專利名稱：一種治療乳腺囊性增生的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥及其制備方法，特別是涉及一種治療乳腺囊性增生的藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
乳腺囊性增生(Hyperplastic disease of breart HDB)是一種既非炎癥也非腫瘤的增生性乳腺疾病，屬中醫(yī)“乳癖”、“乳中結(jié)核”范疇，是中青年婦女的常見、多發(fā)病，其發(fā)病率約占育齡婦女的40％，居婦女乳腺疾病的首位，約占其中的60％～70％。乳腺囊性增生病的主要表現(xiàn)為乳房脹痛和乳房結(jié)塊，并有隨月經(jīng)周期或情志改變而變化的特點，嚴(yán)重危害中青年婦女的身心健康，且具有增加患乳腺癌的危險性。乳腺囊性增生病多由于憂郁忿怒，則肝氣郁結(jié)，氣血運(yùn)行失常，或思慮傷脾，或肝病犯脾，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，以致氣滯、血瘀、痰凝互結(jié)于乳而成。肝氣郁結(jié)是本病的發(fā)病關(guān)鍵，因此，舒肝理氣是阻斷本病發(fā)生、發(fā)展的主要環(huán)節(jié)。目前，治療乳腺囊性增生病的藥物，西醫(yī)多用性激素，包括抗激素藥物三苯氧胺、雄激素類藥物和催乳素藥物，但是這些藥物存在副作用大、服藥周期長、不宜常規(guī)使用等缺點。西醫(yī)治療乳腺囊性增生病還采用手術(shù)方法，但由于眾所周知的原因手術(shù)不易被患者接受。目前，治療乳腺囊性增生病的中藥，包括天冬素片、消核片、乳癖消片、乳塊消片、乳康片、乳寧片、乳增寧片、乳核散結(jié)片、乳疾靈顆粒、逍遙丸、小金丹等，常用中成藥是乳癖消片、乳塊消片、乳核散結(jié)片、乳核散結(jié)片等，它們雖然在臨床具有一定效果，但目前還不能滿足治療需要，不能從調(diào)經(jīng)活血止痛入手，對乳腺囊性增生病肝郁血瘀和沖任氣血受損等起到療效。因此，在臨床藥物中需要研制開發(fā)一種既能解郁散結(jié)，又能調(diào)經(jīng)活血止痛的治療乳腺囊性增生病的中藥新藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種既能解郁散結(jié)，又能調(diào)經(jīng)活血止痛的治療乳腺囊性增生的藥物及其制備方法。
本發(fā)明所提供的治療乳腺囊性增生的藥物，是由含有下列重量份數(shù)比的原料制成的柴胡0.8-1.2 赤芍 1.8-2.2夏枯草 2.2-2.6 牡蠣 2.2-2.6
當(dāng)歸 1.8-2.2三七 1.8-2.2黨參 1.4-1.8。
為了使本發(fā)明的藥物配伍更加完善，所述原料中還含有下列重量份數(shù)比的成分青皮 0.8-1.2橘核 1.4-1.8薺菜 1.4-1.8漏蘆 1.4-1.8鬼箭羽 1.0-1.4。
在此基礎(chǔ)上，為了進(jìn)一步完善本發(fā)明藥物的配伍，所述原料中還含有重量份數(shù)比為1.4-1.8份的王不留行。
本發(fā)明優(yōu)選的原料配方是柴胡 1 赤芍 2夏枯草 2.4牡蠣 2.4當(dāng)歸 2 田三七 2黨參 1.6青皮 1橘核 1.6薺菜 1.6漏蘆 1.6鬼箭羽 1.2王不留行 1.6。
本發(fā)明所提供的生產(chǎn)治療乳腺囊性增生的藥物的方法，包括以下步驟1)稱取下列重量份數(shù)比的原料柴胡 0.8-1.2赤芍 1.8-2.2夏枯草 2.2-2.6牡蠣 2.2-2.6當(dāng)歸 1.8-2.2田三七 1.8-2.2黨參 1.4-1.8青皮 0.8-1.2橘核 1.4-1.8薺菜 1.4-1.8漏蘆 1.4-1.8鬼箭羽 1.0-1.4王不留行 1.4-1.82)將柴胡、當(dāng)歸、漏蘆和青皮粉碎成粗粉，加入到4-8倍于所述粗粉重量的水中蒸餾3-7小時，獲得揮發(fā)油；3)用6-8倍于揮發(fā)油重量的β-CD(β-環(huán)糊精)、變性淀粉、環(huán)糊精、甲基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、羥乙基環(huán)糊精、環(huán)糊精聚合物或支鏈環(huán)糊精及淀粉在環(huán)狀糊精糖基轉(zhuǎn)移酶作用下水解得到的環(huán)糊精衍生物，對揮發(fā)油進(jìn)行包合，獲得包合物備用，藥渣備用；4)將王不留行炒制；將田三七和炒制后的王不留行粉碎成粗粉，加入到濃度為60-80％的乙醇中加熱回流，得到乙醇提取液，將提取液減壓濃縮，得到醇清膏備用，藥渣備用；5)將牡蠣加入到6-10倍于牡蠣重量的水中浸泡后煎煮1-1.5小時；6)將赤芍、夏枯草、黨參、橘核、薺菜和鬼箭羽加入到10-14倍于該步總藥物重量的水中，并與第5)步得到的煎煮液一同進(jìn)行煎煮，然后再將步驟4)乙醇提取后的藥渣及步驟3)揮發(fā)油包合后的藥渣加入到所得煎煮液中進(jìn)行共同煎煮；7)過濾煎煮液然后進(jìn)行離心，將離心液減壓濃縮得到清膏；8)將清膏與醇清膏合并，然后真空干燥或噴霧干燥獲得干粉；9)將干粉和包合物混勻，得到本發(fā)明的藥物。
