專利名稱：1－(2－萘－2－基乙基)－4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶用于制備治療肌 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或其與藥物可接受的酸的加成鹽用于制備治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)的藥物的用途。
ALS是一種嚴重的進行性運動神經(jīng)元疾病，它引起肌萎縮，而且最經(jīng)常的是在幾年內(nèi)發(fā)展成致命的呼吸機能不全。
對ALS只研究了很少的產(chǎn)品，具體的例子是如IGF-1(胰島素樣生長因子1)和BDNF(腦產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子)的肽化合物，它們在神經(jīng)病學(xué)紀事(Annals 0f Neurology)，1995，38.971和自然(Nature)，1992，360，753-759中有敘述。
對這一疾病測定過的唯一的非肽化合物是利蘆噻唑，其化學(xué)名是2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑，它表面上能在特定的患ALS的受治療者中減緩疾病的發(fā)展(G.Bensimon等，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)，1994，330，585-591；Scrip，1995，No.203521)，但目前在藥品市場上還沒有任何在治療這種疾病上有效的產(chǎn)品。根據(jù)上面引用的G.Bensimon等的文章，利蘆噻唑延長患ALS的病人的生命，但副作用如無力、痙攣狀態(tài)和轉(zhuǎn)氨酶水平的增加，損害所述病人的生活質(zhì)量。
EP-A-458696敘述了使用1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，文獻中稱為SR 57746，用來制備對抗神經(jīng)變性狀態(tài)的藥物。在所述的文獻中，SR57746的神經(jīng)營養(yǎng)活性表明在記憶障礙、血管性癡呆、腦炎后遺癥、卒中后遺癥、由于顱外傷的外傷后綜合癥、由大腦缺氧產(chǎn)生的疾病、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、皮質(zhì)下癡呆如杭延頓氏舞蹈病和帕金森氏病、由愛滋病引起的癡呆、由病態(tài)或交感或感覺神經(jīng)損傷產(chǎn)生的神經(jīng)病、腦疾病如大腦水腫和脊髓小腦的退化。
SR57746對神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)營養(yǎng)作用與NGF，神經(jīng)生長因子(EP-A-458696)的這種作用相似，而且特別地，據(jù)說通過誘導(dǎo)NGF系統(tǒng)的作用提供神經(jīng)保護作用(J.Fournier，神經(jīng)科學(xué)(Neuroscience)，1993，55(3)，629-641)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)給予SR57746或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽顯著地減緩ALS的發(fā)展，而同時改善病人的生活質(zhì)量。SR57746的這種治療作用與NGF的釋放無關(guān)，因為據(jù)說后者對運動神經(jīng)元并不是一種營養(yǎng)因子，如在Neuron，1988，1(4).335-43；比較神經(jīng)學(xué)雜志(J.Comp.Neurol)，1982，210/2，174-189；和Eur.J.Neurosci.，1993，5(5)，466-474中所指出的。
因此SR57746在治療ALS中的活性是意想不到的。
因此，根據(jù)其一個方面，本發(fā)明涉及1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽用于制備治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化的藥物的用途。
通過所進行的用來評價ALS的臨床和機能病征的活性指數(shù)和評價在延長給予1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽(SR 57746A)后的耐受性的研究證實SR57746在這種疾病上的臨床活性。
在這種隨機雙盲法臨床研究中，54個病人接收了口服相當于2mg/天劑量的游離堿，為期8個月。在本說明中所指的劑量一般是指給予的或在劑量單位中含有的游離堿的量。
在評價SR57746A在治療ALS中所述活性時考慮了幾個變量，尤其是—用來測定最大呼吸量的肺活量測驗；—用來評價肌肉力量的肌測驗；—用來評價反射的神經(jīng)病檢查；和—用來評價病人進行某些運動的能力的諾里斯氏實驗(延髓和肢)。
進行檢測的化合物的有效性的評價以分數(shù)的形式表示，它指出與健康的受治療者相比病人中疾病的發(fā)展狀況。
獲得的結(jié)果顯示，在8個月中兩個治療組(2mg/天的SR57746A和安慰劑)逐漸對所研究的三個主要變量表現(xiàn)出顯著的差別呼吸肺活量、肌力和諾里斯氏機能標準。
用SR57746A治療8個月的病人的發(fā)展衰退的平均值此那些用安慰劑治療的病人的低40％。
通過這一研究獲得的結(jié)果表明SR57746A能顯著地減緩ALS的發(fā)展。這一產(chǎn)品還可很好的被耐受，正如通過8個月的治療所觀察到的。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明涉及一種治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化的方法，它包括向受這種疾病折磨的病人給予一有效劑量的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明，SR57746可以其本身或與其它有效成分一起給藥，尤其是與利蘆噻唑聯(lián)合治療或在同一藥物形式中。
更具體地說，本發(fā)明涉及1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或它們與藥物可接受的酸的加成鹽用于制備治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化的藥物的用途。
