專利名稱：N 6 雜環(huán)8－修飾的腺苷衍生物的制作方法
背景技術：
(1)發(fā)明領域
本發(fā)明提供了有用的藥物和前藥-N6雜環(huán)8-修飾的腺苷衍生物。本發(fā)明的化合物是選擇性的部分或完全的腺苷A1受體激動劑，因此可用于在哺乳動物、特別是人中改善心臟活動、改善脂肪細胞功能、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及治療糖尿病和肥胖。
(2)現(xiàn)有技術的描述
在心臟中至少有兩種腺苷受體亞型A1和A2A。各亞型分別影響不同的生理學功能。A1腺苷受體介導兩種不同地生理學響應。對兒茶酚胺的心臟刺激作用的抑制是通過抑制腺苷酸環(huán)化酶介導的，而減慢心率(HR)和延長通過AV結的脈沖傳播的直接作用在很大程度上是由于IKAdo的激活而引起的(B.Lerman和L.Belardinelli，Circulation，83卷(1991)，1499-1509頁和J.C.Shryock和L.Belardinelli，The Am.J.Cardiology，79卷(1997)2-10頁)?？功履I上腺素能作用以及對SA和AV結功能的直接抑制作用均是由A1受體介導的；A2A受體在該對腺苷的響應中不起作用。A2A受體介導由腺苷引起的冠狀血管擴張。因此，對A1腺苷受體的刺激可以縮短AV結細胞動作電位的持續(xù)時間并降低其幅度，從而延長AV結細胞的不應期。這些作用的結果是限制了從心房傳到心室的脈沖數(shù)量。這構成了在臨床上應用A1受體激動劑來治療室上性心動過速、包括終止結的折返性心動過速以及控制心房纖顫和撲動過程中的心室速率的基礎。
因此，A1激動劑的臨床應用是治療急性和慢性心律障礙、特別是那些特征在于快速心率并且該心率是由于竇房結、心房和AV結組織的異常所引起的疾病。所述疾病包括但不僅限于心房纖顫、室上性心動過速和心房撲動。與A1激動劑相接觸可以引起心率的減慢和異常節(jié)律的規(guī)則化，從而改善心血管功能。
A1激動劑可以通過抑制兒茶酚胺的作用來減少細胞cAMP，因此，應當能夠對衰竭的心臟產(chǎn)生有利影響，在衰竭的心臟中，增加的交感神經(jīng)緊張性增加了細胞的cAMP水平。已證實后者與室性心律失常和猝死的可能性增加有關。所有以上觀點均在關于腺苷對心臟電生理學的影響的綜述中進行了討論(參見B.Lerman和L.Belardinelli，Circulation，83卷(1991)，1499-1509頁；J.C.Shryock和L.Belardinelli，Am.J.Cardiology，79卷(1997)，2-10頁)。
在A1腺苷的興奮作用領域的一個有爭議的區(qū)域是，心臟在局部缺血前的預適應的有益作用可能是由于腺苷與A1受體的結合引起的。該假說的證據(jù)來自于兔子的局部缺血模型，其中，在局部缺血前施用2-氯-N6-環(huán)戊基腺苷(CCPA)和R-PIA來對梗塞面積提供保護作用(J.D.Thornton等，Circulation，85卷(1992)659-665)。由于A1激動劑可以抑制環(huán)AMP的生產(chǎn)，因此在脂肪細胞中具有抗脂肪分解的作用，從而引起非酯化脂肪酸(NEFA)釋放的減少(E.A.van Schaick等，J.Pharmacokineticsand Biopharmaceutics，25卷(1997)，673-694頁和P.Strong，Clinical Science，84卷(1993)，663-669頁)。非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)的特征是導致高血糖的對胰島素的抗性。與觀察到的高血糖有關的因素是缺乏正常的葡萄糖攝取以及骨骼肌糖元合成(GS)的激活。已證實升高的NEFA水平可以抑制胰島素刺激的葡萄糖攝取和糖元合成(D.Thiebaud等，Metab.Clin.Exp.31卷(1982)，1128-1136頁和G.Boden等，J.Clin.Invest.93卷(1994)，2438-2446頁)。P.J.Randle早在1963年就提出了葡萄糖脂肪酸循環(huán)的假說(P.J.Randle等，Lancet(1963)，785-789頁)。該假說認為，限制向外周組織提供脂肪酸將會促進糖的利用(P.Strong等，Clinical Science，84卷(1993)，663-669頁)。
有人對A1激動劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的有益作用進行了綜述，其內(nèi)容引入本文作為參考(L.J.S.Knutsen和T.F.Murray，PurinergicApproaches in Experimental Therapeutics，K.A.Jacobson和M.F.Jarvis編(1997)，Wiley-Liss，N.Y.，423-470頁)。簡單地說，根據(jù)癲癇的實驗模型，已證實混合的A2A∶A1激動劑-芐核糖嘌呤是一種有效的對抗由反相的苯并二氮雜激動劑6，7-二甲氧基-4-乙基-β-咔啉-3-甲酸甲酯(DMCM，H.Klitgaard，Eur.J.Pharmacol.(1993)224卷，221-228頁)引起的癲癇發(fā)作的抗驚厥劑。在使用CGS 21680(一種A2A激動劑)的其它研究中，得出的結論是抗驚厥活性歸因于A1受體的激活(G.Zhang等，Eur.J.Pharmacol.255卷(1994)，239-243頁)。此外，還證實A1腺苷的選擇性激動劑在DMCM模型中具有抗驚厥活性(L.J.S.Knutsen，Adenosine and Adenne NucleotidesFrom Molecular Biologyto Integrative Physiology；L.Belardinelli和A.Pelleg，Kluwer編Boston，1995，479-487頁)。A1腺苷激動劑具有有益作用的第二個領域是在由Knutsen等所證實的在前腦局部缺血動物模型中(J.Med.Chem.42卷(1999)，3463-3477頁)。在神經(jīng)保護中的有益作用據(jù)信是部分由于對興奮性氨基酸釋放的抑制作用(文獻出處同上)。
現(xiàn)有技術中公開了多種完全的A1激動劑。但是，所公開的激動劑通常是不能用于哺乳動物體內(nèi)的形式。因為有用的A1激動劑的形式并不總是穩(wěn)定的、易溶的或者它們可能具有其它不利于將其摻入治療性劑量形式中的特性，因此通常需要確定更容易摻入到治療性劑量形式中的成分以提供所需的治療效果。此外，由于對所有生物學組織中的A1腺苷受體的非選擇性刺激所引起的副作用也使得這些激動劑不能作為有用的治療劑，并且所需響應的脫敏也使其無法作為慢性藥物應用。因此，仍需要特異性的和選擇性的A1激動劑、可在體內(nèi)轉化成有用的治療性成分的前體和/或前藥。
發(fā)明概述
本發(fā)明包括可用作部分或完全的腺苷A1受體激動劑的雜環(huán)8修飾的腺苷衍生物。
本發(fā)明還包括含有一種或多種雜環(huán)8修飾的腺苷衍生物的藥物組合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括下式的雜環(huán)8修飾的腺苷衍生物
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括向哺乳動物、包括人施用本發(fā)明的化合物來刺激冠狀活動、改善脂肪細胞功能、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和治療糖尿病的方法。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及含有至少一種本發(fā)明的化合物和一種或多種藥物賦形劑的藥物組合物。
當前實施方案的描述
本發(fā)明包括一類具有如下結構式的雜環(huán)8修飾的腺苷衍生物
其中X1＝O、S、NR7；
R1是含有3至15個碳原子的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)基團，其中至少有一個碳原子被一個選自N、O、P和S-(O)0-2的原子或分子代替并且其中的R1不含環(huán)氧化物基團；
其中的R2選自氫、鹵素、CF3和氰基；
其中的R3、R4和R5彼此獨立地選自氫、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″，其中R’、R″和R’″彼此獨立地選自C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、NO2、烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR0、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，并且其中的各選擇性的雜芳基、芳基、烷基和雜環(huán)基取代基又選擇性地進一步被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20所取代；
R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基取代基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、烷基、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，其中的各選擇性的雜芳基、芳基和雜環(huán)基取代基選擇性地進一步被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20所取代；