在上述過程中，所述步驟3)中包合的溫度為30-50℃，包合時間2-4小時；所述步驟4)中加熱回流的次數(shù)為2次，第一次乙醇重量為本步驟所述中藥總量的4-8倍，回流提取1-3小時，第二次乙醇重量為本步驟所述中藥總量的3-7倍，回流提取0.5-2.5小時，然后合并2次乙醇提取液，提取液減壓濃縮后得到的醇清膏的相對密度為1.10；所述步驟6)中將乙醇提取后的藥渣及揮發(fā)油包合后的藥渣加入到所得煎煮液中進(jìn)行共同煎煮時，需加入8-12倍赤芍、夏枯草、黨參、橘核、薺菜和鬼箭羽總量的水；所述步驟7)得到的清膏的相對密度為1.10。所述噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為180～190℃，出口溫度為80～90℃，進(jìn)口負(fù)壓為11-13Kpa，出口負(fù)壓為11-13Kpa；所述低溫干燥的溫度為60～80℃。
為了便于造粒，所述步驟9)中將干粉和包合物混勻前，還要加入所述干粉質(zhì)量百分比3-7％的低取代羥丙基纖維素及微晶纖維素。當(dāng)將藥物制成片劑時，所述混合物用70-90％乙醇制成顆粒，過14～16目篩，壓制成片。藥片用包薄膜衣。
本發(fā)明治療乳腺囊性增生的藥物，臨床命名為柴芍乳核消片，其藥物組方中，柴胡、赤芍為君藥，柴胡的主要成分對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，并具有消炎止痛功效，還具有抑制腎上腺素和ACTH誘導(dǎo)的脂庫中脂肪分解作用，也具有抑制胰島素促進(jìn)脂肪生成的作用；赤芍的主要成分具有顯著的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，還有顯著的抗病原微生物作用。本發(fā)明藥物組方中夏枯草、牡蠣、當(dāng)歸、田三七、黨參為臣藥，夏枯草的主要成分具有抑制中樞、抗菌、抗炎及降酶作用；當(dāng)歸揮發(fā)油和水煎液具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛作用；牡蠣水溶性提取物具有提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能的作用；田三七的主要成分具有抗炎、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明藥物組方中青皮、橘核、薺菜、漏蘆、鬼箭羽為佐藥，漏蘆水提物能減少體內(nèi)的過氧化脂質(zhì)，具有清除提內(nèi)自由基作用。本發(fā)明藥物組方中王不留行為佐使，王不留行醇提液具有雌性激素樣作用。實驗表明，只由君藥和臣藥組成的本發(fā)明藥物和由君、臣、佐、使共同組成的本發(fā)明的藥物相比，雖然效果有差別，但并不顯著，足以實現(xiàn)本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的藥物可以制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、粒劑、口服液、注射液等多種藥物形式，但以片劑為優(yōu)選。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。需要的時候，還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料，所述輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑等，必要時還可加入香味劑、甜味劑及色素等。