含有聯(lián)合的SR57746和利蘆噻唑或它們的藥物可接受的鹽的藥物組合物，以及所述的聯(lián)合用于制備治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化的藥物的用途，構(gòu)成本發(fā)明更進一步的方面。
因此，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其中1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或它們與藥物可接受的酸的加成鹽是作為有效成分存在的。
其它含SR57746和蛋白質(zhì)生長因子如IGF-1(胰島素樣生長因子)和BDNF(腦產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子)的組合物，它們在治療ALS中是有活性的。
因此，根據(jù)它的另一方面，發(fā)明涉及1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽與另一種選自BDNF，IGF-1和它們的藥物可接受的鹽的有效成分相聯(lián)合用于制備治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化的藥物的用途。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明還涉及一種治療ALS的方法，它包括向患這種疾病的病人給予有效劑量的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或-種它與藥物可接受的酸的加成鹽和有效劑量的2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽，所述的給藥是同時、順序或隔一段時間進行。
根據(jù)其另一方面，發(fā)明還涉及一種治療ALS的方法，它包括向患這種疾病的病人給予一有效劑量的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽和一有效劑量的另一種選自BDNF、IGF-1和它們的藥物可接受的鹽的有效成分，所述的給藥是同時、順序或隔一段時間進行。
根據(jù)另一方面，發(fā)明還涉及一種用于治療ALS的試劑盒，它包括(a)一或多單位劑量的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它的藥物可接受的鹽；和(b)一或多單位劑量的2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑，BDNF、IGF-1或一種它們的藥物可接受的鹽，所述的試劑盒是用于同時、順序或隔一段時間給予成分(a)和(b)。
SR57746和它與藥物可接受的酸的加成鹽優(yōu)選口服給藥。
在用于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，用作有效成分的SR57746或其一種藥物可接受的鹽可與通常的藥物載體以單位劑型對動物和人給藥，以治療上述疾病。給藥的合適的單位劑型包括例如片劑，它可以是可分的，明膠膠囊、粉劑、顆粒劑和口服的溶液或懸浮液。
當制備片劑形式的固體組合物時，主要活性成分是與例如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠諸如此類的藥物載體混合。片劑可用蔗糖或其它適當物質(zhì)包衣，或者處理它們以使具有持續(xù)的或延時的活性和使連續(xù)地釋放預(yù)定量的有效成分。
一種明膠膠囊形式的制劑是通過把活性成分與稀釋劑混合并把產(chǎn)生的混合物傾入軟或硬的明膠膠囊中獲得的。
一種糖漿或酏劑形式的制劑可包含活性成分，連同甜味劑(優(yōu)選它是不含熱量的)、羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯作防腐劑、調(diào)味劑和適當?shù)念伾?br> 可用水分散的粉劑或顆粒劑可包含與分散劑或潤濕劑或與懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味劑或口味校正劑混合的活性成分。
有效成分還可選擇性地與一種或更多種載體或添加劑配制成微膠囊。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，有效成分還可是在環(huán)糊精，它們的醚或它們的酯中的包合配合物的形式。
給予的有效成分的量如通常那樣取決于疾病的程度和病人的年齡和體重。而且單位劑量通常包含從0.5到10mg，有益地是1到5和優(yōu)選1到3mg，例如1、1.5、2、2.5、或3mg的有效成分。這些單位劑量通常一天一次或更多次給藥，優(yōu)選一天1到3次，對人總的劑量在每天0.5和50mg之間變化，例如每天1到20mg。
當SR57746與其它有效成分結(jié)合給藥時，尤其與利蘆噻唑，劑量選自根據(jù)疾病的嚴重程度和病人的年齡和體重給予的每種藥的劑量。優(yōu)選的聯(lián)合給藥每一劑量單位含從0.5到10mg的SR57746或一種它的藥物可接受的鹽和從30到100mg的利蘆噻唑或一種它的藥物可接受的鹽，特別優(yōu)選的是那些每一劑量單位含0.5mg的SR57746或一種它的藥物可接受的鹽和50mg的利蘆噻唑或一種它的藥物可接受的鹽，1mg的SR57746或一種它的藥物可接受的鹽和50mg的利蘆噻唑或一種它的藥物可接受的鹽，1.5mg的SR57746或一種它的藥物可接受的鹽和50mg的利蘆噻唑或一種它的藥物可接受的鹽，或2mg的SR57746或一種它的藥物可接受的鹽和50mg的利蘆噻唑或一種它的藥物可接受的鹽，與藥物賦形劑混合。這些劑量單位可一天給藥1或2次。
下面的非限制性的實施例闡述本發(fā)明。
實施例1到3制備明膠膠囊，它含0.5mg、1mg、或2mg的SR57746(如在EP-A-0101381中敘述的制備)。
產(chǎn)品SR57746A經(jīng)一0.200mm篩孔的篩子篩分，然后與賦形劑預(yù)混。這種混合物經(jīng)一0.315mm篩孔的篩子篩分，再混合，然后再經(jīng)0.315mm篩孔的篩子篩分。最后混合后，填充明膠膠囊。
SR57746A 0.548mg 1.096mg 2.192mg改良的玉米淀粉142.852mg142.304mg141.208mg微晶纖維素26.0mg 26.0mg 26.0mg無水膠體二氧化硅 0.20mg 0.20mg 0.20mg硬脂酸鎂 0.40mg 0.40mg 0.40mg