R20選自H、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基取代基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自鹵素、烷基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基的取代基所取代；
R22選自C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基取代基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自鹵素、烷基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基的取代基所取代。
在更優(yōu)選的化合物中，X1＝NR7；R2是氫；R3、R1和R5彼此獨立地選自氫、-(CO)-R’、-(CO)-R″或-(CO)-R’″，其中R’、R″和R’″彼此獨立地選自C1-6烷基，優(yōu)選甲基；R6選自C1-3烷基和氫，優(yōu)選氫；R7彼此獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基，其中的烷基、鏈烯基和鏈炔基取代基選擇性地被1個彼此獨立地選自烷基、芳基、CF3、OR20、SR20、CO2R20、S(O)3R20的取代基所取代，并且其中的選擇性的芳基取代基選擇性地進一步被鹵素、烷基、CF3所取代；R20選自H、C1-6烷基。
在另一組優(yōu)選的化合物中，X1＝NR7；R2是氫；R3、R4、R5和R6均是氫；R7是C1-6烷基，其中的烷基選擇性地被1個選自烷基或芳基的取代基所取代，其中的選擇性的芳基取代基選擇性地進一步被鹵素、烷基和CF3所取代。更優(yōu)選R7是選擇性地被苯基取代的C1-4烷基。
在另一組優(yōu)選的化合物中，X1＝NR7；R2、R3、R4、R5和R6均是氫；R7是選擇性地被1個選自烷基和芳基的取代基取代的C2-4鏈烯基。更優(yōu)選R7是C2-3鏈烯基。
在另一組優(yōu)選的化合物中，X1＝NR7；R2、R3、R4、R5和R6均是氫；R7是選擇性地被1個選自烷基和芳基的取代基取代的C2-4鏈炔基。更優(yōu)選R7是C2-3鏈炔基。
在本發(fā)明的化合物中，R1優(yōu)選被一個或多個選自鹵素、氧代、羥基、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、芳基、?；?、芳氧基、羧基、取代的芳基、雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、硝基、氰基及其組合的基團單取代或多取代。更優(yōu)選R1是含有3至15個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)烷基，其中至少有一個碳原子被一個選自O或S-(O)0-2的原子或分子所取代。
一個優(yōu)選的R1部分的例子是
其中R1’、R1″、R1’″和R1″″分別選自鹵素、羥基、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、硝基和氰基，X是O或S(-O)0-2，或者，R1’″和R1″″可以是單個氧原子。更優(yōu)選R1’、R1″、R1’″和R1″″分別選自氫、低級烷基和取代的低級烷基。
首選R1選自3-四氫呋喃基、3-四氫噻吩基、4-吡喃基和4-噻喃基。
首選的本發(fā)明的化合物包括2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-[(甲基乙基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-烯基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-炔基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丙基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丁基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-[芐基氨基]嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(甲基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；和乙酸(5-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(2R，3R，4R，5R)-3，4-二乙酰氧基氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲酯。
本文中所用術語的定義如下。
單獨或組合使用的“鹵素”是指所有的鹵素，即氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)。
“羥基”是指基團-OH。
“巰基”是指基團-SH。
單獨或組合使用的“烷基”是指從烷烴衍生的含有1至20個、優(yōu)選1至15個碳原子的基團(除非有具體的定義)。它可以是直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基。優(yōu)選含有1-15個、更優(yōu)選1-8個、仍更優(yōu)選1-6個、更優(yōu)選1-4個、首選1-2個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。術語“低級烷基”在文中用來描述前一句話中所描述的直鏈烷基基團。優(yōu)選環(huán)烷基是每個環(huán)3-8個、更優(yōu)選3-6個環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等。烷基還包括含有環(huán)烷基部分或被環(huán)烷基部分間斷的直鏈或支鏈的烷基基團。直鏈或支鏈的烷基可以連接在任何能夠產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的點上。其例子包括但不僅限于，4-(異丙基)-環(huán)己基乙基或2-甲基-環(huán)丙基戊基。取代的烷基是彼此獨立地被1至3個選自鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、選擇性地被烷基、芳基或雜芳基單-或二-取代的氨基、脒基、選擇性地被烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代的脲、選擇性地被烷基、芳基或雜芳基N-單-或N，N-二-取代的氨基磺酰基、烷基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等的基團或取代基取代的以上所定義的直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基。
單獨或組合使用的“鏈烯基”是指含有2-20個、優(yōu)選2-17個、更優(yōu)選2-10個、仍更優(yōu)選2-8個、首選2-4個碳原子和至少一個、優(yōu)選1-3個、更優(yōu)選1-2個、首選1個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烴。在環(huán)烷基的情況下，一個以上的碳-碳雙鍵的共軛不應使環(huán)具有芳香性。碳-碳雙鍵可以包含在環(huán)烷基部分內(nèi)(環(huán)丙基除外)，或是在直鏈或支鏈的部分內(nèi)。鏈烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己烯基烷基等。取代的鏈烯基是彼此獨立地被1至3個連接在任何可以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的點上的選自鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、選擇性地被烷基、芳基或雜芳基單-或二-取代的氨基、脒基、選擇性地被烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代的脲、選擇性地被烷基、芳基或雜芳基N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被㈦s芳基磺?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧基羰基等的基團或取代基取代的以上所定義的直鏈鏈烯基、支鏈鏈烯基或環(huán)烯基。
