專利名稱：用于認(rèn)知功能的含有百里香酚和/或?qū)?傘花烴的新穎的藥物組合物或植物提取物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于改善認(rèn)知功能例如學(xué)習(xí)、記憶和警覺(jué)以及緩解社會(huì)心理壓力的， 包含百里香酚和/或?qū)慊N的新穎的保健品組合物或食品添加劑，或含有百里香酚和/ 或?qū)慊N作為活性成分的植物提取物。百里香酚、對(duì)傘花烴和富集的百里香提取物也適用于治療由缺氧導(dǎo)致的狀況、緩解神經(jīng)性疼痛和精神狀況。
背景技術(shù)：
記憶、學(xué)習(xí)和警覺(jué)依賴于中腦、特別是海馬中的神經(jīng)元回路，在那里信息被加工并且記·憶被鞏固。精神表現(xiàn)和學(xué)習(xí)依賴于突觸可塑性；即通過(guò)募集新受體、形成新突觸和最終產(chǎn)生新神經(jīng)元聯(lián)結(jié)來(lái)強(qiáng)化神經(jīng)元聯(lián)結(jié)。
(長(zhǎng)期)記憶的形成和腦的有效功能依賴于用于強(qiáng)化神經(jīng)元之間通信強(qiáng)度的新蛋白質(zhì)的合成。用于突觸強(qiáng)化的新蛋白質(zhì)的生產(chǎn)由神經(jīng)元內(nèi)的化學(xué)信號(hào)和電信號(hào)引發(fā)。
長(zhǎng)期增強(qiáng)(LTP)是用于描述突觸傳遞的長(zhǎng)效增強(qiáng)(體外數(shù)小時(shí)，體內(nèi)數(shù)天或數(shù)周) 的術(shù)語(yǔ)，所述增強(qiáng)在短的、有條件的突觸前電刺激猝發(fā)(約IOOHz持續(xù)I秒)之后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中具體的突觸中發(fā)生。該現(xiàn)象被廣泛認(rèn)為是記憶形成并儲(chǔ)存于腦中的主要機(jī)制之一。在體外和活動(dòng)物中均觀察到LTP。在實(shí)驗(yàn)條件下，對(duì)突觸應(yīng)用一系列短的、高頻電刺激能夠?qū)⒒瘜W(xué)突觸的強(qiáng)度強(qiáng)化至數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)。最重要的是，LTP有助于活動(dòng)物中的突觸可塑性，為高度適應(yīng)性神經(jīng)系統(tǒng)提供基礎(chǔ)。
LTP過(guò)程主要涉及兩種不同的受體類型，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體復(fù)合物和α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體。在LTP期間，主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸從突觸前神經(jīng)元釋放，結(jié)合并活化突觸后膜上的AMPA受體，導(dǎo)致其去極化。在靜息膜電勢(shì)下，NMDA受體通道被鎂離子阻斷，但是突觸后膜的去極化去除該阻斷，使 NMDA受體活化并隨后使鈣進(jìn)入細(xì)胞。相信細(xì)胞內(nèi)鈣的這一提高能活化蛋白質(zhì)激酶，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄和強(qiáng)化蛋白質(zhì)的構(gòu)建(Neihoff 2005，Speak Memory 210-223)，并導(dǎo)致增強(qiáng)的AMPA 受體敏感度，因此進(jìn)一步促進(jìn)LTP的神經(jīng)傳遞和維持。
NMDA受體由NRl-和NR2-亞基組成；谷氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域在這些亞基的接點(diǎn)處形成。除谷氨酸之外，NMDA受體還需要共激動(dòng)劑甘氨酸，從而調(diào)控受體功能。甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)存在于NRl亞基中，而NR2亞基具有多胺結(jié)合位點(diǎn)，所述多胺是調(diào)控NMDA受體功能化的調(diào)節(jié)分子。