通過動物實驗，對柴芍乳核消片的治療作用、鎮(zhèn)痛作用和抗炎作用的研究結(jié)果表明，柴芍乳核消片能增加乳腺增生大鼠體重，增加脾臟系數(shù)和降低子宮系數(shù)，能抑制雌激素引起的乳房腫大，能降低乳腺增生大鼠血清雌二醇含量，升高孕酮含量和促卵泡激素含量，調(diào)節(jié)血液中雌孕激素的相對平衡，能改善乳腺增生大鼠血液流變性，具有活血化瘀的作用，能降低乳腺增生大鼠乳腺小葉數(shù)、腺泡數(shù)、腺泡腔直徑、導(dǎo)管直徑以及胞漿面積，改善乳腺結(jié)構(gòu)。柴芍乳核消片能明顯降低氣滯血瘀模型大鼠血液流變學(xué)各項指標(biāo)，具有行氣活血的功效，能增加小鼠痛閾，降低小鼠扭體反應(yīng)數(shù)，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。能抑制小鼠二甲苯所致小鼠耳腫脹和醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高，具有明顯的抗炎消腫作用。急性毒性試驗結(jié)果表明，按體重折算相當(dāng)于70Kg成人臨床用量的334倍給藥，連續(xù)觀察7天，試驗動物未見異常反應(yīng)；長期毒性試驗結(jié)果表明，按體重折算相當(dāng)于70Kg成人臨床用量的7.4倍、21.6倍、62.8倍給藥，連續(xù)觀察26周，試驗動物未見異常反應(yīng)。急性和長期毒性試驗結(jié)果表明，柴芍乳核消片無毒副作用，具有臨床應(yīng)用的安全性。經(jīng)280例臨床試驗觀察，顯效為52.8％，總有效率達(dá)93.5％，明顯優(yōu)于對照組乳癖消片的療效，并未見毒副作用。
本發(fā)明由于采取以上技術(shù)方案，其具有以下優(yōu)點1、本發(fā)明藥物配方針對郁瘀痰的病理用藥，行氣活血并重，化痰為次，注重調(diào)經(jīng)活血止痛，重點突出。2、本發(fā)明藥物配方既以柴胡、青皮、橘核、行氣止痛，又用赤芍、當(dāng)歸、田三七、鬼箭羽活血定痛，鎮(zhèn)痛效果好；用青皮、橘核行氣散結(jié)，夏枯草、薺菜、漏蘆清熱散結(jié)，牡蠣軟堅散結(jié)，配以活血化瘀藥活血軟堅散結(jié)，散結(jié)消塊作用強(qiáng)。3、本發(fā)明藥物配方在大量行氣藥中配以黨參健脾益氣、生津養(yǎng)血，使行氣而不耗氣。選用赤芍、鬼箭羽、王不留行活血化瘀的同時，用當(dāng)歸、田三七活血養(yǎng)血、化瘀止血，使活血而不傷血。
具體實施例方式
實施例1、本發(fā)明治療乳腺囊性增生藥物的制備治療乳腺囊性增生的藥物，其中藥組方如下柴胡125g、赤芍250g、夏枯草300g、牡蠣300g、當(dāng)歸250g、田三七250g、黨參200g、青皮125g、橘核200g、薺菜200g、漏蘆200g、鬼箭羽150g、王不留行200g。
制備治療乳腺囊性增生藥物的方法，包括以下具體步驟1)稱取上述組方中的組分，并進(jìn)行常規(guī)性前處理；2)將柴胡、當(dāng)歸、漏蘆和青皮粉碎成粗粉，然后將其加入到6倍于柴胡、當(dāng)歸、漏蘆和青皮總重量的水中蒸餾5小時，獲得揮發(fā)油約1.2g；3)用8倍于揮發(fā)油重量的β-CD環(huán)糊精(或甲基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、羥乙基環(huán)糊精、環(huán)糊精聚合物、支鏈環(huán)糊精、淀粉中的任一種)在環(huán)狀糊精糖基轉(zhuǎn)移酶作用下水解得到的環(huán)糊精衍生物，對揮發(fā)油進(jìn)行包合，包合溫度為40℃，包合時間3小時，獲得包合物10.8g備用，藥渣及藥液備用；4)將王不留行按常規(guī)方法進(jìn)行炒制；將田三七和炒制后的王不留行粉碎成粗粉，然后將其加入到70％的乙醇中加熱回流2次，第一次乙醇重量為田三七和王不留行總重量的6倍，回流提取2小時，第二次乙醇重量為田三七和王不留行總重量的5倍，回流提取1.5小時，然后合并2次乙醇提取液，再將提取液減壓濃縮至相對密度為1.10的醇清膏備用，藥渣備用；5)將牡蠣過60目，然后將其加入到8倍于牡蠣重量的水中浸泡0.5小時，再煎煮0.5小時，然后將赤芍、夏枯草、黨參、橘核、薺菜和鬼箭羽，加入到煎煮液中進(jìn)行2次煎煮，第一次加12倍于赤芍、夏枯草、黨參、橘核、薺菜和鬼箭羽重量之和的水，煎煮2.0小時，第二次煎煮前，先將乙醇提取后的藥渣及揮發(fā)油β-CD包合后的藥渣加入到煎煮液中，再加入10倍于赤芍、夏枯草、黨參、橘核、薺菜和鬼箭羽重量之和的水，煎煮1.5小時；6)將過濾煎煮液離心(16000rpm)，離心液減壓濃縮至相對密度為1.10的清膏；7)將清膏與醇清膏合并后，對其進(jìn)行噴霧干燥，干燥時進(jìn)風(fēng)溫度為180～190℃，出口溫度為80～90℃，進(jìn)口負(fù)壓12Kpa，出口負(fù)壓12Kpa，干燥后獲得干粉約465g；8)將465g干粉和23g低取代羥丙基纖維素及23g微晶纖素混合均勻，再加入上述步驟3)制備的包合物10.8g，然后用80％乙醇制成顆粒，過12目篩，經(jīng)60～80℃低溫干燥，過14～16目篩，得到整粒，混勻壓片；
