專利名稱：：一種復(fù)方止血藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬於含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥復(fù)方制劑，具體涉及一種復(fù)方止血藥物，即復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑及其制備方法
背景技術(shù)：
：腎上腺色腙(Carbazochrome)，又名卡巴克絡(luò)，安絡(luò)血，為腎上腺素氧化物腎上腺色素的縮氨尿水楊酸鈉鹽，口服劑型為糖衣片，為臨床上常使用的止血藥，適用于因毛細(xì)血管損傷及通透性增加所致的出血，如鼻衄。視網(wǎng)膜出血、咯血、胃腸出血、血尿、痔瘡及子宮出血等。也用于血小板減少性紫癜，但止血效果不十分理想。止血效果不理想的原因，是因?yàn)槟I上腺色腙在血管或組織損傷后，不能通過影響某些凝血因子，參與或促進(jìn)恢復(fù)凝血過程，而只能通過增強(qiáng)毛細(xì)血管對損傷的抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，進(jìn)而使受損毛細(xì)血管端的回縮而止血。因此，對大量出血和動脈出血療效較差，直接影響了腎上腺色腙片在臨床上的使用。同時(shí)，因腎上腺色腙含有水楊酸，口服后會產(chǎn)生水楊酸樣反應(yīng)，即對胃剌激較大，也影響了其在臨床上的使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種由腎上腺色腙、維生素&和維生素C組成的復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述組合物的制備方法。本發(fā)明所述的復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑定義，指中國藥典2005年版二部附錄制劑通則項(xiàng)下附錄IE膠囊劑項(xiàng)下的腸溶膠囊或附錄IN顆粒劑項(xiàng)下的腸溶顆粒采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的—種復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑，含有腎上腺色腙維生素Kl和維生素C，還含有填充劑、潤濕劑、粘合劑、腸溶包衣劑、崩解劑或潤滑劑中至少一種藥用輔料，其特征在于各組分的重量份配比為510份維生素&2.55份100份20份10份10份10份10份2份。腎上腺色腙維生素c填充劑潤濕劑粘合劑腸溶型包衣劑崩解劑潤滑劑50填充劑為淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、硫酸鈣、碳酸、氫鈣、氧化鎂、碳酸鎂、甘露醇或山梨醇，任選其中的至少一種。潤濕劑和粘合劑為蒸餾水、乙醇、淀粉漿、糊精、阿拉伯膠、明膠、聚維酮K30、羥丙纖維素或羥丙甲纖維素，任選其中的至少一種。包衣劑為乙基纖維素、腸溶型丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋纖維素，任選其中的至少一種。崩解劑為預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉或微晶纖維素，任選其中的至少一種。潤滑劑為二氧化硅、硬脂酸鎂或滑石粉，任選其中的至少一種。本發(fā)明的復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑，制備方法如下按照本發(fā)明復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑的各組分重量份配比量，將腎上腺色腙、維生素&和維生素C與適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑混合，粉碎，過篩，加入潤濕劑制成軟材，制粒，干燥，整粒，直接裝入腸溶膠囊，制得腸溶膠囊劑；或?qū)⒏稍锖蟮念w粒劑，置入包衣鍋內(nèi)，噴入已配好的腸溶型包衣液進(jìn)行包衣，制得腸溶顆粒劑。依上述方法制備的復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑，按中國藥典2005年版二部附錄制劑通則項(xiàng)下附錄IE膠囊劑項(xiàng)下的各項(xiàng)內(nèi)容檢查，膠囊劑外觀、崩解時(shí)限、釋放度檢查、微生物限度、裝量差異等均符合規(guī)定；按附錄IN顆粒劑項(xiàng)下檢查，粒度、干燥失重、釋放度檢查、裝量差異和微生物限度檢查等均符合規(guī)定。