專利名稱：6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的鈉鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺(以下稱為“化合物A”)的鈉鹽的晶體和含有其的注射制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，HlNl流感病毒在世界范圍內(nèi)流行，擔(dān)心今后會進(jìn)一步爆發(fā)強(qiáng)毒性病毒的傳播。目前，使用奧司他韋、扎那米韋、培拉米韋、拉尼米韋(Laninamivir)和金剛烷胺等作為流感的治療藥。然而，這些藥物例如存在以下缺點(diǎn)。奧司他韋無法給藥至口服困難的患者。扎那米韋難以給藥至嬰幼兒和老人。培拉米韋給藥耗時(shí)。金剛烷胺對B型流感病毒無效，出現(xiàn)了耐藥病毒。拉尼米韋為吸入藥物，不適于癡呆患者和重癥患者，也難以對嬰幼兒給藥。人們正在尋求更優(yōu)異的流感治療藥。特別是尋求可以對口服給藥困難的患者、嬰幼兒和老年人給藥的注射劑。另一方面，報(bào)道了很多改善醫(yī)藥化合物在水中的溶解性的方法。例如，已知有將水難溶性的醫(yī)藥化合物改變?yōu)闊o定形，從而提高其在水中的溶解性的方法。大體上說，與其相應(yīng)的晶體相比，無定形在水中的溶解性優(yōu)異(專利文獻(xiàn)I)?；衔顰或其鹽具有優(yōu)異的抗病毒活性，作為病毒感染的治療藥有用(專利文獻(xiàn)2)。然而，化合物A相對于水的溶解度低，化合物A或其鹽的注射劑是未知的。本發(fā)明人等為了提高化合物A的水溶解性，使用常用的堿——?dú)溲趸c制備了化合物A的鈉鹽水溶液后，通過常規(guī)方法制備了凍干制劑。通過由此制備得到的化合物A的鈉鹽為無定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，與預(yù)期的相反，所獲得的凍干制劑為需要花費(fèi)很長時(shí)間才能溶解的難溶性凍干餅。即，向凍干制劑中加入溶解液后，凍干餅變?yōu)殡y溶性的塊狀物，需要花費(fèi)長時(shí)間來溶解?；衔顰的鈉鹽的無定形的凍干制劑需要花費(fèi)長時(shí)間來溶解，是顯著損害了使用便利性的、不易處理的制劑。另一方面，作為凍干制劑的制備方法，已知設(shè)有退火工序的方法。然而，退火工序?qū)龈芍苿┑娜芙庑詭淼挠绊懸蛭镔|(zhì)的不同而不同。因此，通過反復(fù)試驗(yàn)進(jìn)行了不懈的研究(非專利文獻(xiàn)I)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1:日本專利第3413406號公報(bào)專利文獻(xiàn)2:國際公 開第00/10569號小冊子非專利文獻(xiàn)1:醫(yī)藥品的開發(fā)，第11卷，第393頁，2000年

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題
謀求溶解性優(yōu)異的化合物A或其鹽的注射制劑。解決課題的手段本發(fā)明人等為了實(shí)現(xiàn)上述目的，進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):(I)化合物A的鈉鹽(以下稱為“鹽A”)相對于水的溶解度高，(2)鹽A的晶體的溶解速度和粉碎了的鹽A的晶體的溶解速度顯著地快，(3)填充有鹽A的晶體和/或粉碎了的鹽A的晶體的制劑的溶解性優(yōu)異。即，通過從鹽A的溶液中析出結(jié)晶，可制備鹽A的晶體。該晶體相對于水的溶解度高，溶解速度顯著地快。因此，填充有鹽A的晶體的制劑的溶解性優(yōu)異，可有效用作注射制劑。另外，粉碎了的鹽A的晶體相對于水的溶解度高，溶解速度顯著地快。因此，填充有粉碎了的鹽A的晶體的制劑的溶解性優(yōu)異，可有效用作注射制劑。作為將粉體等填充至小瓶中的方法，已知有粉末填充法。但是，與將溶液分成一小份一小份的方法相比，粉末填充法難以準(zhǔn)確控制填充量，容易混入微小的異物。因此，作為固態(tài)注射劑的制備方法，利用冷凍干燥的制備方法是可靠性最高的方法。