9)將混勻壓片后的藥片包薄膜衣，即制成1000片異型片。臨床實驗時將此治療乳腺囊性增生的藥物命名為柴芍乳核消片。
在該實施例中，為了驗證只由君、臣成分組成的藥物的效果，制備了實驗用君、臣藥物片劑，其制備方法同上，只是原料中沒有青皮、橘核、薺菜、漏蘆、鬼箭羽和王不留行。
實施例2、本發(fā)明治療乳腺囊性增生的藥物對苯甲酸雌二醇乳腺增生模型大鼠影響的實驗采用實施例1制備的治療乳腺囊性增生的藥物(臨床實驗命名為柴芍乳核消片)，對苯甲酸雌二醇乳腺增生模型大鼠進(jìn)行動物實驗，通過對照實驗，考察本發(fā)明藥物對乳腺增生大鼠的治療作用。具體實驗過程如下取SD大鼠60只，雌性，體重199.2±11.9g，隨機(jī)分為6個實驗組，包括正常對照組，模型對照組，施用柴芍乳核消片三組劑量分別為2.97g/Kg、5.94g/Kg、11.88g/Kg的三個組，乳癖消片組施用劑量為1.04g/Kg組，每組實驗大鼠各10只。
正常對照組大鼠肌肉注射生理鹽水0.1ml/只，每天一次，連續(xù)30天；其他各組肌肉注射苯甲酸雌二醇0.5mg/Kg，每天一次，連續(xù)25天，隨后肌肉注射黃體酮4mg/Kg，每天一次，連續(xù)5天。
從造模第一天起，施用柴芍乳核消片的低、中、高劑量組和施用乳癖消片組灌胃相應(yīng)濃度藥液10ml/Kg；正常對照組和模型對照組灌胃等體積蒸餾水，每天一次，連續(xù)33天。
末次給藥后一小時，腹腔注射(ip)戊巴比妥鈉30mg/Kg麻醉，取下受試大鼠第二對、第三對乳房，取其脾臟、子宮、卵巢等臟器，在其腹主動脈取血，進(jìn)行有關(guān)檢測。檢測采用常規(guī)方法進(jìn)行。
本實施例的實驗結(jié)果如下(1)對大鼠體重的影響結(jié)果見表1。
表1柴芍乳核消片對乳腺增生大鼠體重的影響


(與模型對照組比較，※P＞0.05，※※P＜0.05。)由表1可見，實驗后期正常動物體重明顯增加，乳腺增生模型組動物體重增長緩慢(與正常組比較，P＜0.05)，柴芍乳核消片各劑量組體重較模型組有不同程度的增加，高劑量組與模型組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
(2)對大鼠臟器系數(shù)的影響結(jié)果見表2。
表2柴芍乳核消片對乳腺增生大鼠臟器系數(shù)的影響

(與模型對照組比較，※P＞0.05，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。)由表2可見，與正常對照組比較，模型組動物脾臟系數(shù)明顯減少，子宮系數(shù)明顯增加；與模型組比較，柴芍乳核消片高劑量組脾臟系數(shù)明顯增加，子宮系數(shù)明顯減少，表明柴芍乳核消片對雌激素引起的大鼠脾臟萎縮、子宮腫大有一定的對抗作用。
(3)對大鼠乳房直徑和乳頭高度的影響結(jié)果見表3。
表3柴芍乳核消片對乳腺增生大鼠乳房直徑和乳頭高度的影響(n＝10，x±SD)


(與模型對照組比較，※P＞0.05，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。)由表3可見，動物注射雌激素后乳房明顯腫大，表現(xiàn)為乳房直徑和乳頭高度均較正常組顯著增加，柴芍乳核消片能抑制雌激素引起的乳房腫大，中、高劑量組乳房直徑和乳頭高度明顯減少。
(4)對大鼠性激素水平的影響結(jié)果見表4。
表4柴芍乳核消片對乳腺增生大鼠性激素的影響(n＝10，x±SD)

(與模型對照組比較，※P＞0.05，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。)由表4可見，與正常組相比，乳腺增生模型組動物血清雌二醇(E2)含量顯著增加，孕酮(P)和促卵泡激素(FSH)含量顯著降低，經(jīng)柴芍乳核消片和乳癖消片治療后，促卵泡激素含量均明顯增高，柴芍乳核消片高劑量還能使雌二醇含量明顯降低、孕酮含量明顯升高；實驗中各組促黃體生成素(LH)水平與模型組比較無明顯差異。
(5)對大鼠血液流變性的影響結(jié)果見表5。
表5柴芍乳核消片對乳腺增生大鼠血液流變的影響(n＝10，x±SD)

(與模型對照組比較，※P＞0.05，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。)由表5可見，乳腺增生模型組動物各項血液流變學(xué)指標(biāo)與正常對照組比較有明顯改變，表現(xiàn)為全血比粘度、血漿比粘度、紅細(xì)胞壓積值升高，柴芍乳核消片能使模型組動物各項血液流變學(xué)指標(biāo)有不同程度的降低，以高劑量組作用更為明顯。(6)對大鼠乳腺組織病理組織學(xué)的影響結(jié)果見表6。