證明了上述制備方法工藝設(shè)計(jì)合理，可有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量，使復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑大批量工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下腎上腺色腙(Carbazochrome)主要通過增強(qiáng)毛細(xì)血管對損傷的抵抗力，降低毛細(xì)血管的通透性，促進(jìn)受損毛細(xì)血管端回縮而止血，但對血液系統(tǒng)的凝血因子沒有影響維生素&(VitaminK》，為參與肝臟合成凝血酶原(因子II)的必需物質(zhì)，通過參與血液系統(tǒng)某些凝血因子的合成，產(chǎn)生凝血塊而止血，但對毛細(xì)血管的損傷沒有作用。維生素C(VitaminC)參與體內(nèi)氨基酸代謝，神經(jīng)遞質(zhì)的合成，膠原蛋白和組織細(xì)胞間質(zhì)的合成，可降低毛細(xì)血管的通透性，加速血液的凝固，剌激凝血功能.經(jīng)多次試驗(yàn)，將上述3種組分按固定比例組合成復(fù)方止血?jiǎng)?，彌補(bǔ)了腎上腺色腙沒有凝血功能的缺陷，使之既有降低毛細(xì)血管的通透性，使受損毛細(xì)血管端回縮而止血；又可通過維生素Kp影響某些凝血因子，促進(jìn)或恢復(fù)凝血過程而加快止血；再輔以具有合成膠原蛋白和組織細(xì)胞的維生素C，及時(shí)修復(fù)受損的毛細(xì)血管壁，剌激凝血功能，促進(jìn)傷口愈合。三者配伍，優(yōu)勢互補(bǔ)，相得益彰，臨床可用于各種原因引起的出血的止血，會收到1+2大于3的效果。同時(shí)，將上述3種組分按固定比例組合的復(fù)方止血?jiǎng)捎媚c溶膠囊或腸溶顆粒劑型，使之在腸內(nèi)崩解，以減少對胃的剌激，可有效的降低目前上市的腎上腺色腙片在胃內(nèi)崩解而產(chǎn)生的水楊酸樣反應(yīng)的不良反應(yīng)。具體實(shí)施例方式下面是本發(fā)明復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑的幾個(gè)配方實(shí)施例，但本發(fā)明絕不局限于所列舉的實(shí)施例組方。實(shí)施例1復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊的制備配方14腎上腺色腙10g維生素&5g維生素C100g淀粉10g乳糖10g微晶纖維素8g羥丙甲纖維素5g硬脂酸鎂2g50%乙醇10g制成1000粒腸溶膠囊實(shí)施例2復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊的制備配方2腎上腺色腙5g維生素&2.5g維生素c50g淀粉20g乳糖10g微晶纖維素5g羥丙甲纖維素5g硬脂酸鎂2.5g50%乙醇8g制成1000粒腸溶膠囊實(shí)施例3復(fù)方,上腺色腙腸溶顆粒的制備F腎上腺色腙10g維生素&5g維生素C100g乳糖675g羥丙甲纖維素10g腸溶型包衣粉200g制成1000袋實(shí)施例4復(fù)方腎上腺色腙腸溶顆粒的制備腎上腺色腙5g維生素&2.5g維生素c50g乳糖了32g羥丙甲纖維素10.5g腸溶型包衣粉200g_制成1000袋以下動物試驗(yàn)例進(jìn)一步的證明了本發(fā)明的有益效果l動物來源、種屬、品系、合格證來源由第三軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供種屬昆明種小白鼠，普通級。許可證書重慶市實(shí)驗(yàn)動物質(zhì)量合格證310101013體重體重在1822g范圍內(nèi)。性別試驗(yàn)各組均為雌雄各半。小鼠喂養(yǎng)觀察1周后用于試驗(yàn)。2方法與結(jié)果2.1對正常小鼠的止血作用取小鼠50只，隨機(jī)分為5組，設(shè)第1組以純化水為對照組，其余各組均將受試原料藥，用適量純化水溶解后，按表1劑量每天灌胃給藥，連續(xù)給藥5天，于未次給藥后l小時(shí)，剪斷鼠尾遠(yuǎn)端1/3段，待血液自行溢出時(shí)，立即用秒表計(jì)時(shí)，用濾紙每隔20秒吸一次，直至無血痕為止，記錄時(shí)間，測定結(jié)果見表1。表1各組藥物對小鼠出血時(shí)間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單用腎上腺色腙維生素&與純化水比較，可顯著縮短小鼠斷尾出血時(shí)間；復(fù)方腎上腺色腙組與單用腎上腺色腙維生素&組比較，又可顯著縮短小鼠斷尾出血時(shí)間。