因此，已知甘氨酸在NMDA受體復(fù)合物上與谷氨酸一起發(fā)揮陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)控劑 (positive allosteric modulator)和專性共激動(dòng)劑的作用(Danysz 1998, Pharmacol.Rev. , 50 (4), 597-664)。甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GlyT)通過(guò)將甘氨酸重?cái)z取進(jìn)入突觸前神經(jīng)末端或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，而在突觸后甘氨酸能作用的終止和低細(xì)胞外甘氨酸濃度的維持中起重要作用。因此，甘氨酸作用的終止在很大程度上由快速重?cái)z取介導(dǎo)。兩種甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GlyTl和GlyT2是已知的，并由12個(gè)推定的跨膜區(qū)域表征，同時(shí)鑒定了由相同基因編碼的三種 GlyTl 變體(GlyTla、b 和 c) (Borowsky and Hoffman (1998), J. Biol. Chem. ,273(44)， 29077-29085)。
GlyTl是前腦中唯一的氯化鈉依賴型甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其與NMDA受體一起共表達(dá)。在該位點(diǎn)中，認(rèn)為GlyTl負(fù)責(zé)控制突觸處的細(xì)胞外甘氨酸水平 (L6pez-Corcuera(2001)，Mol. Membr. Biol.，18 (I)，13-20)，導(dǎo)致 NMDA 受體功能的調(diào)控。
事實(shí)上，在存在選擇性GlyTl拮抗劑N-[3-(4'-氟苯基)-3-(4'-苯基苯氧基)]丙基肌氨酸(NFPS)時(shí)，在小鼠和大鼠海馬切片中Schaffer側(cè)支刺激(Schaffer collateral stimulation)后觀察到CAl維體細(xì)胞中增強(qiáng)的NMDA受體應(yīng)答(Bergeron,等 (1998)，Proc. Natl. Acad. Sc1. USA, 95 (26)，15730-15734)。成年小鼠中體內(nèi)全身性施用 NFPS提高了齒狀腦回中的LTP并增強(qiáng)了對(duì)聽(tīng)覺(jué)驚嚇應(yīng)答(acoustic startle response)的前脈沖抑制，表明GlyTl的抑制以行為相關(guān)的方式影響NMDA受體功能(Kinney，等(2003)， J. Neurosc1.，23(20)，7586-7591)。
這類數(shù)據(jù)突出了下述化合物用于在正常個(gè)體中預(yù)防神經(jīng)病綜合征和用于維持或加強(qiáng)生理學(xué)認(rèn)知功能(例如記憶和學(xué)習(xí))的有用性，所述化合物能夠通過(guò)提高突觸NMDA受體局部微環(huán)境中的細(xì)胞外甘氨酸水平來(lái)增強(qiáng)NMDA受體的突觸功能。
對(duì)下述化合物以及保健品組合物的開(kāi)發(fā)存在越來(lái)越多的興趣，所述化合物以及保健品組合物可在老人和年輕人中，日常工作需要特別高記憶和注意力的個(gè)體(包括學(xué)生、 建筑工人、司機(jī)、飛行員、醫(yī)師、售貨員、行政人員、家庭主婦、“高效率專業(yè)人士”)中，和處于精神或日常壓力下的人中，以及傾向于神經(jīng)不穩(wěn)定(例如精神分裂癥)的人中改善學(xué)習(xí)、記憶和警覺(jué)。
因此，增強(qiáng)NMDA受體功能并使得能夠改善學(xué)習(xí)、記憶和警覺(jué)的化合物或保健品組合物會(huì)是高度期望的。
JP2004002237公開(kāi)了抗衰老食品或藥物的用途，所述食品或藥物包含迷迭香作為抗衰老化合物的許多植物來(lái)源之一。所述組合物要求保護(hù)的用途之一是除了對(duì)頭發(fā)和皮膚和眼健康和骨健康的有益作用以外，還改善學(xué)習(xí)功能和記憶。
發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，下文式I的化合物或其鹽、衍生物、代謝產(chǎn)物或類似物通過(guò)其誘導(dǎo)LTP的能力成為海馬功能的活化劑。它們可以通過(guò)抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GlyTl從而抑制甘氨酸重?cái)z取，或者通過(guò)活化另一通路，或者通過(guò)這兩種機(jī)制發(fā)揮作用。這些生物學(xué)活性在記憶形成和記憶鞏固中是重要的，因此這些化合物可用于增強(qiáng)認(rèn)知功能。
式1:
權(quán)利要求