表6柴芍乳核消片對乳腺增生大鼠小葉、腺泡、腺導(dǎo)管、胞漿面積的影響(n＝10，x±SD)


(與模型對照組比較，※P＞0.05，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。)光鏡下觀察，正常對照組動物腺細(xì)胞無增生性病變，腺泡少，導(dǎo)管無分泌，管腔無擴(kuò)張；模型對照組動物小葉明顯增多、增大，腺泡數(shù)增多，腺泡腔和腺導(dǎo)管腔擴(kuò)張，內(nèi)有分泌物；柴芍乳核消片低劑量組動物小葉增大，腺泡數(shù)增多，腺泡腔和腺導(dǎo)管腔有擴(kuò)張，內(nèi)有分泌物；柴芍乳核消片中劑量組動物小葉增大不明顯，腺泡腔和腺導(dǎo)管腔有少數(shù)擴(kuò)張，分泌物減少，脂肪組織增生；柴芍乳核消片高劑量組動物小葉縮小，腺泡數(shù)減少，腺泡腔和腺導(dǎo)管腔擴(kuò)張不明顯，分泌物減少，脂肪組織增生；乳癖消片組動物小葉縮小，腺泡、導(dǎo)管分泌不明顯，脂肪組織增生。結(jié)果表明，柴芍乳核消片中、高劑量組對大鼠乳腺組織增生病理改變有明顯的改善作用。由表6可見，乳腺增生模型動物小葉數(shù)、腺泡數(shù)、腺泡腔直徑、導(dǎo)管直徑以及胞漿面積明顯高于正常對照組，柴芍乳核消片能使上述各項指標(biāo)有不同程度的降低，以高劑量作用顯著。
(7)對大鼠乳腺組織電鏡結(jié)構(gòu)的影響各組乳腺組織電鏡觀察結(jié)構(gòu)如下正常對照組乳腺細(xì)胞為單層立方上皮細(xì)胞，排列整齊，腺腔狹窄、緊縮，腺細(xì)胞內(nèi)幾乎未見分泌顆粒(偶見1～2個)，溶酶體少見，基底膠原纖維豐富。
模型對照組腺泡密集，常呈背靠背排列，間質(zhì)成分少，腺細(xì)胞內(nèi)大量脂滴，腺腔擴(kuò)張，內(nèi)有大量分泌顆粒，腺細(xì)胞增生，體積增大，其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，糖原豐富。
柴芍乳核消片低劑量組部分腺腔可見分泌顆粒，但大部分腺腔緊縮，腺細(xì)胞內(nèi)脂滴少見，線粒體、間質(zhì)網(wǎng)、分泌顆粒較模型組顯著減少。
柴芍乳核消片中劑量組腺腔緊縮，腺細(xì)胞內(nèi)脂滴、分泌顆粒少見，溶酶體減少，線?？梢娍张葑儯糠窒偌?xì)胞固縮，體積變小。
柴芍乳核消片高劑量組腺腔縮小，腺細(xì)胞排列整齊，內(nèi)有少量分泌顆粒，溶酶體少見，偶見脂滴，間質(zhì)成分多。
乳癖消片組腺腔縮小，腺細(xì)胞內(nèi)脂滴少見，分泌顆粒少，但內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及糖原與模型組變化不大。
電鏡結(jié)果表明，柴芍乳核消片對大鼠乳腺增生具有較好的抑制作用。
實施例3、本發(fā)明治療乳腺囊性增生藥物對氣滯血瘀模型大鼠影響的實驗采用實施例1制備的治療乳腺囊性增生的藥物(臨床實驗命名為柴芍乳核消片)，對氣滯血瘀模型大鼠進(jìn)行動物實驗，通過對照實驗，考察本發(fā)明藥物對試驗大鼠的治療作用。具體實驗過程如下取SD大鼠60只，雌性，體重203.4±14.5g，隨機(jī)分為6個實驗組，包括正常對照組，模型對照組，施用柴芍乳核消片劑量分別為2.97g/Kg、5.94g/Kg、11.88g/Kg的三個組，乳癖消片施用劑量為1.04g/Kg組，每組實驗大鼠各10只。除正常對照組外，其他各動物灌胃200％大黃煎劑20ml/Kg，一小時后將大鼠置于水深約40cm、水溫42±1℃的水箱中游泳，至其自然下沉無力浮出為止，每天一次，連續(xù)14天。造模后第11天開始灌胃給藥，柴芍乳核消片低、中、高劑量組和乳癖消片組給予相應(yīng)濃度藥液，空白對照組和模型對照組給予等體積蒸餾水，每天一次，連續(xù)10天。末次給藥后一小時，戊巴比妥鈉腹腔注射(ip)30mg/Kg麻醉，心臟取血10ml，用肝素鈉31.25u/ml抗凝，然后用粘度計測全血比粘度(取切速分別為9.6S-1和192S-1，恒溫25℃)；將全血混勻注入紅細(xì)胞壓積管內(nèi)，以3000rpm離心30分鐘，觀察并記錄紅細(xì)胞壓積；取上述所余抗凝全血，以2000rpm離心10分鐘，取上清液即為血液，用粘度計測血漿比粘度，結(jié)果見表7。
表7柴芍乳核消片對氣滯血瘀大鼠血液流變的影響(n＝10，x±SD)