2.2對小鼠的凝血作用取小鼠50只，隨機(jī)分為5組，設(shè)第1組以純化水為對照組，其余各組均將受試原料藥，用適量純化水溶解后，按表2劑量灌胃給藥，給藥后1小時(shí)，用玻璃毛細(xì)管插入小鼠眼內(nèi)眥球后靜脈叢取血，待血進(jìn)入毛細(xì)管后取出，于載玻片滴一滴血，血滴直徑約5mm，立即用秒表計(jì)時(shí)。然后，每隔20秒用清潔大頭針自血滴邊緣向里輕輕挑動一次，并觀察有無血絲挑起，記錄凝血時(shí)間，測定結(jié)果見表2。表2各組藥物對小鼠凝血時(shí)間的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單用腎上腺色腙維生素&與純化水比較，可顯著縮短小鼠凝血時(shí)間；復(fù)方腎上腺色腙組與單用腎上腺色腙、維生素&組比較，又可顯著縮短小鼠凝血時(shí)間。權(quán)利要求一種復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑，含有腎上腺色腙、維生素K1和維生素C，還含有填充劑、潤濕劑、粘合劑、腸溶包衣劑、崩解劑或潤滑劑中至少一種藥用輔料，其特征在于各組分的重量份配比為腎上腺色腙5～10份、維生素K12.5～5份、維生素C50～100份、填充劑0～20份，潤濕劑1～10份，粘合劑0～10份，腸溶型包衣劑1～10份，崩解劑0～10份，潤滑劑0～2份。2.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑，其特征在于所說的填充劑為淀粉、糊精、蔗糖粉、乳糖、硫酸鈣、碳酸氫鈣、氧化鎂、碳酸鎂、甘露醇或山梨醇，任選其中的至少一種。3.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑，其特征在于所說的潤濕劑和粘合劑為蒸餾水、乙醇、淀粉漿、糊精、阿拉伯膠、明膠、聚維酮K30、羥丙纖維素或羥丙甲纖維素，任選其中的至少一種。4.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑，其特征在于所說的腸溶包衣劑為乙基纖維素、腸溶型丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋纖維素，任選其中的至少一種。5.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑，其特征在于所說的崩解劑為預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉或微晶纖維素，任選其中的至少一種。6.按照權(quán)利要求1所述的復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑，其特征在于所說的潤滑劑為二氧化硅、硬脂酸鎂或滑石粉，任選其中的至少一種。7.按照權(quán)利要求1所述復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑的制備方法，其特征在于按照復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑的各組分重量份配比量，將腎上腺色腙、維生素&和維生素C與適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑混合，粉碎，過篩，加入潤濕劑制成軟材，制粒，干燥，整粒，直接裝入腸溶膠囊，制得腸溶膠囊劑；或?qū)⒏稍锖蟮念w粒劑，置入包衣鍋內(nèi)，噴以配好的腸溶包衣液進(jìn)行包衣，制得腸溶顆粒劑。全文摘要本發(fā)明提供了一種復(fù)方止血藥物，即復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑，主要含有腎上腺色腙、維生素K1和維生素C及藥用輔料。本發(fā)明彌補(bǔ)了彌補(bǔ)了現(xiàn)有的止血藥腎上腺色腙沒有凝血功能的缺陷，使之既有降低毛細(xì)血管的通透性，使受損毛細(xì)血管端回縮而止血；又可通過維生素K1，影響某些凝血因子，促進(jìn)或恢復(fù)凝血過程而加快止血；再輔以具有合成膠原蛋白和組織細(xì)胞的維生素C，及時(shí)修復(fù)受損的毛細(xì)血管壁，刺激凝血功能，促進(jìn)傷口愈合。同時(shí)，采用腸溶劑型，使之在腸內(nèi)崩解，以減少對胃的刺激，可有效的降低腎上腺色腙在胃內(nèi)崩解而產(chǎn)生的水楊酸樣反應(yīng)的不良反應(yīng)。同時(shí)，提供一種復(fù)方腎上腺色腙腸溶膠囊劑或腸溶顆粒劑的制備方法。文檔編號A61K31/122GK101785761SQ200910103118公開日2010年7月28日申請日期2009年1月22日優(yōu)先權(quán)日2009年1月22日發(fā)明者王蘭周申請人:重慶北碚現(xiàn)代應(yīng)用藥物研究所