單獨或組合使用的“鏈炔基”是指含有2-20個、優(yōu)選2-17個、更優(yōu)選2-10個、仍更優(yōu)選2-8個、首選2-4個碳原子和至少一個、優(yōu)選1個碳-碳叁鍵的直鏈或支鏈的烴。鏈炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。取代的鏈炔基是指彼此獨立地被1至3個連接在任何可以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的點上的選自鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、選擇性地被烷基、芳基或雜芳基單-或二-取代的氨基、脒基、選擇性地被烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代的脲、選擇性地被烷基、芳基或雜芳基N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；⑼榛酋；被?、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等的基團或取代基取代的以上所定義的直鏈鏈炔基或支鏈鏈炔基。
“烷基鏈烯基”是指基團-R-CR’＝CR’″R″″，其中R是低級烷基或取代的低級烷基，R’、R’″、R″″可以彼此獨立地是氫、鹵素、低級烷基、取代的低級烷基、以下所定義的?；⒎蓟?、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
“烷基鏈炔基”是指基團-RC≡CR’，其中R是低級烷基或取代的低級烷基，R’是氫、低級烷基、取代的低級烷基、以下所定義的酰基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
“烷氧基”是指基團-OR，其中R是文中所定義的低級烷基、取代的低級烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基。
“烷硫基”是指基團-SR、-S(O)n＝1-2-R，其中R是文中所定義的低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。
“?；笔侵富鶊F-C(O)R，其中R是氫、文中所定義的低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基等。
“芳氧基”是指基團-OAr，其中Ar是文中所定義的芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
“氨基”是指基團NRR’，其中R和R’可以彼此獨立地是氫、文中所定義的低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基或?；?br> “酰氨基”是指基團-C(O)NRR’，其中R和R’可以彼此獨立地是氫、文中所定義的低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
“羧基”是指基團-C(O)OR，其中R是氫、文中所定義的低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
單獨或組合使用的“芳基”是指苯基或萘基，其選擇性地與優(yōu)選5-7個、更優(yōu)選5-6個環(huán)原子的環(huán)烷基碳環(huán)稠合和/或被1-3個選自鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、選擇性地被烷基、芳基或雜芳基單-或二-取代的氨基、脒基、選擇性地被烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代的脲、選擇性地被烷基、芳基或雜芳基N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?、烷基磺?；被⒎蓟酋；被?、雜芳基磺?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等的基團或取代基取代。
“取代的芳基”是指選擇性地被一個或多個官能團例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、巰基、磺酰氨基等取代的芳基。
“雜環(huán)”是指含有單個環(huán)(例如4-嗎啉基、吡啶基或呋喃基)或多個稠合的環(huán)(例如萘并吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、吲嗪基或苯并[b]噻吩基)并且在環(huán)內(nèi)含有至少一個雜原子例如N、O或S的飽和、不飽和或芳香性的碳環(huán)基團，該基團可以是未取代的或被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、巰基、磺酰氨基等取代。
單獨或組合使用的“雜芳基”是指含有5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳香族環(huán)結構或含有8至10個原子的二環(huán)芳香族基團，其含有一個或多個、優(yōu)選1-4個、更優(yōu)選1-3個、仍更優(yōu)選1-2個彼此獨立地選自O、S和N的雜原子，并且選擇性地被1至3個選自鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基、選擇性地被烷基、芳基或雜芳基單-或二-取代的氨基、脒基、選擇性地被烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代的脲、選擇性地被烷基、芳基或雜芳基N-單-或N，N-二-取代的氨基磺?；?、烷基磺?；被⒎蓟酋；被㈦s芳基磺?；被?、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等的基團或取代基取代。雜芳基還包括氧化了的S或N，例如亞磺?；⒒酋；褪瀛h(huán)氮原子的N-氧化物。碳或氮原子是雜芳基環(huán)結構的連接點，從而可以保留穩(wěn)定的芳香族環(huán)。雜芳基的例子是吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、噻吩基、異惡唑基、氧雜噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基等。取代的雜芳基含有連接在可以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的碳或氮上的取代基。
單獨或組合使用的“雜環(huán)基”是指含有5至10個原子并且其中有1至3個環(huán)碳原子被選自O、S或N的雜原子代替了非芳香族的環(huán)烷基，其選擇性地與苯環(huán)稠合或者與5-6元的雜芳基環(huán)稠合和/或選擇性地按照關于環(huán)烷基的描述被取代。雜環(huán)基還包括氧化了的S或N，例如亞磺?；⒒酋；褪瀛h(huán)氮原子的N-氧化物。連接點是碳或氮原子。雜環(huán)基的例子是四氫呋喃基、二氫吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基等。取代的雜環(huán)基含有連接在可以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的碳或氮上的取代基。
“取代的雜芳基”是指選擇性地被一個或多個官能團例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、巰基、磺酰氨基等單取代或多取代的雜環(huán)。
“芳烷基”是指基團-R-Ar，其中Ar是芳基，R是低級烷基或取代的低級烷基。芳基可以是未取代的或被例如鹵素、低級烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、巰基、磺酰氨基等取代。
“雜環(huán)基烷基”是指基團-R-Het，其中Het是雜環(huán)基團，R是低級烷基。雜環(huán)基烷基可以是未取代的或被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、巰基、磺酰氨基等取代。
“雜芳基烷基”是指基團-R-HetAr，其中HetAr是雜芳基，R是低級烷基或取代的低級烷基。雜芳基烷基可以是未取代的或被例如鹵素、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、巰基、磺酰氨基等取代。
“環(huán)烷基”是指含有3至15個碳原子的二價環(huán)狀或多環(huán)烷基基團。
“取代的環(huán)烷基”是指含有一個或多個取代基例如鹵素、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、巰基、磺酰氨基等的環(huán)烷基。
“雜環(huán)烷基”是指其中有一個或多個環(huán)碳原子被雜原子(例如N、O、S或P)代替了環(huán)烷基。
“取代的雜環(huán)烷基”是指含有一個或多個取代基例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、巰基、磺酰氨基等的本文中所定義的雜環(huán)烷基。
“烷基環(huán)烷基”是指基團-R-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是環(huán)烷基，R是低級烷基或取代的低級烷基。環(huán)烷基可以是未取代的或被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、巰基、磺酰氨基等取代。