(與模型對照組比較，※P＞0.05，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。)由表7可見，氣滯血瘀模型組動物各項血液流變學(xué)指標(biāo)與正常對照組比較有明顯變化，表現(xiàn)為全血比粘度、血漿比粘度、紅細(xì)胞壓積值顯著升高，柴芍乳核消片劑量為2.97g/Kg、5.94g/Kg、11.88g/Kg的三個組能使模型動物各項血液流變學(xué)指標(biāo)有不同程度的降低，以劑量為5.94g/Kg、11.88g/Kg的二個組作用更為明顯，表明柴芍乳核消片具有行氣活血的功效。
實施例4、本發(fā)明治療乳腺囊性增生的藥物對小鼠痛閾的影響采用實施例1所制備的治療乳腺囊性增生的藥物(臨床實驗命名為柴芍乳核消片)，對小鼠痛閾的影響進(jìn)行實驗，考察本發(fā)明藥物的鎮(zhèn)痛作用。具體實驗過程如下取IDR清潔級雌性小鼠，體重18～22g。實驗前將小鼠置于55±0.2℃測痛儀的熱板上測其正常痛閾值，以小鼠舔后足所需時間(秒)為痛閾出現(xiàn)的指標(biāo)，凡痛閾值超過30秒或低于5秒或跳躍者均棄之不用。取痛閾值在5～30秒之間的小鼠60只，體重20.0±0.9g，每只測其正常痛閾值二次，取其均值作為該鼠給藥前的正常痛閾值，將動物隨機(jī)分為6個實驗組，每組10只，包括空白對照組，施用柴芍乳核消片劑量分別為4.29g/Kg、8.58g/Kg、17.16g/Kg的三個組，乳癖消片施用劑量為1.50g/Kg組和復(fù)方阿斯匹林片施用劑量為0.21g/Kg組，各組均灌胃給藥，對照組給予等體積蒸餾水，每天一次，連續(xù)5天，于末次給藥后30分鐘、60分鐘、90分鐘時各測一次每組動物的痛閾值，并與對照組比較，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果見表8。
表8柴芍乳核消片對小鼠痛閾(秒)的影響(n＝10，x±SD)


(與對照組比較，※P＞0.05，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。括號內(nèi)為痛閾提高百分率)結(jié)果表明，柴芍乳核消片劑量在4.29g/Kg、8.58g/Kg、17.16g/Kg時能明顯增加小鼠的痛閾(與對照組比較，P＜0.05及P＜0.01)，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
實施例5、本發(fā)明治療乳腺囊性增生藥物對小鼠醋酸扭體反應(yīng)的影響采用實施例1所制備的治療乳腺囊性增生的藥物(臨床實驗命名為柴芍乳核消片)，對小鼠醋酸扭體的影響進(jìn)行實驗，考察本發(fā)明藥物的鎮(zhèn)痛作用。具體實驗過程如下取IDR清潔級小鼠60只，雌性，體重20.2±0.8g，隨機(jī)分為6個實驗組，包括空白對照組，施用柴芍乳核消片劑量分別為4.29g/Kg、8.58g/Kg、17.16g/Kg的三個組，乳癖消片施用劑量為1.50g/Kg組和復(fù)方阿斯匹林片施用劑量為0.21g/Kg組，每組10只，每天灌胃給藥一次，連續(xù)5天，對照組給予等體積蒸餾水，于末次給藥后30分鐘各鼠腹腔注射0.6冰醋酸0.2ml/只，記錄注射致痛劑15分鐘內(nèi)各鼠扭體反應(yīng)(腹部內(nèi)凹、伸屈后腿、臀部指高)數(shù)，計算扭體反應(yīng)抑制率，結(jié)果見表9。
表9柴芍乳核消片對小鼠醋酸扭體反應(yīng)的影響(x±SD)

(與對照組比較，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。)結(jié)果表明，柴芍乳核消片劑量在4.29g/Kg、8.58g/Kg、17.16g/Kg時能明顯降低醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)(與模型對照組比較，P＜0.05，或P＜0.01)，具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
實施例6、本發(fā)明治療乳腺囊性增生的實驗用君、臣藥物片劑對小鼠耳廓二甲苯致炎的影響采用實施例1所制備的治療乳腺囊性增生的實驗用君、臣藥物片劑(臨床實驗命名為柴芍乳核消片實驗用君、臣藥物片劑)，對小鼠耳廓二甲苯致炎的影響進(jìn)行實驗，考察本發(fā)明藥物的抗炎作用。具體實驗過程如下取IDR清潔級雄性小鼠60只，體重20.2±0.7g，隨機(jī)分為6個實驗組，包括空白對照組，施用柴芍乳核消片實驗用君、臣藥物片劑劑量分別為4.29g/Kg、8.58g/Kg、17.16g/Kg的三個組，乳癖消片施用劑量為1.50g/Kg組和吲哚美辛0.01g/Kg組，每組10只，每天灌胃給藥一次，連續(xù)7天，對照組給予等體積蒸餾水，末次給藥后30分鐘，給小鼠右耳涂以二甲苯0.05ml/只，15分鐘后處死動物，用8mm打孔器將小鼠雙耳等面積切下，用AB204型電子天平分別稱重，以左右二耳片重量差值作為腫脹指標(biāo)，并計算抑制率，結(jié)果見表10。