權(quán)利要求
1.1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽用于制備治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化的藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中的酸加成鹽是鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中的藥物是一種單位劑型的藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中的單位劑型包括0.5到10mg的有效成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中的單位劑型包括1到5mg的有效成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求3到5任一個的用途，其中的藥物組合物是一種口服給藥形式的組合物。
7.1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或它們與藥物可接受的酸的加成鹽用于制備治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化的藥物的用途。
8.藥物組合物，其中1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或它們與藥物可接受的酸的加成鹽是作為有效成分存在的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，含有從0.5到10mg的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和從30到100mg的2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或它們與藥物可接受的酸的加成鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，含有0.5mg的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和50mg的2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或它們與藥物可接受的酸的加成鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，含有1mg的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和50mg的2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或它們與藥物可接受的酸的加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，含有1.5mg的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和50mg的2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或它們與藥物可接受的酸的加成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，含有2mg的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和50mg的2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或它們與藥物可接受的酸的加成鹽。
14.1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或它與藥物可接受的酸的加成鹽與另一種選自BDNF、IGF-1和它們的藥物可接受的鹽的有效成分相聯(lián)合用于制備治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化的藥物。
15.藥物組合物，含有1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶和另一種選自BDNF、IGF-1和它們的藥物可接受的鹽的有效成分。
16.治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化的方法，它包括向患這種疾病的病人給予有效劑量的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽的有效劑量是每天0.5到50mg。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中給予有效劑量的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽實施的同時給予有效劑量的2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中有效劑量的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽和有效劑量的2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽組合在同一藥物組合物中。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中給予有效劑量的1-(2-萘-2-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶或一種它與藥物可接受的酸的加成鹽實施的同時給予一有效劑量的另一種選自BDNF、IGF-1和它們的藥物可接受的鹽的有效成分。
全文摘要
本發(fā)明公開了1－(2－萘－2－基乙基)－4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶或它與藥物可接受的酸的加成鹽用于制備治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)的藥物的用途。
文檔編號A61P21/00GK1202826SQ96198508
公開日1998年12月23日 申請日期1996年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月26日
發(fā)明者P·多伊勒特, J·福尼爾 申請人:薩諾費公司