“烷基雜環(huán)烷基”是指基團-R-雜環(huán)烷基，其中R是低級烷基或取代的低級烷基。環(huán)雜烷基可以是未取代的或被例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、氨基、酰氨基、羧基、乙炔基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、巰基、磺酰氨基等取代。
本發(fā)明的化合物可以按照以下反應方案1-4中的描述進行制備。通式IV的化合物可以按照反應方案1所示進行制備?；衔颕可以通過將相應的伯氨基化合物R1NH2在加熱的條件下與可以購買到的6-氯腺苷在適宜的溶劑(例如正丁醇、二甲基甲酰胺和乙醇)中反應進行制備。伯氨基化合物R1NH2可以購買到，或者可以按照美國專利號5,789,416中的描述進行制備，該專利的說明書引入本文作為參考。本發(fā)明的前藥酯可以用文獻中所包括的所有已知的酯形成方法進行制備(參見Jerry March Organicsynthesis和Richard Larock-Methods of Organic Synthesis)，更優(yōu)選通過本申請中描述的方法進行制備。
反應方案1
關鍵中間體化合物III可以通過直接氯化2’，3’，5’-三-O-乙?；?N6-取代的腺苷(II)進行制備?；衔颕I可以通過將6-氯嘌呤核苷用胺取代(Fleysher，M.H.，J.Med.Chem.1972，15，187-191)然后將形成的N6-取代的腺苷(化合物I)乙酰化制得。將化合物III的氯原子用不同的烷基胺進行親核置換形成C-8取代的化合物并同時脫乙?；苫衔颕V(Harlof Roelen等，J.Med.Chem.1996，39，1463-1471)。
反應方案2
通式V的化合物可以通過將化合物III或化合物I(反應方案1)與芳基醇鈉、烷醇鈉、芳基硫醇鈉或烷基硫醇鈉在醇或DMF中、在室溫或回流條件下反應進行制備(G.Buenger和V.Nair，Synthesis，1990，962-966頁)。
反應方案3
化合物2的制備記載于美國專利號5,789,416中?；衔?通過直接氯化化合物3制得，而化合物3通過將化合物2乙酰化制得。將氯原子用乙胺進行親核置換形成化合物5。
反應方案4
化合物6可以通過直接將化合物5乙?；频?反應方案4)。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的A1激動劑化合物的前藥。前藥是經(jīng)化學修飾的藥物，它在其作用位點上可能沒有生物學活性，但可以被一種或多種酶或體內(nèi)過程降解或修飾成生物學活性的形式。本發(fā)明的前藥應具有與母體藥物不同的藥物動力學特性，能夠改善通過粘膜上皮的吸收、能更好地成鹽和/或具有更好的溶解度并且具有改善系統(tǒng)的穩(wěn)定性。本發(fā)明的化合物可以在一個或多個羥基上進行修飾以形成前藥。修飾的形式可以是(1)可以被例如酯酶或脂肪酶裂解的酯或氨基甲酸酯衍生物；(2)可以被特異性或非特異性蛋白酶識別的肽；或(3)通過膜選擇作用聚集在作用位點的衍生物或前藥形式或修飾的前藥修飾，或以上(1)至(3)的各種組合。
如果本發(fā)明的化合物含有堿性基團，則可以制備相應的酸加成鹽?；衔锏乃峒映甥}以常規(guī)方式在適宜的溶劑中從母體化合物和過量的酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸或甲磺酸制備。鹽酸鹽形式是特別有用的。如果本發(fā)明的化合物含有酸性基團，則可以制備相應的陽離子鹽。通常，將母體化合物用過量的堿性試劑例如含有適宜陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽處理。Na+、K+、Ca+2和NH4+等陽離子是可藥用鹽中存在的陽離子的例子。某些化合物可以形成內(nèi)鹽或兩性離子，這也是可以接受的。
本發(fā)明的化合物可用于治療多種由A1腺苷受體介導的哺乳動物疾病、優(yōu)選人類的疾病。例如，本發(fā)明的化合物可用于在患有可以通過刺激A1腺苷受體進行治療的冠脈電紊亂(coronary electrical disorder)的哺乳動物中改善心臟活動?？梢杂帽景l(fā)明化合物進行治療的冠脈電紊亂的例子包括室上性心動過速、心房纖顫、心房撲動和AV結的折返性心動過速。此外，口服有效的本發(fā)明A1激動劑在治療室上性心律失常中顯示極佳的安全性，因此還可以在心肌局部缺血的高危患者中用作預防劑。
本發(fā)明的化合物還可用于通過刺激A1腺苷受體來改善脂肪細胞功能，從而導致NEFA釋放的減少和瘦素(leptin)釋放的增加。與可用本發(fā)明的化合物改善的脂肪細胞功能有關的疾病狀態(tài)包括糖尿病和肥胖。
在骨骼肌細胞中，A1 AdoR激動劑介導協(xié)同的胰島素對葡萄糖攝取和轉運的刺激作用(Vergauwen，L.等，J.Clin.Invest.1994，93，974-81；Challiss，R.A.等，Eur.J.Pharacol.，1992，226，121-8)。本發(fā)明化合物的另一種治療應用是在糖尿病患者中更有效地調節(jié)葡萄糖以及降低循環(huán)的胰島素水平。
已證實A1受體激動劑R-PIA可以增加瘦素從白脂肪細胞的釋放并增加胰島素刺激的瘦素生產(chǎn)(M.Ozeck的碩士論文，佛羅里達大學，1999，導師L.Belardinelli)。有證據(jù)表明兒茶酚胺可以通過激活β-腎上腺素能受體抑制脂肪細胞生產(chǎn)瘦素。據(jù)信A1激動劑對脂肪細胞的抗β-腎上腺素能作用與瘦素釋放的增加有關。瘦素的作用是多方面的，包括降低食欲、刺激能量利用和增加生育力。
本發(fā)明的化合物還可以通過刺激A1腺苷受體來提供中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)保護作用?？捎帽景l(fā)明化合物進行治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括癲癇和中風。
在腎臟中，有證據(jù)表明刺激A1AdoR可以促進鈉潴留、促進尿中的鈉對鉀的交換，并在鈉的排泄增加時減慢腎小球的濾過速率(Gellai，M.等，JPET，1998，286，1191-6；Wilcox，C.S.等，J.Am.Soc.Nephrol.，1999，10，714-720)。據(jù)信這些響應可以由腺苷的慢性局部生產(chǎn)而引起。也就是說，在腎臟中有腺苷刺激A1AdoR的緊張性作用。因此，本發(fā)明化合物的另一種臨床應用是在腎臟中對A1AdoR的選擇性拮抗作用，以抑制鈉潴留、抑制鈉對鉀的交換以及在鈉排泄增加時維持腎小球的濾過速率以產(chǎn)生保鉀利尿作用，從而維持腎功能。
本發(fā)明的化合物還可以通過刺激A1腺苷受體在局部缺血事件中提供對心肌細胞的保護作用?？捎帽景l(fā)明的化合物治療的局部缺血事件包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心臟移植和心肌梗塞。
本發(fā)明化合物的一個重要的方面是各化合物均具有其固有的效力(討論可以參見T.P.Kenakin，刺激響應機理。藥物-受體相互作用的藥理學分析(Pharmacological Analysis of Drug-Receptor Interaction)，Kenakin，T.P.編，New YorkRaven Press，39-68頁)。該固有的效力不是通過其對受體的親和性來定義的，而是定義為化合物在給定的細胞類型中激活給定的效應器系統(tǒng)(例如cAMP生產(chǎn))的定量的效果。給定化合物的固有效力可能會隨著細胞類型的不同和/或效應器系統(tǒng)的不同而改變。當化合物的固有效力低于完全激動劑時(即，次最大值)，則該激動劑被稱為部分激動劑。因此，部分激動劑是可以與受體結合并引起比完全激動劑小的響應(次最大值)的分子，但也可以競爭性地拮抗由完全激動劑引起的響應。關于腎功能的腺苷的緊張性作用是部分A1激動劑預期可以作為拮抗劑(例如腺苷)的主要例子。據(jù)信本發(fā)明的化合物對腺苷A1受體具有有治療用途的親和性，并具有從完全激動劑到部分激動劑范圍的固有效力。也就是說，某些化合物可能在給定的細胞類型中對給定的效應器系統(tǒng)沒有作用，但在另一種細胞類型和/或效應器系統(tǒng)中則可能是完全激動劑。這種可變的藥理學行為的原因與儲備用于給定細胞類型(例如AV結細胞與脂肪細胞相比)中的A1腺苷受體和用于給定的響應的受體數(shù)量有關。受體儲量(備用的受體容量)是受體總數(shù)減去用完全激動劑引起最大響應所需的受體部分(L.E.Limbird，Cell Surface ReceptorsA Short Courseon Theory and Methods，Kluwer Acad.Pub.1996，Boston，Mass.)。因此，激動劑可以在引起一種響應時是完全激動劑，在另外的組織或細胞中引起另一種響應時是部分激動劑，還可以在另一種組織或細胞中引起第三種響應是是拮抗劑或沒有活性。因此，靶向于選定靶點的部分激動劑可能會比完全激動劑引起較少的副作用。其結果是，完全激動劑會引起由各受體介導的所有作用，而在部分激動劑的情況下則不是必然的。基于本發(fā)明化合物對A1受體的親和性及其引起由A1受體介導的響應的效力和選擇性，本發(fā)明的化合物有可能用于治療以上描述的多種疾病。