表10柴芍乳核消片對小鼠耳廓二甲苯致炎的影響(x±SD)

(與對照組比較，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。)結(jié)果表明，柴芍乳核消片實驗用君、臣藥物片劑劑量在4.29g/Kg、8.58g/Kg、17.16g/Kg時能明顯抑制二甲苯所致小鼠耳腫脹(與空白對照組比較，P＜0.05或P＜0.01)，具有明顯的抗炎消腫作用。
實施例7、本發(fā)明治療乳腺囊性增生的實驗用君、臣藥物片劑對小鼠腹腔毛細(xì)管通透性的影響取IDR清潔級雌性小鼠60只，體重20.1±0.8g，隨機(jī)分為6個實驗組，包括空白對照組，施用柴芍乳核消片實驗用君、臣藥物片劑劑量分別為4.29g/Kg、8.58g/Kg、17.16g/Kg的三個組，乳癖消片施用劑量為1.50g/Kg組和吲哚美辛0.01g/Kg組，每組10只，每天灌胃給藥一次，連續(xù)7天，對照組給予等體積蒸餾水，末次給藥后30分鐘，給小鼠尾靜脈注射1％伊文思蘭0.2ml/只，立即腹腔注射0.7％醋酸生理鹽水0.2ml/只，15分鐘后處死動物，剪開腹部肌肉，用6ml生理鹽水分?jǐn)?shù)次洗滌腹腔，收集腹腔洗液合并后加生理鹽水至10ml，3000rpm離心15分鐘，取上清液用7230型分光光度計于590nm處光密度OD值，以O(shè)D值的大小表示腹腔毛細(xì)血管通透性，結(jié)果見表11。
表11柴芍乳核消片對小鼠腹腔毛細(xì)管通透性的影響

(與對照組比較，※P＞0.05，※※P＜0.05，※※※P＜0.01。)結(jié)果表明，柴芍乳核消片實驗用君、臣藥物片劑劑量在8.58g/Kg、17.16g/Kg時能明顯抑制醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)管通透性亢進(jìn)(與空白對照組比較，P＜0.05或P＜0.01)，具有明顯的抗炎作用。
實施例8、柴芍乳核消片治療乳腺囊性增生臨床試驗選擇乳腺囊性增生病患者240例，試驗組120例，其中輕型患者45例、中型患者56例、重型患者19例。對照組120例，其中輕型患者50例、中型患者52例、重型患者18例。
輕型患者乳房隱痛、竄痛、單側(cè)或雙測乳房腫塊，為單一小腫塊，或呈顆粒狀而范圍小，或呈條索狀物，較軟，局限在一個象限。中型患者乳房鈍痛或竄痛并有觸痛，脹痛明顯，腫塊較大，或呈片狀、盤狀，累及雙乳，但范圍在兩個象限。重型患者乳房墜痛或刺痛，觸痛明顯，腫塊大，多發(fā)囊性結(jié)節(jié)，累及雙乳，范圍在兩個象限以上。肝郁氣滯證和血瘀證的癥狀包括乳房脹痛或刺痛，可隨月經(jīng)周期及情緒變化而消長，乳房內(nèi)腫塊軟硬不等，或胸肋脹痛，煩躁易怒，可伴月經(jīng)不調(diào)，舌質(zhì)紅或暗紅，苔薄白。脈弦或澀。
試驗組服用柴芍乳核消片，每次4片，每日三次；對照組服用乳核散結(jié)片，每次4片，每日三次，兩組用藥均為3個月。
試驗結(jié)果如下經(jīng)240例臨床試驗觀察，服用柴芍乳核消片后，患者乳房的疼痛和觸痛消失或明顯減輕，腫塊不同程度的縮小或消失，試驗組有顯著效果的為52.8％，總有效率達(dá)93.5％，優(yōu)于對照組乳核散結(jié)片的療效(總有效率73.19％)，并未見毒副作用。
權(quán)利要求
1.一種治療乳腺囊性增生的藥物，是由含有下列重量份數(shù)比的原料制成的柴胡 0.8-1.2赤芍 1.8-2.2夏枯草 2.2-2.6牡蠣 2.2-2.6當(dāng)歸 1.8-2.2田三七1.8-2.2黨參 1.4-1.8。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述原料中還含有下列重量份數(shù)比的成分青皮 0.8-1.2橘核 1.4-1.8薺菜 1.4-1.8漏蘆 1.4-1.8鬼箭羽 1.0-1.4。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物，其特征在于所述原料中還含有重量份數(shù)比為1.4-1.8份的王不留行。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于所述藥物是由下列重量份數(shù)比的原料制成的柴胡1 赤芍 2夏枯草 2.4 牡蠣 2.4當(dāng)歸2 田三七2黨參1.6 青皮 1橘核1.6 薺菜 1.6漏蘆1.6 鬼箭羽1.2王不留行1.6。
