，丙烯-α-烯烴共聚物，以及其它的含3至20個(gè)碳原子的α-烯烴的均聚物和共聚物。
尤其是，可通過(guò)除去聚烯烴中含的低分子量物質(zhì)然后把聚烯烴形成適當(dāng)?shù)男螤?，例如板或圓筒形膜或片，或通過(guò)在從聚烯烴中除去低分子量物質(zhì)的同時(shí)把聚烯烴形成上述形式，或是把低分子量物質(zhì)從預(yù)先成形的薄膜或片的聚烯烴中除去來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明的包裝材料。
上述的除低分子量物質(zhì)的處理可以用已知的方法進(jìn)行，例如排氣造粒法，排氣壓片法，真空干燥法或用溶劑清洗法等。
在上述的方法中，排氣造粒法包括在減壓條件下擠壓熔融樹(shù)脂造粒。當(dāng)用這種方法作為除去上述低分子量物質(zhì)的手段時(shí)，操作條件可以根據(jù)被處理的樹(shù)脂適當(dāng)?shù)剡x擇，但在一般情況下樹(shù)脂溫度最好應(yīng)當(dāng)在150至300℃的范圍內(nèi)，壓力最好應(yīng)降低至100乇或更低。如果提高樹(shù)脂溫度，既使當(dāng)壓力降低的程度不十分顯著，低分子量物質(zhì)除去的程度也可以滿足本發(fā)明的包裝材料的要求。但過(guò)高的溫度是不好的，因?yàn)檫@種溫度將使性質(zhì)惡化的含低分子量物質(zhì)的樹(shù)脂增多。從另一方面講，如果選擇低樹(shù)脂溫度，這種上述性質(zhì)惡化的樹(shù)脂將不會(huì)產(chǎn)生，但壓力則需要接近于零，因此操作條件變得過(guò)于苛刻。這樣低溫度樹(shù)脂也是不適宜的。特別是在處理-例如-LLDPE[密度＝0.920g/cm3(根據(jù)ASTM D 1505);熔體流動(dòng)速度(MFR)＝2.0g/10分鐘(根據(jù)ASTM D 1238)]時(shí)，用上述排氣造粒技術(shù)獲得用于本發(fā)明的所需聚烯烴，其中的低分子量物質(zhì)已被除去，最好采用下述的條件170至230℃的樹(shù)脂溫度，更好是在230℃左右，不高于10乇的低壓，更好是不高于5乇。
排氣壓片方法包括在低壓下與擠出所述樹(shù)脂的同時(shí)將熔融樹(shù)脂成形為薄膜或片狀。這種方法在與上述排氣造粒法基本上相同的操作條件下(樹(shù)脂溫度和減壓條件)實(shí)施，以除去低分子量物質(zhì)。
在用溶劑洗滌法除低分子量物質(zhì)時(shí)，可以用例如水，熱水，正己烷或類似物作為溶劑。用這種溶劑的洗滌操作可以在成形前處理樹(shù)脂顆粒或是在成形之后再處理包裝材料，在這兩種情況下都可以獲得滿意的除低分子量物質(zhì)的效果。
真空干燥方法包括把樹(shù)脂顆?；虺尚魏蟮陌b材料置于低壓下同時(shí)升溫以達(dá)到除去低分子量物質(zhì)的目的。但這種方法的除去效率低于上述的方法，因此在工業(yè)生產(chǎn)中不是那么有效。
在將上述用排氣造粒法制造的處理過(guò)的樹(shù)脂顆粒成形為片狀或薄膜形狀的過(guò)程中，成形操作可以采取運(yùn)用各種本身已知的設(shè)備的制備方法來(lái)進(jìn)行。在這一過(guò)程中那些旨在減少品質(zhì)惡化了的樹(shù)脂或類似物形成的條件也應(yīng)當(dāng)盡量地采用。所述的條件根據(jù)樹(shù)脂可以有某種程度的變化并可以適當(dāng)?shù)剡x擇。將上述LLDPE作為樹(shù)脂的一個(gè)例子，在成形過(guò)程中使用T型模頭成形機(jī)(T-dieformingmachince)，樹(shù)脂溫度最好為230℃左右，卷繞速度為大約每分鐘5米。當(dāng)使用吹膜成形機(jī)時(shí)，適當(dāng)?shù)臉?shù)脂溫度大約為130至175℃，卷繞速度大約為每分鐘7至8米。上述成形操作最好是在惰性氣體環(huán)境中進(jìn)行，例如在氮?dú)猸h(huán)境中。
