專利名稱：一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，我國養(yǎng)殖業(yè)呈現(xiàn)快速發(fā)展趨勢，尤其是一些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)和牧區(qū)，引進(jìn)的畜禽品種也越來越多，隨之而來的疾病問題也接踵而至，各地區(qū)各養(yǎng)殖場不斷爆發(fā)畜禽疾病，由于各養(yǎng)殖場的技術(shù)力量參差不齊，診斷檢測設(shè)備也很有限，導(dǎo)致許多臨床獸醫(yī)在用藥方面較為混亂，濫用和無針對性的用藥問題成為普遍現(xiàn)象.這樣就進(jìn)一步促使細(xì)菌耐藥株不斷產(chǎn)生，畜禽疾病的預(yù)防和治療更加困難，甚至治療無效。隨著我國養(yǎng)殖業(yè)工廠化、規(guī)?；?、集約化的發(fā)展壯大，臨床獸醫(yī)的工作量大大加強(qiáng)，往往是超負(fù)荷工作，所以開發(fā)研制長效制劑顯得越來越重要。眾所周知，對畜禽疾病的治療一般情況需每天用藥2 3次.連用3飛天，這樣以來經(jīng)過多次給病畜禽用藥、捕抓等，給畜禽造成不良刺激，促使畜禽許多應(yīng)激性疾病發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致畜禽抗病力下降，造成許多畜禽疾病的發(fā)生、蔓延等。此外，每天多次用藥會造成血液中的藥物濃度起伏很大，導(dǎo)致“峰谷”現(xiàn)象，當(dāng)藥物濃度處于高峰時，超過了最適宜的治療濃度，便引起較多副反應(yīng)，甚至中毒；反之，藥物濃度降到低谷時，又遠(yuǎn)在所需濃度之下，難以發(fā)揮作用。目前國內(nèi)外畜禽養(yǎng)殖普遍發(fā)展較快，養(yǎng)殖技術(shù)、疾病診斷技術(shù)、治療技術(shù)都普遍大幅度地提高，獸藥制造技術(shù)也不斷更新改進(jìn)，目前就我國獸藥生產(chǎn)行業(yè)來講，大部分生產(chǎn)廠家仍然以生產(chǎn)常規(guī)藥物為主，輔以開發(fā)一些中藥散劑、針劑，新藥開發(fā)方面主要是單方短效制劑。針對目前國內(nèi)養(yǎng)殖業(yè)的用藥狀況，迫切需要研制一種療效高、抗菌譜廣的新型復(fù)方抗菌藥物，以滿足廣大養(yǎng)殖業(yè)和臨床獸醫(yī)要求，解決目前我國養(yǎng)殖業(yè)所存在的一些困難問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種可持續(xù)釋放的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液及其制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量百分比原料制成磺胺間甲氧嘧啶(SMM) 8 - 12%、甲氧芐啶(TMP) I 一 3%、丙二醇40 — 55%、乙醇8 — 12%、乙醇胺I - 3%、苯甲醇I 一 4%、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) I - 4%，余量為注射用水；該注射液pH值為7. O 一 9. 5ο所述長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液的制備方法，其包括如下步驟將苯甲醇與部分注射用水混勻，然后加入聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于75 -85°C條件下加熱5 — 15min，再加入磺胺間甲氧嘧啶和甲氧芐啶，攪勻，加入乙醇胺后于95 - 100°C繼續(xù)加熱25 - 35min，加入剩余的注射用水并混勻，調(diào)整其pH值為7. O — 9. 5(可依據(jù)注射液的PH，選用乙醇胺或稀鹽酸將pH值調(diào)整至所需的7. O — 9. 5范圍內(nèi))，過濾后經(jīng)灌封、滅菌30分鐘即得成品。用法用量豬肌肉注射O. 2ml/Kg體重,一日I次,3 — 5天為一個療程。
本發(fā)明長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液添加了聚乙烯吡咯烷酮作為緩釋材料，苯甲醇作為止痛劑，緩釋材料聚乙烯吡咯烷酮均勻分散于治療藥物中，使藥物進(jìn)入動物機(jī)體后能緩慢釋放，使藥物的半衷期延長，長時間維持有效的血藥濃度，減少或避免血藥濃度的“峰谷”波動引起的副作用，達(dá)到高效、長效和穩(wěn)定的目的，減少了每日的給藥次數(shù)，使常規(guī)的每日多次肌肉注射減少為每日一次肌注，更加方便用藥，同時也減少了工作人員的工作量。本發(fā)明的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液，用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道感染及乳腺炎、子宮內(nèi)膜炎、腹膜炎、雞白痢、禽霍亂等疾病的治療；對畜禽球蟲病、弓形體病、雞住白細(xì)胞蟲病等均有效。