部分A1激動劑對于慢性療法還具有另外的好處，因為它們引起A1受體脫敏(R.B.Clark，B.J.Knoll，R.Barber TiPS，20卷(1999)，279-286頁)和副反應的可能性較小。慢性給藥完全激動劑(R-N6-苯基異丙基腺苷，R-PIA)7天在豚鼠中引起了A1受體對變傳導響應的脫敏(注觀察到了受體數(shù)量的減少-D.M.Dennis，J.C.Shryock，L.Belardinelli JPET，272卷(1995)1024-1035頁)。已證實A1激動劑誘導的對脂肪細胞中腺苷酸環(huán)化酶生產(chǎn)cAMP的抑制作用在用A1激動劑慢性治療時也出現(xiàn)了脫敏(W.J.Parsons和G.L.Stiles，J.Biol.Chem.262卷(1987)841-847頁)。
本發(fā)明的化合物可以口服、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、以大丸劑的形式、經(jīng)鼻、通過吸入或通過本領域已知的用于給藥治療劑的其它方式進行給藥。治療方法包括給藥有效量的選定化合物，優(yōu)選將該化合物分散在藥物載體中?；钚猿煞值膭┝繂挝煌ǔ＿x自0.01至100mg/kg，但本領域技術人員很容易根據(jù)給藥途徑、患者的年齡和病癥進行確定。
含有本發(fā)明化合物和/或其衍生物的藥物組合物可以配制成用于胃腸外給藥的溶液或冷凍干燥的粉末的形式。所述粉末可以通過在臨用前加入適宜的稀釋劑或其它可藥用載體進行重建。如果以液體的形式使用，優(yōu)選將本發(fā)明的組合物摻入到緩沖的、等滲的、含水溶液中。適宜稀釋劑的例子是等滲的生理鹽水溶液、標準的5％葡萄糖水溶液和緩沖的乙酸鈉或乙酸銨溶液。所述液體制劑適于胃腸外給藥，但也可用于口服給藥。還可以向含有本發(fā)明化合物的藥物組合物中加入賦形劑例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉、檸檬酸鈉或本領域技術人員已知的任何其它賦形劑?；蛘?，可將藥物化合物制成膠囊、片劑或者制成用于口服給藥的乳液或糖漿。可以加入可藥用固體或液體載體以提高組合物的穩(wěn)定性或穩(wěn)定組合物，或者便于組合物的制備。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、甘油、鹽水、乙醇和水。固體載體包括淀粉、乳糖、二水合硫酸鈣、teffa alba、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石、果膠、阿拉伯膠、瓊脂或明膠。載體還可以包括緩釋材料例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或它們與蠟的混合物。固體載體的量可以改變，但優(yōu)選在每劑量單位約20mg至約1g之間。藥物制劑用常規(guī)技術進行制備，例如對于片劑形式，必要時通過研磨、混合、制粒和壓片進行制備；或者對于硬明膠膠囊的形式，通過研磨、混合和填充進行制備。當使用液體載體時，制劑可以是糖漿、酏劑、乳劑或含水或非水混懸劑的形式。所述液體制劑可以直接給藥或者填充到軟明膠膠囊中。
以下實施例用來說明本發(fā)明。這些實施例并不以任何方式限定本發(fā)明的范圍，僅僅是用來描述如何制備和使用本發(fā)明的化合物。
實施例1
2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(化合物5)
5-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-4-乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3-基-乙酸酯按照美國專利號5,789,416(其說明書引入本文作為參考)的描述從6-氯嘌呤核苷制備2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(2)。向化合物2(1.68g，5mmol)和二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol)的吡啶(10mL)溶液中于23℃下加入乙酸酐(1mL，10.6mmol)。23℃下3小時后，將反應液真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(100mL)，用水洗滌(3×20mL)然后干燥(Na2SO4)。真空濃縮后，將殘余物通過快速色譜純化(二氯甲烷∶甲醇20∶1然后是9∶1)得到化合物3。
5-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-氯嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-4-乙酰氧基-2-(乙酰氧基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3-基-乙酸酯的合成向攪拌中的化合物3(1g，2.16mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(1g，7.5mmol)并將反應液升溫至55℃ 24小時。蒸除溶劑并將產(chǎn)物通過快速色譜純化(二氯甲烷∶甲醇100∶0然后是95∶5)得到化合物4。
向攪拌中的化合物4(100mg，0.2mmol)的二氧六環(huán)(0.5mL)溶液中加入乙胺(75％的水溶液，3mL)并將反應液升溫至65℃ 16小時。將得到的混合物蒸發(fā)至干并將產(chǎn)物通過預備的TLC純化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作為溶劑得到化合物51H NMR(CD3OD)δ1.25(τ，3H)，1.80-1.90(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，3.40(q，2H)，3.50-3.90(m，4H)，3.90-4.00(m，2H)，4.10-4.15(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.65-4.80(m，2H)，5.95(d，1H)，7.95(s，1H)。。
實施例2
乙酸(5-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(2R，3R，4R，5R)-3，4-二乙酰氧基氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲酯(化合物6)
化合物6按照以上實施例1中合成化合物3的描述進行制備(反應方案4)。
1HNMR(CDCl3)δppm1.28(t，3H)，1.95(m，1H)，1.99(s，3H)，2.09(s，3H)，2.11(s，3H)，2.45(m，1H)，3.46(m，2H)，3.81(m，2H)，3.98(m，2H)，4.32(m，2H)，5.45(d，1H)，5.61(d，1H)，5.78(t，1H)，6.12(d，1H)，8.18(s，1H)。
2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(甲基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(化合物7)
化合物7按照實施例1的描述用甲胺代替乙胺制得1H NMR(CDCl3)δ1.75-1.85(m，1H)，2.10-2.25(m，1H)，2.8(s，3H)，3.60-3.70(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.80-3.90(m，2H)，4.00-4.05(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，4.50-4.55(m，2H)，5.7(d，1H)，6.5-6.5(m，1H)，7.9(s，1H)。
2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(內(nèi)基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(化合物8)
化合物8按照實施例1的描述用正丙基胺代替乙胺制得1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，3H)，1.50-1.60(μ，2H)，1.80-1.90(m，1H)，2.20-3.20(t，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.70-4.00(m，4H)，4.05-4.10(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，4.50-4.60(m，2H)，5.75(d，1H)，6.50-6.60(m，1H)，7.95(s，1H)。
2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丁基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(化合物9)
化合物9按照實施例1的描述用正丁基胺代替乙胺制得1H NMR(CDCl3)δ0.80(τ，3H)，1.15-1.40(m，4H)，1.90-2.00(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，3.70-3.90(m，5H)，4.00-4.05(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.60-4.65(m，1H)，4.90-4.95(m，1H)，5.50(bs，1H)，5.80(d，1H)，6.2(bs，2H)，7.95(s，1H)。