1.在動(dòng)物或人中改善認(rèn)知功能和/或社會(huì)心理狀態(tài)的方法，包括施用認(rèn)知功能-改善或社會(huì)心理狀態(tài)改善量的百里香酚和/或?qū)慊N。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括施用百里香酚。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述百里香酚是植物提取物的組分。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述植物提取物是百里香提取物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述百里香提取物中含有至少約25-80%的百里香酚。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括施用對(duì)傘花烴。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述對(duì)傘花烴是植物提取物的組分。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述植物提取物是百里香提取物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述百里香提取物含有至少約5-55%的對(duì)傘花烴。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述認(rèn)知功能和/或社會(huì)心理狀態(tài)選自由以下組成的組保持認(rèn)知警覺(jué)和平衡、學(xué)習(xí)、語(yǔ)言處理、解決問(wèn)題、智力功能、應(yīng)付社會(huì)心理負(fù)擔(dān)的能力、注意力和精神集中、記憶、記憶能力、精神警覺(jué)、精神警戒、精神疲勞、精神狀態(tài)的穩(wěn)定、減輕壓力、超負(fù)荷工作的壓力、壓力相關(guān)的衰竭和/或熄滅，和促進(jìn)放松。
11.用于制造在動(dòng)物或人中改善認(rèn)知功能或社會(huì)心理狀態(tài)的保健品或藥物的組合物，所述組合物包含認(rèn)知功能改進(jìn)量或社會(huì)心理狀態(tài)改進(jìn)量的百里香酚和/或?qū)慊N。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其包含百里香酚。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中所述百里香酚是植物提取物的組分。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其為百里香提取物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述百里香提取物含有至少約25-80%的百里香酚。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述組合物包含對(duì)傘花烴。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中所述對(duì)傘花烴是植物提取物的組分。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其為百里香提取物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中所述百里香提取物含有至少約5-55%的對(duì)傘花烴。
20.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述認(rèn)知功能或社會(huì)心理狀態(tài)選自由以下組成的組保持認(rèn)知警覺(jué)和平衡、學(xué)習(xí)、語(yǔ)言處理、解決問(wèn)題、智力功能、應(yīng)付社會(huì)心理負(fù)擔(dān)的能力、注意力和精神集中、記憶、記憶能力、精神警覺(jué)、精神警戒、精神疲勞、精神狀態(tài)的穩(wěn)定、減輕壓力、超負(fù)荷工作的壓力、壓力相關(guān)的衰竭和/或熄滅，和促進(jìn)放松。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于認(rèn)知功能的含有百里香酚和/或?qū)?傘花烴的新穎的藥物組合物或植物提取物。本發(fā)明涉及含有百里香酚和/或?qū)慊N的新穎的保健品組合物，或含有百里香酚或?qū)慊N作為活性成分的植物提取物。所述組合物可用于改善認(rèn)知功能和社會(huì)-心理狀態(tài)，例如學(xué)習(xí)、記憶和警覺(jué)、精神穩(wěn)定性和維護(hù)。
文檔編號(hào)A61K31/05GK102988330SQ201210362940
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2008年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月18日
發(fā)明者安·福勒, 瑞吉納·格勞克澤克, 克勞斯·吉爾伯特, 安尼斯·奧利維亞·麥尼-莫肯, 哈?！つ苋? 伯恩德·穆斯勒, 艾德里安·維斯 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司