專利名稱：3，６ -二羥基-22(27)亞胺基-4-呋喃甾烯及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)生物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種對(duì)澳洲茄胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化得到的化合物，更具體是涉及一種對(duì)澳州茄胺5，6位雙鍵的移位及其官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到的化合物。本發(fā)明還涉及一種上述化合物的制備 方法和在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
澳洲茄胺(如下結(jié)構(gòu)式I)是十大抗癌中草藥之一的龍葵的主要抗癌活性成分澳洲爺堿(Solasonine)和澳洲爺邊堿(Solamargine)等留體生物堿的苷元。由于澳洲爺胺和澳洲茄堿等具有的毒性和致畸性，限制了其在臨床上的應(yīng)用，其中，5，6位雙鍵的存在是致畸性產(chǎn)生的重要原因，大量的研究已經(jīng)證實(shí)，結(jié)構(gòu)修飾合成能降低其毒性及致畸性，并有可能獲得新的具有良好抗癌活性的衍生物。從已公開的文獻(xiàn)可以看出，澳洲茄胺的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在N-烷基化〔如下結(jié)構(gòu)式2，F(xiàn)rederick C. J Org Chem, 1967，32 (3):792-797〕，或還原5，6 位雙鍵上(如下結(jié)構(gòu)式3,Xiaoming Zha, Hongbin Sun, Jia Hao,et al. Chemistry&Biodiversity, 2007, 4: 25-31),而對(duì)5，6位雙鍵的移位與官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，以及其產(chǎn)物的抗癌活性的研究至今尚未涉及。
權(quán)利要求
1.一種3，6 - 二羥基-22 (27)亞胺基-4-呋喃甾烯，具有如下的結(jié)構(gòu)特征
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于所述化合物為白色固體，熔點(diǎn)為212. 2-213. 8。。。
3.—種權(quán)利要求I所述3，6 - 二羥基-22 (27)亞胺基-4-呋喃留烯的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟 (1)以30，[email protected]_二乙酸氧基_26_氣_5_膽留稀-22-麗I為原料，利用弱喊，在四氫呋喃和甲醇的混合液中進(jìn)行選擇性酯水解，合成化合物30-羥基-160-乙酰氧基-26-氯-5-膽留烯-22-酮II ； (2)將上述化合物II溶于無(wú)水CH2Cl2中，攪拌下分批加入氯鉻酸吡啶載體試劑，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24 - 25小時(shí)，反應(yīng)完成后減壓脫溶劑，經(jīng)柱層析純化得化合物16 3 -乙酰氧基-26-氯-4-膽留烯-3，6，22-三酮III，其中，化合物II與氯鉻酸吡啶載體試劑的摩爾比為1:6 ； (3)將上述化合物III溶于由等體積的四氫呋喃與甲醇形成的混合液中，攪拌下緩慢加入NaBH4，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4 一 5小時(shí)，反應(yīng)完成后加入冰水，經(jīng)萃取、干燥、減壓脫溶劑后得化合物3，6- 二羥基-16 ^ -乙酰氧基-26-氯-4-膽留烯-22-酮IV的粗品； (4)將上述化合物IV粗品和鄰苯二甲酰亞胺鉀溶于新制無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺中，在105°C油浴下攪拌，待反應(yīng)物由乳白色變?yōu)榈S色后停止加熱，冷卻后加入飽和食鹽水，抽濾并用冷水洗滌，所得固體烘干后經(jīng)柱層析純化得化合物3，6- 二羥基-16 ^ -乙酰氧基-26-苯二甲酰亞胺基-4-膽留烯-22-酮V，其中，化合物IV與鄰苯二甲酰亞胺鉀的摩爾比為1:4; (5)將上述化合物V溶于等體積的二氯甲烷與甲醇形成的混合液中，攪拌下緩慢滴加水合肼，反應(yīng)15 - 16小時(shí)后加入適量水，用CHCl3萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥、減壓脫溶劑后經(jīng)柱層析得化合物3，6- 二羥基-16 ^ -乙酰氧基-22，27-環(huán)亞胺基-25 a -4，22 (N)-膽甾二烯VI，其中，化合物V與水合肼的摩爾比為1:10; (6)將上述化合物VI溶于無(wú)水乙醇中，加入KOH固體，回流攪拌24- 25小時(shí)，反應(yīng)完成后冷卻并加入適量水，經(jīng)萃取、干燥、減壓脫溶劑，所得殘余固體經(jīng)柱層析得化合物3，6- 二羥基-22(27)-亞胺基-4-呋喃留烯VL其中，化合物VI與KOH的摩爾比為1:8。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的3，6- 二羥基-22 (27)亞胺基-4-呋喃留烯的制備方法，其特征在于所述步驟(I)的弱堿優(yōu)選K2C03。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的3，6- 二羥基-22 (27)亞胺基-4-呋喃留烯的制備方法，其特征在于所述步驟(3)的萃取采用CH2Cl2萃取，步驟(6)的萃取采用CHCl3萃取。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的3，6- 二羥基-22 (27)亞胺基-4-呋喃留烯的制備方法，其特征在于所述步驟(3 )、步驟(5 )、步驟(6 )的干燥是采用無(wú)水Na2S04或無(wú)水MgS04進(jìn)行干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的3，6- 二羥基-22 (27)亞胺基-4-呋喃留烯的制備方法，其特征在于所述步驟(3)有機(jī)相的洗滌是采用稀氨水、飽和食鹽水進(jìn)行洗滌。
8.—種權(quán)利要求I所述3、6 - 二羥基-22 (27)亞胺基-4-呋喃留烯在作為制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種對(duì)澳州茄胺5,6位雙鍵的移位及其官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到的化合物，即3，６-二羥基-22(27)亞胺基-4-呋喃甾烯，該化合物具有良好的抗癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，而且活性高，可用作制備抗白血病、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌等抗癌藥物的原料。本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，該制備方法是以3β、16β-二乙酰氧基-26-氯-5-膽甾烯-22-酮為原料，通過3-乙?；冀狻⒙茹t酸吡啶載體試劑氧化、還原、胺環(huán)化及關(guān)環(huán)反應(yīng)合成得到。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102643326SQ20121012347
公開日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2012年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月25日
發(fā)明者何健飛, 孔蘭芬, 雷澤 申請(qǐng)人:廣東固升醫(yī)藥科技有限公司