2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-[芐基氨基]嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(化合物10)
化合物10按照實施例1的描述用芐基胺代替乙胺制得1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.90(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，3.60-3.70(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.90(q，2H)，4.05-4.10(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，4.85-4.95(m，1H)，5.80(d，1H)，6.05-6.10(m，1H)，6.15-6.20(m，1H)，6.30-6.50(m，1H)，7.15-7.30(m，5H)，7.95(s，1H)。
2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-[(甲基乙基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(化合物11)
化合物11按照實施例1的描述用異丙基胺代替乙胺制得[MS395.30(M+1)]
2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-烯基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(化合物12)
化合物12按照實施例1的描述用烯丙基胺代替乙胺制得[(MS393.7(M+1)]。
實施例3
2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-炔基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(化合物13)
化合物13按照實施例1的描述用炔丙基胺代替乙胺制得[MS391.37(M+1)]。
2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-甲氧基嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(化合物13)
向化合物4的1mL干燥甲醇溶液中加入3mL 0.5M甲醇鈉的甲醇溶液。將反應混合物回流30分鐘。TLC(5％ MeOH95％ DCM)顯示反應結束。將反應混合物冷卻，用數(shù)滴冰乙酸終止反應然后蒸除溶劑。將殘余物加入甲醇中并通過質譜儀進行分析[MS 368.2(M+1)和390.2(M+23)]。
實施例4
結合試驗-DDT1細胞
細胞培養(yǎng)
用含有2.5μg/mL兩性霉素B、100U/mL青霉素G、0.1mg/mL硫酸鏈霉素和5％胎牛血清的Dulbecco改進的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)在95％空氣和5％CO2的潮濕氣氛下使DDT細胞(倉鼠輸精管平滑肌細胞系)以單層的形式在陪替氏培養(yǎng)皿中生長。通過分散在不含二價陽離子但含有1mM EDTA的Hank平衡鹽溶液(HBSS)中使細胞每周傳代培養(yǎng)兩次。然后將細胞以1.2×105細胞/平板的密度接種在生長培養(yǎng)基中并在4天后、在融合前大約1天進行實驗。
膜制備物
將附著細胞用HBSS(2×10mL)洗滌兩次，用橡膠淀帚從平板上刮入到4℃的5mL 50mM pH 7.4的Tris-HCl緩沖液中并將該懸浮液勻化10秒鐘。然后將懸浮液于27,000×g離心10分鐘。將沉積物通過渦流振蕩重新懸浮在勻化緩沖液中然后按照以上描述進行離心。將最終的沉積物重新懸浮在1體積的含有5mM MgCl2的50mM pH 7.4的Tris-HCl緩沖液中用于A1 AdoR試驗。對于[35S]GTPγS結合試驗，將最終的沉積物重新懸浮在含有5mM MgCl2、100mM NaCl和1mM二硫蘇糖醇的50mM pH7.4的Tris-HCl中。然后將該膜懸浮液置于液氮中10分鐘，解凍然后用于試驗。用BradfordTM分析試劑盒測定蛋白含量，用牛血清白蛋白作為標準物
競爭性結合試驗
通過在50mM Tris緩沖液(組織質量的5倍體積，pH＝7.4)中勻漿來制備豬的紋狀體。于4℃下以19,000rpm離心25分鐘后，棄除上清液并將該過程重復兩次。用本發(fā)明的化合物進行試驗以測定其在豬紋狀體膜制備物或DDT1膜制備物中對A1受體的親和性。簡單地說，將0.2mg豬紋狀體膜或DDT1細胞膜用腺苷脫氨基酶和50mM Tris緩沖液(pH＝7.4)處理然后混合。向豬的膜中加入2μL濃度從100μM至10nM的連續(xù)稀釋的本發(fā)明化合物的DMSO儲備液。對照中僅加入2μL的DMSO，然后加入在Tris緩沖液(50mM，pH＝7.4)中的豬紋狀體拮抗劑[3H]8-環(huán)戊基黃嘌呤(CPX)或DDT1膜的激動劑[3H]2-氯-6-環(huán)戊基腺苷(CCPA)達到最終濃度為2nM。于23℃保溫2小時后，將溶液用膜收集器過濾并將膜洗滌數(shù)次(3次)。將濾片在閃爍合劑中計數(shù)得出氚代CPX或本發(fā)明的競爭性結合的化合物的置換量。用5個點以上的曲線得出Ki值，在下表1中的欄中給出了實驗數(shù)
表1
實施例5GTPγS結合試驗
通過改進的Giersckik等(1991)和Lorenzen等(1993)描述的方法測定A1-激動劑刺激的[35S]GTPγS結合。將膜蛋白(30-50μg)在0.1mL含有5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM二硫蘇糖醇、0.2單位/mL腺苷脫氨基酶、0.5％BSA、1mM EDTA、10mM GDP、0.3nM[35S]GTPγS并且含或不含各種濃度CPA的50mM pH7.4的Tris-HCl緩沖液中于30℃下保溫90分鐘。通過加入10μM GTPγS測定非特異性結合。通過測定在CPA存在下的總的結合和不存在CPA時的基礎結合之間的差異測定出激動劑刺激的結合。以前的報道證實激動劑刺激的[35S]GTPγS結合依賴于GDP的存在(Gierschik等，1991；Lorenzen等，1993；Traynor & Nahorski，1995)。在初步的實驗中，我們發(fā)現(xiàn)10μM的GDP可以產(chǎn)生最佳的對CPA依賴性[35S]GTPγS結合的刺激作用，因此將該濃度用于所有的研究中。在飽和實驗中，將0.5nM[35S]GTPγS和0.5-1000nM GTPγS一起保溫。保溫結束時，將各懸浮液過濾并按照以上描述測定保留的放射性。以完全激動劑N-6-環(huán)戊基腺苷(CPA)作為標準給出結果。
表2
實施例6
cAMP試驗
按照Amersham Pharmacia Biotech(Biotrak細胞通訊試驗)的描述進行閃爍親近試驗(SPA)，使用針對cAMP的兔抗體并加入痕量的腺苷3’，5’-環(huán)磷酸2’-O-琥珀酰-3-[125I]碘代酪氨酸甲酯和含有抗兔特異性抗體的熒光微球。簡單地講，將DDT1細胞以104至106細胞/孔的濃度在底部透明但孔壁不透明的96孔微滴定板中在40μl HBSS中于37℃下培養(yǎng)(5％CO2和95％濕度)。將各種濃度的本發(fā)明的部分或完全的A1激動劑(5μl)和DDT1細胞一起在咯利普蘭(50μM)和5μM毛喉素的存在下于37℃保溫10分鐘。立即用5μl 10％的十二烷基三甲基溴化銨處理使細胞溶解，然后用微量平板搖動器振搖。將平板保溫5分鐘后，向各孔中加入免疫試劑溶液(150μl，含有等體積的示蹤劑、抗血清和SPA熒光球)然后將平板密封。23℃下15-20小時后，通過在微滴定板閃爍計數(shù)器中計數(shù)2分鐘測定與熒光微球結合的[125I]cAMP的量。將計數(shù)與采用類似方法得到的cAMP標準曲線進行比較得到細胞溶解后的cAMP含量。以完全激動劑N-6-環(huán)戊基腺苷(CPA)作為標準給出結果。因此，完全激動劑CPA將毛喉素誘導的cAMP生產(chǎn)減少至了基礎水平。
表權利要求
1.一種下式的化合物
其中X1＝O、S、NR7；
R1是含有3至15個碳原子的單環(huán)或多環(huán)的雜環(huán)基團，其中至少有一個碳原子被一個選自N、O、P和S-(O)0-2的原子或分子代替并且其中的R1不含環(huán)氧化物基團；
R2選自氫、鹵素、CF3和氰基；
R3、R4和R5彼此獨立地選自氫、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″，其中R’、R″和R’″彼此獨立地選自C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、NO2、烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，并且其中的各選擇性的雜芳基、芳基、烷基和雜環(huán)基取代基又選擇性地進一步被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、雜芳基酰胺、NR20COR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20所取代；