5.一種生產(chǎn)權(quán)利要求3所述的治療乳腺囊性增生的藥物的方法，包括以下步驟1)稱取下列重量份數(shù)比的原料柴胡0.8-1.2 赤芍 1.8-2.2夏枯草 2.2-2.6 牡蠣 2.2-2.6當(dāng)歸1.8-2.2 田三七1.8-2.2黨參1.4-1.8 青皮 0.8-1.2橘核1.4-1.8 薺菜 1.4-1.8漏蘆1.4-1.8鬼箭羽1.0-1.4王不留行1.4-1.82)將柴胡、當(dāng)歸、漏蘆和青皮粉碎成粗粉，加入到4-8倍于所述粗粉重量的水中蒸餾3-7小時，獲得揮發(fā)油；3)用6-8倍于揮發(fā)油重量的β-環(huán)糊精、變性淀粉、環(huán)糊精、甲基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、羥乙基環(huán)糊精、環(huán)糊精聚合物、支鏈環(huán)糊精或淀粉在環(huán)狀糊精糖基轉(zhuǎn)移酶作用下水解得到的環(huán)糊精衍生物，對揮發(fā)油進(jìn)行包合，獲得包合物備用，藥渣備用；4)將王不留行炒制；將田三七和炒制后的王不留行粉碎成粗粉，加入到濃度為60-80％的乙醇中加熱回流，得到乙醇提取液，將提取液減壓濃縮，得到醇清膏備用，藥渣備用；5)將牡蠣加入到6-10倍于牡蠣重量的水中浸泡后煎煮1-1.5小時；6)將赤芍、夏枯草、黨參、橘核、薺菜和鬼箭羽加入到10-14倍于該步總藥物重量的水中，并與第5)步得到的煎煮液一同進(jìn)行煎煮，然后再將步驟4)乙醇提取后的藥渣及步驟3)揮發(fā)油包合后的藥渣加入到所得煎煮液中進(jìn)行共同煎煮；7)過濾煎煮液然后進(jìn)行離心，將離心液減壓濃縮得到清膏；8)將清膏與醇清膏合并，然后真空干燥或噴霧干燥獲得干粉；9)將干粉和包合物混勻，得到本發(fā)明的藥物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述步驟3)中包合的溫度為30-50℃，包合時間2-4小時；所述步驟4)中加熱回流的次數(shù)為2次，第一次乙醇重量為本步驟所述中藥總量的4-8倍，回流提取1-3小時，第二次乙醇重量為本步驟所述中藥總量的3-7倍，回流提取0.5-2.5小時，然后合并2次乙醇提取液，提取液減壓濃縮后得到的醇清膏的相對密度為1.10；所述步驟6)中將乙醇提取后的藥渣及揮發(fā)油包合后的藥渣加入到所得煎煮液中進(jìn)行共同煎煮時，需加入8-12倍赤芍、夏枯草、黨參、橘核、薺菜和鬼箭羽總量的水；所述步驟7)得到的清膏的相對密度為1.10。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述噴霧干燥的進(jìn)風(fēng)溫度為180～190℃，出口溫度為80～90℃，進(jìn)口負(fù)壓為11-13Kpa，出口負(fù)壓為11-13Kpa；所述低溫干燥的溫度為60～80℃。
8.如權(quán)利要求5或6或7所述的方法，其特征在于所述步驟9)中將干粉和包合物混勻前，還要加入所述干粉質(zhì)量百分比3-7％的低取代羥丙基纖維素及微晶纖維素。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述混合物用70-90％乙醇制成顆粒，過14～16目篩，壓制成片。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述藥片包薄膜衣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療乳腺囊性增生的藥物及其制備方法，其中藥組方由含有下列重量份數(shù)比的原料制成的柴胡0.8－1.2；赤芍1.8－2.2；夏枯草2.2－2.6；牡蠣2.2－2.6；當(dāng)歸1.8－2.2；田三七1.8－2.2；黨參1.4－1.8。為了使本發(fā)明的藥物配伍更加完善，所述原料中還含有下列重量份數(shù)比的成分青皮0.8－1.2；橘核1.4－1.8；薺菜1.4－1.8；漏蘆1.4－1.8；鬼箭羽1.0－1.4；王不留行1.4－1.8。本發(fā)明藥物既能解郁散結(jié)，又能調(diào)經(jīng)活血止痛，經(jīng)臨床試驗觀察，治療乳腺囊性增生有顯著效果的為52.8％，總有效率達(dá)93.5％，并無毒副作用。
文檔編號A61K9/28GK1730038SQ20051008889
公開日2006年2月8日 申請日期2005年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月2日
發(fā)明者張軍兵, 蔡光先, 卜獻(xiàn)春, 史官正, 余家相, 汪平, 武惠斌 申請人:北京羚銳偉業(yè)科技有限公司