用種方法可以制備適合于本發(fā)明藥物包裝的，低分子量物質(zhì)含量不大于150ppm的聚烯烴包裝材料。
雖然上文采用LLDPE為例來(lái)說(shuō)明除低分子量物質(zhì)的處理工藝和把處理過(guò)的樹(shù)脂加工成薄膜或片形的工藝，上面提到過(guò)的其它類的樹(shù)脂也可以用與所述LLDPE實(shí)際上相同的方式來(lái)處理和成形。在需要時(shí)，上述LLDPE可以與適當(dāng)量的不同種類的樹(shù)脂混合成形。在其它的可以使用的不同種類的樹(shù)脂中，我們可以特別指出前面提到過(guò)的各種聚烯烴樹(shù)脂。最好上述的樹(shù)脂也要經(jīng)過(guò)處理以減少低分子量物質(zhì)的含量。但當(dāng)它們僅以很小比例混入或其原來(lái)低分子量物質(zhì)含量就很少時(shí)，這些添加的樹(shù)脂可以不經(jīng)過(guò)處理就進(jìn)行混合。在任何情況下，所述低分子量物質(zhì)的總量都不得超過(guò)150ppm。
本發(fā)明的包裝材料基本上不含能與被包裝藥物相互反應(yīng)的低分子量物質(zhì)，并且還保留了包裝材料基本所需的特性，例如撓曲性，透明性，可熱封性及其它一些特性。因此本發(fā)明的包裝材料可以像現(xiàn)有的這類包裝材料一樣有效地用作藥物包裝材料。所述包裝材料可以以單層形式包裝藥物，或是結(jié)合不同種類的樹(shù)脂或一些其它適合的材料制成多層薄膜(疊層薄膜)。這種疊層制品可以像單層材料地使用，例如包裝松散或粉末藥物的袋。而且本發(fā)明的包裝材料還可以用常用的方法模制或成形為一種適當(dāng)?shù)乃幬锶萜鳌Ａ硗庥蒙鲜鎏幚磉^(guò)的樹(shù)脂顆粒采用一般吹塑成形方法可以制成吹塑容器。
作為可以用本發(fā)明包裝材料穩(wěn)定而安全地包裝的藥物的例子，我們可以提出各種抗生素，例如頭孢烯類(cephems)，如頭孢唑啉;β-內(nèi)酰胺類(β-lactams)，如氨芐青霉素(ampicillin);carbapenems，如imipenem;胺基糖苷類(aminoglycosides)，如卡那霉素(kanamycin);多肽類抗生素(polypeptideantibiotics)，如萬(wàn)古霉素(uancomycin);大環(huán)內(nèi)脂類(macrolides)，如紅霉素(erythromycin)，等等。
為進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，以下給出幾個(gè)關(guān)于制備本發(fā)明包裝材料的實(shí)施例。也給出幾個(gè)制備某些包裝材料的對(duì)比例作為比較。還進(jìn)一步給出一個(gè)對(duì)于這些包裝材料的測(cè)試?yán)?br> 實(shí)施例1用排氣式雙螺桿擠出機(jī)(輸出為200kg/小時(shí))處理LLDPE樹(shù)脂顆粒[Mitsui Petrochemical Industries制造;密度0.920g/cm3(根據(jù)ASTMD1505，其后使用同樣的標(biāo)準(zhǔn))，MFR為2.2g/10分(根據(jù)ASTMD1238，其后使用同樣的標(biāo)準(zhǔn))]，處理的樹(shù)脂溫度為230℃，減壓為0至5乇。用T型模頭成形機(jī)將上述處理過(guò)的顆粒制成145μm厚的薄膜(用氮吹掃包括料斗的整個(gè)管線)，制造時(shí)樹(shù)脂溫度為230℃，卷繞速度為5米/分。