本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):通過控制待凍干的鹽A水溶液的濃度范圍、pH范圍、一次冷凍后的升溫時(shí)的溫度(晶析溫度)的范圍，可制備晶析時(shí)間短、且溶解速度顯著快的鹽A晶體的凍干制劑。即，通過設(shè)置凍干的一次冷凍后的升溫工序，可制備鹽A的晶體。該晶體即使不粉碎，相對于水的溶解度也較高，溶解速度顯著地快。因此，填充有該晶體的制劑的溶解 性優(yōu)異，可有效用作注射制劑。本發(fā)明人等進(jìn)行了更為深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):通過在待凍干的鹽A的水溶液中混合添加劑，可制備出更優(yōu)異的凍干制劑，至此完成了本發(fā)明。另一方面，已知通過對水合物的晶體進(jìn)行脫水，晶體會轉(zhuǎn)變成無定形(Yu L.，Advanced Drug Delivery Reviews,第 48 卷，第 29 頁，2001 年)。但是，對于本發(fā)明的鹽A的晶體，即使在凍干時(shí)實(shí)施脫水操作，也不會轉(zhuǎn)變成無定形。而且，本發(fā)明的鹽A的凍干制劑與無定形的凍干制劑相比，溶解速度顯著地快、穩(wěn)定性極為良好。通過本發(fā)明的制備方法，可制備出優(yōu)異的鹽A晶體的凍干制劑。該凍干制劑易于確保無菌性、易于除去不溶性異物，是利用價(jià)值高的注射劑。SP，本發(fā)明如下所述。1.鹽A或其水合物的晶體。該晶體相對于水的溶解度高、溶解速度顯著地快。2.含有鹽A或其水合物的晶體的注射制劑。該注射制劑的溶解性優(yōu)異。3.含有鹽A的晶體的凍干制劑。該凍干制劑的溶解性優(yōu)異。4.含有鹽A的晶體的凍干制劑的制備方法，其特征在于包括以下工序:(1)冷卻含有鹽A的水溶液，制備冷凍體的工序；(2)升溫冷凍體的工序；(3)再次冷卻冷凍體的工序；(4)進(jìn)行冷凍干燥的工序。通過該制備方法，可以制備晶析時(shí)間短且溶解速度顯著地快的鹽A的晶體的凍干制劑。5.上述4所述的制備方法，其中，升溫冷凍體的工序中的冷凍體的到達(dá)溫度為-15 _5°C的范圍。通過使冷凍體的到達(dá)溫度為-15 _5°C的范圍，可以制備更為有優(yōu)異的鹽A的晶體的凍干制劑。
發(fā)明效果本發(fā)明的鹽A的晶體相對于水的溶解性優(yōu)異，作為注射制劑的原料藥有用。另外，填充有本發(fā)明的鹽A的晶體的制劑作為溶解性和穩(wěn)定性優(yōu)異的注射制劑有用。進(jìn)而，本發(fā)明的鹽A的晶體的制備方法作為溶解性和穩(wěn)定性優(yōu)異的鹽A的晶體的凍干制劑的制備方法有用。
具體實(shí)施例方式以下詳細(xì)說明本發(fā)明?；衔顰可以按照例如專利文獻(xiàn)2中記載的方法制備。予以說明，化合物A中存在作為互變異構(gòu)體的6-氟-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰胺。本發(fā)明也包括該化合物。本發(fā)明的鹽A的晶體和含有其的注射制劑可以按照例如下述的制備方法制備。制備方法I鹽A的水合物I的晶體將化合物A和堿加入水中，加熱溶解后，添加2-丙醇，濾取析出的結(jié)晶，從而可制備鹽A的水合物I的晶體。水的量相對于化合物A可以為I 50倍量(v/w)、優(yōu)選為5 10倍量(v/w)。

作為堿，可舉出氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉。堿的量相對于化合物A可以為1.0當(dāng)量以上、優(yōu)選為1.0 1.5當(dāng)量。與堿的反應(yīng)溫度可以為30 100°C、優(yōu)選為40 80°C。2-丙醇的量相對于化合物A可以為5 100倍量(v/w)、優(yōu)選為10 30倍量(v/W)。通過將如此得到的鹽A的水合物I的晶體和/或粉碎了的鹽A的水合物I的晶體填充到小瓶等中，可以制備注射制劑。制備方法2鹽A的水合物2的晶體將化合物A和堿添加到水中溶解，然后冷卻，濾取析出的結(jié)晶，從而可制備鹽A的水合物2的晶體。