R6和R7彼此獨立地選自氫、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基取代基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、烷基、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2NR20CON(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20和OCON(R20)2，其中的各選擇性的雜芳基、芳基和雜環(huán)基取代基選擇性地被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20所取代；
R20選自H、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基取代基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自鹵素、烷基、單-或二-烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基的取代基所取代；
R22選自C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基取代基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自鹵素、烷基、單-或二-烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基的取代基所取代。
2.權利要求1的化合物，其中
R3、R4和R5彼此獨立地選自氫、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″，其中R’、R″和R’″彼此獨立地選自C1-15烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基選擇性地被1至2個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22，并且其中的各選擇性的雜芳基、芳基和雜環(huán)基取代基又選擇性地進一步被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、單-或二-烷基氨基、CN或OR20所取代；
R6選自氫和選擇性地被芳基取代的C1-15烷基；
R7選自氫、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基取代基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、SO2R22、SO2N(R20)2、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、COR20、CO2R20、CON(R20)2，其中的各選擇性的雜芳基、芳基和雜環(huán)基取代基選擇性地進一步被鹵素、烷基、CF3、CO2R20、S(O)3R20、P(O)(OR20)2、氨基、單或二-烷基氨基、CN或OR20所取代；
R20選自H、C1-15烷基、芳基和雜芳基，其中的烷基、芳基和雜芳基選擇性地被1至2個彼此獨立地選自鹵素、烷基、單-或二-烷基氨基、CN、O-C1-6烷基、CF3的取代基所取代；
R22選自C1-15烷基、芳基和雜芳基，其中的烷基、芳基和雜芳基選擇性地被1至2個彼此獨立地選自鹵素、烷基、單-或二-烷基氨基、CN、O-C1-6烷基和CF3的取代基所取代。
3.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2是氫；
R3、R4和R5彼此獨立地選自氫、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″，其中R’、R″和R’″彼此獨立地選自C1-10烷基、芳基和雜芳基，其中的烷基、芳基和雜芳基選擇性地被1至2個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、NO2、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、NR20COR22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20SO2R22，并且其中的各選擇性的雜芳基、芳基和雜環(huán)基取代基又選擇性地進一步被鹵素、NO2、烷基和CF3所取代；
R6選自氫和選擇性地被芳基取代的C1-3烷基；
R7選自氫、C1-8烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基取代基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自下列的取代基所取代鹵素、烷基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、CO2R20、S(O)3R20、SO2N(R20)2、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、COR20，其中的各選擇性的雜芳基和芳基取代基分別選擇性地進一步被鹵素、烷基、CF3、S(O)3R20、CO2R20、氨基、單-或二-烷基氨基、CN和OR20所取代；
R20選自H、C1-6烷基和芳基，其中的烷基和芳基選擇性地被1個選自鹵素、烷基、單-或二-烷基氨基、CN、O-C1-6烷基和CF3的取代基所取代；
R22選自C1-6烷基和芳基，其中的烷基和芳基選擇性地被1個選自鹵素、烷基、單-或二-烷基氨基、CN、O-C1-6烷基和CF3的取代基所取代。
4.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2是氫；
R3、R4和R5彼此獨立地選自氫、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″，其中R’、R″和R’″彼此獨立地選自C1-6烷基和芳基，其中的烷基和芳基選擇性地被1至2個彼此獨立地選自鹵素、NO2、芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、N(R20)2的取代基所取代，并且各選擇性的芳基取代基選擇性地進一步被鹵素、NO2、烷基和CF3所取代；
R6選自氫和選擇性地被芳基取代的C1-3烷基；
R7選自氫、C1-6烷基、C2-15鏈烯基、C2-15鏈炔基、芳基和雜芳基，其中的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和雜芳基取代基選擇性地被1至3個彼此獨立地選自鹵素、烷基、芳基、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)3R20、CO2R20、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2的取代基所取代，并且其中的各選擇性的芳基取代基選擇性地進一步被鹵素、烷基、CF3、S(O)3R20、CO2R20、氨基、單-或二-烷基氨基、CN和OR20所取代；
R20選自H、C1-6烷基和芳基，其中的烷基和芳基選擇性地被1個選自鹵素、烷基、單-或二-烷基氨基、CN、O-C1-6烷基和CF3的取代基所取代；
R22選自C1-6烷基和芳基，其中的烷基和芳基選擇性地被1個選自鹵素、烷基、CN、O-C1-6烷基和CF3的取代基所取代。
5.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2是氫；
R3、R4和R5彼此獨立地選自氫、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″，其中R’、R″和R’″彼此獨立地選自C1-6烷基，其中的烷基選擇性地被1個選自芳基、CF3、CN、OR20、N(R20)2的取代基所取代，并且各選擇性的芳基取代基選擇性地進一步被鹵素、NO2、烷基、CF3所取代；
R6選自氫和C1-3烷基；
R7選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基，其中的烷基、鏈烯基和鏈炔基取代基選擇性地被1至2個彼此獨立地選自烷基、芳基、CF3、OR20、SR20、CO2R20、S(O)3R20的取代基所取代，并且其中的各選擇性的芳基取代基選擇性地進一步被鹵素、烷基、CF3、S(O)3R20、CO2R20、氨基、單-或二-烷基氨基、CN或OR20所取代；
R20選自H和C1-6烷基。
6.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2是氫；
R3、R4和R5彼此獨立地選自氫、-(CO)-R’、-(CO)-R″或-(CO)-R’″，其中R’、R″和R’″彼此獨立地選自C1-6烷基；
R6彼此獨立地選自氫或C1-3烷基；