實(shí)施例2用水冷吹膜成形機(jī)(用氮吹掃包括料斗的整個(gè)管線)把如用于實(shí)施例1同樣的處理過(guò)的顆粒制成145μm厚的薄膜，制造時(shí)樹(shù)脂溫度為130至175℃(不使用膜冷卻鼓風(fēng)機(jī))，卷繞速度為7至8米/分鐘。
實(shí)施例3用如實(shí)施例1同樣的方法處理LLDPE顆粒(Mitsui Chemical Industries制造;密度為0.940g/cm3，MFR為2.2g/10分鐘)，并將處理過(guò)的顆粒用實(shí)施例1同樣的方法制成145μm厚的薄膜。
實(shí)施例4用如實(shí)施例1同樣方法處理過(guò)的顆粒和聚丙烯顆粒(Mitsui Petrochemical Industries制造;密度為0.910g/cm3，MFR為7.0g/10分鐘)以2∶1的重量比，采用與實(shí)施例2相同的方法制造145μm厚的薄膜。
對(duì)比例1用T型模頭成形機(jī)(用氮吹掃包括料斗的整個(gè)管線)把LLDPE樹(shù)脂顆粒(Mitsui Petrochemical Industries制造;密度為0.920g/cm3，MFR為2.2g/10分鐘)制成145μm厚的薄膜，樹(shù)脂溫度為230℃，卷繞速度為5米/分。
對(duì)比例2用T型模頭成形機(jī)(用氮吹掃包括料斗的整個(gè)管線)把如同在實(shí)施例1中制備的處理過(guò)的顆粒制成145μm厚的薄膜，樹(shù)脂溫度為250℃，卷繞速度為5米/分。
對(duì)比例3用水冷吹膜成形機(jī)(用氮吹掃包括料斗的整個(gè)管線)把LLDPE顆粒(Mitsui Petrochemical Industries制造;密度為0.920g/cm3，MFR為2.2g/10分鐘)制成145μm厚的薄膜，樹(shù)脂溫度為130至175℃(不使用膜冷卻鼓風(fēng)機(jī))，卷繞速度為7至8米/分測(cè)試?yán)?用如上述實(shí)施例1至4制備的本發(fā)明薄膜和對(duì)比例1至3中制造的對(duì)比薄膜制成尺寸為10cm×10cm的袋。在每個(gè)袋中放入1g(效力)頭孢唑啉鈉然后熱封。把袋分別包裹在鋁箔中在60℃下貯存7天。存貯期后打開(kāi)每個(gè)袋，把袋中物溶于5ml的純水中，檢測(cè)所得溶液(770nm)的透光度。當(dāng)透光度不小于99.5%時(shí)，則認(rèn)為藥物貯存成功。在一對(duì)照實(shí)驗(yàn)中把1g(效力)的頭孢唑啉鈉置于一玻璃安瓿中，封口后一同在上述相同的條件下存貯。用同樣的方法檢測(cè)存貯物溶液的透光度。
在另一方面，用下述方法測(cè)定每種薄膜的含12至26個(gè)碳原子的物質(zhì)的量。把每種薄膜樣品切割成4cm×0.5cm的大小的條，并把每克樣品用80ml的正己烷在Soxhlet萃取器中萃取8至12小時(shí)。把萃取物在減壓下濃縮并用TCT-GC設(shè)備(Chromatopak)分析殘余物以測(cè)定含12至26個(gè)碳原子的物質(zhì)的量(ppm)。為把試樣裝入設(shè)備，將試樣溶于正己烷制成某種濃度，然后吸附在玻璃棉上。
所得結(jié)果示于表1。每一種薄膜的數(shù)據(jù)是三次測(cè)量的平均值。