水的量相對于化合物A可以為I 50倍量(v/w)、優(yōu)選為5 20倍量(v/w)。作為堿，可舉出氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉。堿的量相對于化合物A可以為0.8 2當(dāng)量、優(yōu)選為0.9 1.1當(dāng)量。與堿的反應(yīng)溫度可以為O 100°C、優(yōu)選為5 40°C。晶析操作的冷卻溫度可以為O 20°C、優(yōu)選為O 5°C。通過將如此得到的鹽A的水合物2的晶體和/或粉碎了的鹽A的水合物2的晶體填充到小瓶等中，可以制備注射制劑。制備方法3鹽A的無水物的晶體在-20 60°C下、減壓下靜置鹽A的水合物2的晶體，從而可以制備鹽A的無水物的晶體。靜置的時(shí)間可以為0.5 120小時(shí)、優(yōu)選為I 72小時(shí)。減壓程度沒有特別限定，可以為IOOPa以下、優(yōu)選為50Pa以下。另外，通過在加熱下靜置鹽A的水合物2的晶體，可以制備鹽A的無水物的晶體。
加熱溫度可以為30°C以上、優(yōu)選為50°C 300°C、更優(yōu)選為50°C 150°C。通過將如此得到的鹽A的無水物的晶體和/或粉碎了的鹽A的無水物的晶體填充到小瓶等中，可以制備注射制劑。另外，在將鹽A的水合物2的晶體粉碎后，與上述同樣地進(jìn)行干燥，也可制備鹽A的無水物的注射制劑。制備方法4鹽A的晶體(凍干)( I)第一工序(一次冷凍工序)通過冷凍化合物A和堿的水溶液，可得到冷凍體。 水的量相對于化合物A可以為10 100倍量(v/w)、優(yōu)選為10 50倍量(v/w)。作為堿，例如可舉出氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉，這些堿可以單獨(dú)使用I種或混合使用2種以上。水溶液的pH可以為4.0 10、優(yōu)選為6.5 8.5。一次冷凍工序的溫度可以是崩解溫度以下、優(yōu)選為-60 -30°C。一次冷凍工序的時(shí)間可以為I 10小時(shí)、優(yōu)選為2 5小時(shí)。( 2 )第二工序(退火工序)通過將冷凍體升溫、并保持一定時(shí)間(退火)，進(jìn)行結(jié)晶化，可得到結(jié)晶性的冷凍體。退火工序的溫度只要是在不會發(fā)生冷凍體的融解、且能夠維持冷凍體冷凍的范圍內(nèi)進(jìn)行結(jié)晶化的溫度即可，優(yōu)選為-20 _2°C、更優(yōu)選為-15 -5°C。退火工序的保持時(shí)間在0.5 48小時(shí)即可，優(yōu)選為I 24小時(shí)。( 3 )第三工序(二次冷凍工序)接著，對結(jié)晶的冷凍體進(jìn)行再次冷卻。二次冷凍的溫度優(yōu)選為-60 -30°C。二次冷凍的時(shí)間在I 10小時(shí)即可，優(yōu)選為2 5小時(shí)。(4)第四工序(凍干工序)接著，可通過進(jìn)行減壓處理來制備凍干制劑。該工序可以按照通常實(shí)施凍干的方法來進(jìn)行，例如，可以通過一次干燥工序和二次干燥工序的2步工序來進(jìn)行。一次干燥工序在減壓下、維持共晶點(diǎn)以下的產(chǎn)品溫度來實(shí)施，伴隨著水分從冷凍體中升華，會引起溫度下降，因此，機(jī)器的設(shè)定溫度可以在共晶點(diǎn)以上。冷凍體的溫度為-40 _3°C即可，優(yōu)選為-30 _5°C。此時(shí)機(jī)器的設(shè)定溫度為-20 60°C即可，優(yōu)選為-10 50°C。一次干燥工序的減壓程度沒有特別限定，在IOOPa以下即可，優(yōu)選為50Pa以下。伴隨升華的水分的減少，溫度下降趨于緩和，其結(jié)果，產(chǎn)品溫度上升，產(chǎn)品溫度與設(shè)定溫度基本一致。通常，將這一時(shí)間點(diǎn)判定為一次干燥工序完成。接著，實(shí)施二次干燥工序。二次干燥工序在室溫以上實(shí)施，優(yōu)選為30 60°C。在二次干燥工序中，為促進(jìn)水分脫去而提高減壓度。減壓度為0.5 IOPa即可，優(yōu)選為I 5Pa。