R7彼此獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基，其中的烷基、鏈烯基和鏈炔基取代基選擇性地被1個彼此獨立地選自烷基、芳基、CF3、OR20、SR20、CO2R20、S(O)3R20的取代基所取代，并且其中的選擇性的芳基取代基選擇性地被鹵素、烷基、CF3取代；
R20選自H和C1-6烷基。
7.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2是氫；
R3、R4和R5彼此獨立地選自氫、-(CO)-R’、-(CO)-R″或-(CO)-R’″，其中R’、R″和R’″彼此獨立地選自C1-3烷基；
R6是氫；
R7彼此獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基，其中的烷基、鏈烯基和鏈炔基取代基選擇性地被1個彼此獨立地選自烷基和芳基的取代基所取代。
8.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2是氫；
R3、R4和R5彼此獨立地選自氫、-(CO)-R’、-(CO)-R″和-(CO)-R’″，其中R’、R″和R’″均是甲基；
R6是氫；
R7選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基和C2-6鏈炔基，其中的烷基、鏈烯基和鏈炔基取代基選擇性地被1個選自烷基或芳基的取代基所取代。
9.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2是氫；
R3、R4、R5和R6均是氫；
R7彼此獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-4鏈烯基和C2-4鏈炔基，其中的烷基、鏈烯基和鏈炔基取代基選擇性地被1個選自烷基和芳基的取代基所取代。
10.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2是氫；
R3、R4、R5和R6均是氫；
R7是C1-6烷基，其中的烷基選擇性地被1個選自烷基或芳基的取代基所取代，其中的選擇性的芳基取代基選擇性地進一步被鹵素、烷基、CF3所取代。
11.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2、R3、R4、R5和R6均是氫；
R7是選擇性地被苯基取代的C1-4烷基。
12.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2、R3、R4、R5和R6均是氫；
R7是選擇性地被1個選自烷基或芳基的取代基取代的C2-4鏈烯基。
13.權利要求1的化合物，其中＝NR7；
R2、R3、R4、R5和R6均是氫；
R7是C2-3鏈烯基。
14.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2、R3、R4、R5和R6均是氫；
R7是選擇性地被1個選自烷基或芳基的取代基取代的C2-4鏈炔基。
15.權利要求1的化合物，其中X1＝NR7；
R2、R3、R4、R5和R6均是氫；
R7是C2-3鏈炔基。
16.權利要求1的化合物，其中R1被一個或多個選自鹵素、氧代、羥基、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、芳基、?；⒎佳趸?、羧基、取代的芳基、雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、硝基、氰基及其組合的基團單取代或多取代。
17.權利要求1的化合物，其中R1是含有3至15個原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)烷基，其中至少有一個碳原子被一個選自O或S-(O)0-2的原子或分子所取代。
18.權利要求18的化合物，其中R1被一個或多個選自鹵素、氧代、羥基、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、硝基、氰基及其組合的基團單取代或多取代。
19.權利要求1的化合物，其中R1是
其中R1’、R1″、R1’″和R1″″分別選自鹵素、羥基、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、芳基、酰基、芳氧基、羧基、取代的芳基、雜環(huán)、雜芳基、取代的雜芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、硝基、氰基及其組合，X是O或S(-O)0-2。
20.權利要求19的化合物，其中R1’″和R1″″可以是單個氧原子。
21.權利要求19的化合物，其中R1’、R1″、R1’″和R1″″分別選自氫、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、芳基和取代的芳基。
22.權利要求19的化合物，其中R1’、R1″、R1’″和R1″″分別選自氫、低級烷基和取代的低級烷基。
23.權利要求1的化合物，其中R1選自
其中的各可以分別選自H、低級烷基和取代的低級烷基，并且其中的X是O或S(-O)0-2。
24.權利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15的化合物，其中R1選自3-四氫呋喃基、3-四氫噻吩基、4-吡喃基和4-噻喃基。
25.權利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或11或12或13或14或15的化合物，其中R1選自3-四氫呋喃基。
26.權利要求1的化合物，其中的化合物選自2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-[(甲基乙基)氨基]嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-烯基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丙-2-炔基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丙基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(丁基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-[芐基氨基]嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；2-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(甲基氨基)嘌呤-9-基}(4S，2R，3R，5R)-5-(羥基甲基)氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；和乙酸(5-{6-[((3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基)氨基]-8-(乙基氨基)嘌呤-9-基}(2R，3R，4R，5R)-3，4-二乙酰氧基氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲酯。
27.在患有可以通過刺激A1腺苷受體進行治療的心電紊亂的哺乳動物中改善心臟活動的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
28.通過刺激A1腺苷受體來改善哺乳動物脂肪細胞功能的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
29.通過刺激A1腺苷受體在哺乳動物中恢復胰島素的敏感性和效力的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
30.通過刺激A1腺苷受體向哺乳動物提供對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)保護作用的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
31.通過刺激A1腺苷受體向哺乳動物提供防止局部缺血的心肌細胞保護作用的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的化合物。
32.權利要求27或28或29或30或31所述的方法，其中的治療有效量的范圍是約0.01至約100mg/kg哺乳動物體重。
33.含有權利要求1的化合物和一種或多種藥物賦形劑藥物組合物。
34.權利要求33的藥物組合物，其中的藥物組合物是溶液的形式。
35.權利要求33的藥物組合物，其中的藥物組合物是片劑的形式。
全文摘要
本發(fā)明公開了N6雜環(huán)8－修飾的腺苷衍生物，該化合物是選擇性的部分或完全的腺苷A1受體激動劑，因此可用于在哺乳動物、特別是人中改善心臟活動、改善脂肪細胞功能、治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及治療糖尿病和肥胖。
文檔編號A61P25/28GK1402732SQ0081662
公開日2003年3月12日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權日1999年12月3日
發(fā)明者杰夫·A·扎布洛茨基, 文卡塔·P·帕勒, 普拉巴·N·易卜拉欣, 路易斯·貝拉爾迪內(nèi)利 申請人:Cv治療公司