表1在正己烷萃取液中的樣品薄膜透光度 C12-C26低分子量物(%)質(zhì)的量(ppm)實(shí)施例1的膜99.9100.2實(shí)施例2的膜99.8139.5實(shí)施例3的膜99.999.8實(shí)施例4的膜99.8145.0對(duì)比例1的膜98.6180.6對(duì)比例2的膜97.3188.9
對(duì)比例3的膜98.3190.1對(duì)照例(玻璃安瓿)99.9-表1所示的結(jié)果清楚地表明本發(fā)明的薄膜由于其中含12至26個(gè)碳原子的物質(zhì)的量低于150ppm，因此能夠像玻璃安瓿一樣穩(wěn)定地包裝抗生素，并能成功地防止抗生素的化學(xué)變化，例如分解和變質(zhì)。相反，我們可以看到當(dāng)使用具有12至26個(gè)碳原子的物質(zhì)含量超過(guò)150ppm的對(duì)比例薄膜時(shí)，抗生素由于與所述薄膜接觸而發(fā)生化學(xué)變化(反應(yīng))，因此透明度降低。
權(quán)利要求
1.一種用于藥物包裝的聚烯烴包裝材料，其特征在于聚烯烴中具有12至26個(gè)碳原子的物質(zhì)的含量不大于150ppm。
2.一種如權(quán)利要求1所述的用于藥物包裝的聚烯烴包裝材料，其特征在于聚烯烴是線性低密度聚乙烯。
3.一種如權(quán)利要求1或2所述的用于藥物包裝的聚烯烴包裝材料，其特征在于包裝材料用于包裝抗生素。
4.一種如權(quán)利要求1至3中之一所述的用于藥物包裝的聚烯烴包裝材料，其特征在于聚烯烴在樹(shù)脂溫度為150至300℃和不超過(guò)100乇的低壓下使用排氣式擠出機(jī)處理。
5.一種如權(quán)利要求1至4中之一所述的用于藥物包裝的聚烯烴包裝材料，其特征是該包裝材料是薄膜或薄片的形式。
6.一種如權(quán)利要求5所述的用于藥物包裝的聚烯烴包裝材料，其特征在于是一種多層結(jié)構(gòu)，至少其最內(nèi)層是由碳原子數(shù)量是12至26的物質(zhì)的含量不超過(guò)150ppm的聚烯烴制成的。
7.一種制造如權(quán)利要求5或6所述聚烯烴藥物包裝材料的方法，它包括用排氣式擠出機(jī)在150至300℃的樹(shù)脂溫度和不超過(guò)100乇的低壓下處理聚烯烴，然后把處理后的聚烯烴加工成薄膜或薄片。
8.一種制造如權(quán)利要求5或6所述聚烯烴藥物包裝材料的方法，它包括用排氣式擠出機(jī)在150至300℃的樹(shù)脂溫度和不超過(guò)100乇的低壓下處理所述聚烯烴的同時(shí)將聚烯烴擠出成形為薄膜或膜片。
9.一種制造如權(quán)利要求7或8所述聚烯烴藥物包裝材料的方法，它包括在170至230℃樹(shù)脂溫度和不超過(guò)10乇的低壓下處理線性低密度聚乙烯。
10.一種用如權(quán)利要求1至6中之一所述聚烯烴包裝材料模塑的藥物包裝容器。
全文摘要
本發(fā)明提供一種聚烯烴藥物包裝材料，其特征在于聚烯烴中碳原子數(shù)為12至26的物質(zhì)的含量不超過(guò)150ppm。因?yàn)楸景l(fā)明的包裝材料與被包裝藥物沒(méi)有或基本沒(méi)有反應(yīng)和對(duì)其的損害的危險(xiǎn)很小，因此它是十分有用的。
文檔編號(hào)A61J1/10GK1087051SQ9311909
公開(kāi)日1994年5月25日 申請(qǐng)日期1993年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月11日
發(fā)明者井上富士夫, 泉雅滿, 山熏明, 田 中博士 申請(qǐng)人:株式會(huì)社大制藥工場(chǎng), 三井石油化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社