二次干燥工序可以持續(xù)進(jìn)行至產(chǎn)品溫度與設(shè)定溫度基本一致、產(chǎn)品溫度基本上不發(fā)生變化的時(shí)間點(diǎn)。通過該制備方法制備的鹽A晶體的粉末X射線衍射圖與通過制備方法3制備的鹽A的無水物晶體的粉末X射線衍射圖相同。即，通過該制備方法可以制備鹽A的無水物的晶體的凍干制劑。予以說明，在制備本發(fā)明的凍干制劑時(shí)，滅菌處理等可以按照通常的步驟來實(shí)施。本發(fā)明的制備方法不使用有機(jī)溶劑，因此在凍干制劑中不存在殘留溶劑。本發(fā)明的凍干制劑對于人體是安全的。若沒有特別記載，粉末X射線衍射的測定條件如下所述。粉末X射線衍射的測定條件使用的X射線:CuKa施加電壓:40kV施加電流:40mA掃描軸:2 Θ掃描范圍:2 Θ =2 40°予以說明，粉末 X射線衍射的特征峰有時(shí)會因測定條件而變動。通常，2Θ會產(chǎn)生±0.2°范圍內(nèi)的誤差。因此，“用2Θ表示的X。的衍射角度”是指“用2Θ表示的((X-0.2) (X + 0.2))。的衍射角度”。作為本發(fā)明的鹽A的晶體，可舉出水合物I的晶體、水合物2的晶體和無水物的晶體。另外，晶體包括各種形狀的晶體。含有本發(fā)明的鹽A的凍干制劑中還可添加用于改良溶解性的添加物。通過加入添加物，可以擴(kuò)大退火工序的溫度范圍。作為添加物，可舉出氨基酸類、多醚類、糖類、糖醇類、鹽類、尿素、乙脲、肌酸酐、煙酰胺、氨丁三醇、精制大豆卵磷脂、卵清蛋白、牛血清白蛋白和聚山梨酯類等，這些添加物可使用I種或混合2種以上使用。作為氨基酸類，可舉出甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、牛磺酸、DL-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸鈉、乙酰色氨酸和L-組氨酸等，優(yōu)選L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-纈氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、?；撬?、DL-蛋氨酸、L-谷氨酰胺和L-組氨酸，更優(yōu)選L-亮氨酸、L-異亮氨酸和L-纈氨酸。作為多醚類，可舉出聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600和聚乙二醇4000，優(yōu)選聚乙二醇400。作為糖類，可舉出海藻糖、麥芽糖、葡萄糖、乳糖、精制白糖、果糖、右旋糖酐40和環(huán)糊精等，優(yōu)選右旋糖酐40。作為糖醇類，可舉出D-山梨糖醇、木糖醇、肌醇和D-甘露醇等。作為鹽類，可舉出乙酸鈉、乳酸鈉、L-酒石酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、苯甲酸鈉和辛酸鈉等。作為聚山梨酯類，可舉出聚山梨酯20和聚山梨酯80等，優(yōu)選聚山梨酯80。作為優(yōu)選的添加物，可舉出氨基酸類、多醚類、糖類、尿素和聚山梨酯類。進(jìn)而，在制備方法4的第一工序中，通過控制化合物A和堿的水溶液的pH，可以改良凍干制劑的溶解性?；衔顰和堿的水溶液的pH可以為4.0 10，優(yōu)選為6.5 8.5，更優(yōu)選為6.5
7.5。另外，可根據(jù)需要在本發(fā)明的制劑中添加通常使用的滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、無痛劑和/或防腐劑等。作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，可舉出氯化鈉、甘油和丙二醇等。作為pH調(diào)節(jié)劑和/或緩沖劑，可舉出鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸和苯甲酸等酸；碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、檸檬酸二鈉、脫氧膽酸鈉和亞硫酸鈉等鹽；氫氧化鈉、氨丁三醇、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、L-精氨酸和L-賴氨酸等堿。作為增溶劑，可舉出聚乙二醇和精制大豆卵磷脂等。