具體實(shí)施例方式以下以通過具體實(shí)施例對本發(fā)明工藝作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此。實(shí)施例I 一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量份原料制成磺胺間甲氧嘧啶(SMM)8%、甲氧芐啶(TMP)L 6%、丙二醇40%、乙醇8%、乙醇胺1%、苯甲醇1%、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 1%，余量為注射用水；該注射液pH值為7. O。所述長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液的制備方法，其包括如下步驟將苯甲醇與部分注射用水混勻，然后加入聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于75°C條件下加熱7min，再加入磺胺間甲氧嘧啶和甲氧芐啶，攪勻，加入乙醇胺后于95°C繼續(xù)加熱30min，加入剩余的注射用水并混勻，用少量乙醇胺調(diào)整其pH值為7. 0，過濾后經(jīng)灌封、滅菌即得成品。實(shí)施例2
一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量份原料制成磺胺間甲氧嘧啶(SMM)12%、甲氧芐啶(TMP)2. 4%、丙二醇55%、乙醇12%、乙醇胺3%、苯甲醇4%、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 4%，余量為注射用水；該注射液pH值為9. 5。所述長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液的制備方法，其包括如下步驟將苯甲醇與部分注射用水混勻，然后加入聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于85°C條件下加熱7min，再加入磺胺間甲氧嘧啶和甲氧芐啶，攪勻，加入乙醇胺后于100°C繼續(xù)加熱30min，加入剩余的注射用水并混勻，用少量乙醇胺調(diào)整其pH值為9. 5，過濾后經(jīng)灌封、滅菌即得成品。實(shí)施例3
一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液，其主要由以下重量份原料制成磺胺間甲氧嘧啶(SMM)10%、甲氧芐啶(TMP)2%、丙二醇50%、乙醇10%、乙醇胺2%、苯甲醇3%、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 3. 5%，余量為注射用水；該注射液pH值為8. 5。所述長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液的制備方法，其包括如下步驟將苯甲醇與部分注射用水混勻，然后加入聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于82°C條件下加熱9min，再加入磺胺間甲氧嘧啶和甲氧芐啶，攪勻，加入乙醇胺后于97°C繼續(xù)加熱30min，加入剩余的注射用水并混勻，用少量乙醇胺調(diào)整其pH值為8. 5，過濾后經(jīng)灌封、滅菌即得成品。
本發(fā)明長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液在豬血漿中的濃度監(jiān)測
I、材料與方法
1.1藥品與試劑 水自制雙蒸水。甲醇分析純廣州化學(xué)試劑廠生產(chǎn)。乙腈色譜純，荷蘭進(jìn)口。其他試劑和有機(jī)溶劑均為分析純。溶液配制復(fù)方磺胺注射液含磺胺間甲氧嘧啶(SMM) 10%，含甲氧芐氨嘧啶 (TMP)2%，余量為注射用水，由河南亞衛(wèi)動物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液即實(shí)施例3所述注射液。lmol/L磷酸緩沖液pH6. 8 :稱取磷酸二氫鉀28. 5275g，磷酸氫二鉀17. 01 125g，置250ml容量瓶中，加水溶解，加水至刻度，即得。O. 01mol/L磷酸二氫鉀溶液稱取磷酸二氫鉀2. 2822g，置100m]容量瓶中，加水使溶解，加水至刻度，即得?；前烽g甲氧嘧啶貯備液取O. 050g磺胺間甲氧嘧啶，置IOOml容量瓶中，力口
O.lmol/L氫氧化鈉溶液5ml，使溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻。甲氧芐氨嘧啶貯備液取O. IOOg磺胺間甲氧嘧啶.置50ml容量瓶中，加O. Imol/L鹽酸溶液5ml，使溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻。2，4一二氨基甲氧芐氨嘧啶(內(nèi)標(biāo))溶液取O. IOOg 2，4 一二氨基甲氧芐氨嘧啶(0ΜΡ)，置50ml容量瓶中，加O. lmol/L鹽酸溶液5ml，使溶解，再加水稀釋至刻度，搖勻。取此溶液2. 5ml，置IOOml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。I. 2動物分組與處理
I.2. I健康瘦肉型白豬，共12只.雌雄兼半，平均體重42. 13±2. 64kg，由正陽豬場提供，隨機(jī)分成兩組，每組各6只，第一組(即試驗(yàn)組)肌肉注射長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液，劑量為0. 25ml/kg (SMM 25mg/kg, TMP 5mg/kg)，第二組(即藥物對照組)肌肉注射復(fù)方磺胺注射液，劑量為 0. 25ml/Kg (SMM 25mg/Kg, TMP 5mg/Kg)。I. 2. 2 采樣時間安排分別于 0. 1,0. 25、1、2、4、8、1 2、24、36、48、60、72、84、96 小時，從豬前腔靜脈采取5ml血，分離血漿，置-20°C下保存。I. 3分析方法