作為穩(wěn)定劑，可舉出亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、焦磷酸鈉、硫代硫酸鈉、間磺基苯甲酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、乙二胺、依地酸鈉、巰基乙酸、葡糖酸鈉、L-谷氨酸鉀、L-賴氨酸-L-谷氨酸鹽、硫酸軟骨素鈉、白蛋白、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸和二丁羥基甲苯等。作為表面活性劑，可舉出脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇和聚山梨酯等。作為無痛劑，可舉出利多卡因、普魯卡因、美普卡因和苯甲醇等。作為防腐劑，可舉出甲酚、苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、苯扎氯銨和芐索氯銨等。本發(fā)明的注射制劑中的有效成分的給藥量根據(jù)用法、患者年齡、性別、疾病狀況、其他條件等適當(dāng)確定，對于成人，通常每天給藥0.1 100mg/kg即可。本發(fā)明的注射制劑中的化合物A的含量為10 6000mg，優(yōu)選為100 2000mg。配伍在本發(fā)明注射制劑中的用于改良溶解性的添加物相對于化合物A為0.1 100% (w/w)、優(yōu)選為 3 50% (w/w)0實(shí)施例以下通過實(shí)施例和試驗(yàn)例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于此。含水率通過卡爾-費(fèi)歇爾(Karl-Fisher)法測定。實(shí)施例1將5.0g化合物A和2.8g碳酸氫鈉在35mL水和35mL2_丙醇中的混懸液加熱至76°C溶解。在40°C下滴加2-丙醇70mL后，冷卻至5°C，在相同溫度下攪拌I小時(shí)。濾取固體物質(zhì)，得到黃色的鹽A的水合物I的晶體5.3g。含水率:5.5%將所得結(jié)晶100.5mg溶解于蒸餾水120mL中后，通過0.lmol/L鹽酸進(jìn)行電位差滴定。結(jié)果，所得晶體為一鈉鹽。晶體的粉末X射線衍射示于

圖1和表I。 晶體的熱重分析示于圖4。在136 201°C下，觀察到減少了 0.5當(dāng)量的水重量。[表 I]
權(quán)利要求
1.6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺鈉鹽或其水合物的晶體。
2.注射制劑，含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺鈉鹽或其水合物的晶體。
3.凍干制劑，含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺鈉鹽的晶體。
4.含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺鈉鹽的晶體的凍干制劑的制備方法，其特征在于包括以下工序: (1)冷卻含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺鈉鹽的水溶液，制備冷凍體的工序； (2)升溫冷凍體的工序； (3)再次冷卻冷凍體的工序；和 (4)進(jìn)行冷凍干燥的工序。
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，升溫冷凍體的工序中的冷凍體的到達(dá)溫度為-15 _5°C 的范圍。
全文摘要
填充有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的鈉鹽的晶體的制劑的溶解性優(yōu)異，可有效用作注射制劑。
文檔編號A61K9/19GK103209966SQ201180055060
公開日2013年7月17日 申請日期2011年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者高倉惠子, 中松奈美香, 竹島佐紀(jì)子, 上原小百合 申請人:富山化學(xué)工業(yè)株式會社