主要參考M. Dagom等(1994)方法,作適當(dāng)修改,具體條件如下
色譜儀Waters
色譜條件色譜柱HypersiI C 18,4. 6X 25cm
柱溫40°C
流動相0. 05mol / L磷酸鹽緩沖液0. 01 mo I / L四丁基溴化銨溶液甲醇乙腈(70 10 12. 5 7. 5)
流速1. 0ml/min。檢測器紫外檢測器，波長為285nm。進(jìn)樣量20ul。I. 4樣品抽提方法取O. 5ml血漿，置IOml塑料試管中，加入O. 25 ml的lmol/L磷酸鹽緩沖液pH6. 8。再加入25 μ I OMP作為內(nèi)標(biāo)，旋渦振搖，混勻，加入4ml乙酸乙酯，旋渦振搖2分種，離心，取上清液于棕色離心管中。在塑料試管中，再加入4ml乙酸乙酯，旋渦振搖2分鐘，離心，合并上清液，在50°C水浴中，用氮?dú)饬鞔蹈?。殘留物用Iml的三氯甲烷一正乙烷(I I)混合液溶解，移至I. 5ml塑料離心管中，再加入O. 25ml的O. 01 mol/L磷酸二氫鉀溶液，振搖I分鐘，經(jīng)15000rpm離心10分鐘。取上清液20 μ 1，注入HPLC分析。I. 5校正標(biāo)準(zhǔn)曲線和回收試驗(yàn)
先配制濃度為1，2，10，20，100，200，500 μ Ι/ml的對照品溶液。取O. 5 μ 1/ml血漿，置IOml塑料試管中，分別加入前面的系列對照品溶液25 μ 1，使最終血漿藥物濃度分別為
O.05,0. 1、0· 5、1、2、5、1 0、25 μ 1/ml，再加內(nèi)標(biāo)溶液各25 μ 1，靜置5分鐘，按上述樣品抽提方法提取，然后，上機(jī)分析。以濃度為自變量，藥峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值為因變量，作直線回歸，即得校正標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程。利用對照品溶液的峰面積，計(jì)算加到空白血漿中的藥物的回收量。樣品的制備過程同標(biāo)準(zhǔn)曲線的方法。·I. 6樣品分析
取血漿樣品，解凍后，取O. 5ml，加入內(nèi)標(biāo)溶液25 μ 1，按照上述樣品抽提方法進(jìn)行處理。由校正標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物濃度。I. 7數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析
根據(jù)所得的血漿藥時數(shù)據(jù)，用MCPKP藥動學(xué)分析軟件，計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)，并對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗(yàn)，分析其差異顯著性。2、試驗(yàn)結(jié)果
2. I標(biāo)準(zhǔn)曲線血漿藥物濃度和峰面積的關(guān)系見表I表I:標(biāo)準(zhǔn)曲線試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液，其特征在于主要由以下重量百分比原料制成磺胺間甲氧嘧啶8 - 12%、甲氧芐啶I 一 3%、丙二醇40 - 55%、乙醇8 一 12%、乙醇胺I 一3%、苯甲醇I 一 4%、聚乙烯吡咯烷酮I 一 4%，余量為注射用水；該注射液pH值為7. O — 9. 5。
2.權(quán)利要求I所述長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將苯甲醇與部分注射用水混勻，然后加入聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，再加入丙二醇和乙醇，于75 — 85°C條件下加熱5 — 15min,再加入磺胺間甲氧喃唳和甲氧節(jié)唳,攪勻,力口入乙醇胺后于95 - 100°C繼續(xù)加熱25 - 35min，加入剩余的注射用水并混勻，調(diào)整其pH值為7. O — 9. 5，過濾后經(jīng)灌封、滅菌即得成品。
全文摘要
本發(fā)明屬于獸藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液及其制備方法，本發(fā)明由以下重量百分比的原料配制而成磺胺間甲氧嘧啶(SMM)8~12%、甲氧芐啶(TMP)1~3%、丙二醇40~55%、乙醇8~12%、乙醇胺1~3%、苯甲醇1~4%、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1~4%和余量的注射用水；本發(fā)明的長效復(fù)方磺胺間甲氧嘧啶注射液添加了聚乙烯吡咯烷酮作為緩釋材料，緩釋材料聚乙烯吡咯烷酮均勻分散于治療藥物中，使藥物進(jìn)入動物體后能緩慢釋放，使藥物的半衷期延長，長時間維持有效的血藥濃度，減少或避免血藥濃度的“峰谷”波動引起的副作用，達(dá)到高效、長效和穩(wěn)定的目的。
文檔編號A61K31/505GK102885837SQ201210366538
公開日2013年1月23日 申請日期2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者賴登明, 張遂平, 董戰(zhàn)杰, 郭菊, 楊慧敏, 楊果 申請人:河南亞衛(wèi)動物藥業(yè)有限公司