專利名稱：含有頭孢菌素和黃嘌呤衍生物的藥物組合制劑以及它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有頭孢菌素和黃嘌呤衍生物的藥物組合制劑，本發(fā)明還涉及上述制劑在預(yù)防和治療細(xì)菌性感染疾病以及治療和預(yù)防膿毒性休克方面的用途。
有關(guān)頭孢菌素的抗菌作用人們已經(jīng)認(rèn)識很久了。對于黃嘌呤衍生物的不同作用人們也有所認(rèn)識，特別是黃嘌呤衍生物的TNF-抑制作用(歐洲專利EP0，344，586)，基于這一點(diǎn)，在遇到膿毒性休克時(shí)，允許給予黃嘌呤衍生物。令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)同時(shí)給予黃嘌呤衍生物時(shí)，頭孢菌素衍生物的活性可以明顯提高。
相應(yīng)地，本發(fā)明涉及含有至少一種頭孢菌素衍生物和至少一種黃嘌呤衍生物的藥物組合制劑。
根據(jù)本發(fā)明，上述組合制劑適合用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染疾病，并特別適合于預(yù)防和治療膿毒性休克。
有關(guān)制劑和頭孢菌素衍生物的性質(zhì)已有描述，例如，在德國專利Ger.Offen.2，702，501，2，713，272，2，715，385，2，810，922，2，921，316，2，922，036中，在歐洲專利EP0，064，740中，以及在英國專利GB2，105，334或GB2，105，335中均有描述。在所述的出版物中，還提及了這些化合物生理上可耐受的鹽類。
較好的頭孢菌素衍生物具有下列通式
其中A為CH或N，且R1可為氫，C1-C4-烷基，羧基-C1-C4-烷基或具下式的基團(tuán)
此外，其中的基團(tuán)＝N-OR1為順位，R2可為氫，甲基，甲氧基，乙烯基，乙酰氧基甲基，氨甲酰氧甲基，R2還可為
其中Y＝氫，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氧基或C3-C5-環(huán)烷基，
其中稠合環(huán)也處于3.4位，且可有氧原子插入，或?yàn)?
也可為噻吩并吡啶鎓甲基，呋喃并吡啶鎓甲基或5-甲基四唑-2-基-甲基，并且R3可為氫，生理上可耐受的陽離子，生理上可耐受的酯基，或一個(gè)負(fù)電荷，(假如R2中存在有
結(jié)構(gòu))。
式Ⅰ中的A最好為CH。
如果R1為C1-C4-烷基，合適的基團(tuán)為，例如，甲基，乙基或丙基，較好的是甲基。
如果R1為羧基-C1-C4-烷基，羧甲基，羧乙基或羧丙基，例如，較好的基團(tuán)為-CH2-COOH，但特別地，
上述提及的取代的吡啶鎓-甲基基團(tuán)中，2，3-環(huán)戊烯并-和2，5-環(huán)己烯并-吡啶鎓-甲基，以及4-甲硫基，4-環(huán)丙基-和3-甲氧基-吡啶鎓-甲基，及3，4-環(huán)戊烯并-和3，4-環(huán)己烯并-吡啶鎓-甲基是較為可取的。
根據(jù)本發(fā)明，對于具通式Ⅰ的那些化合物具有極特殊的興趣，其中R1為甲基，且R2為-CH2-OCOCH3頭孢氨噻(Cefotaxime)
R1為-CH2COOH，且R2為-CH＝CH2(Cefixime)，在這組化合物中，頭孢雙噻唑，Cefpirome，頭孢氨噻以及Ceftriaxone處于優(yōu)先的地位。
如果R2為-CH2-吡啶鎓化合物，通式Ⅰ中的羧基基團(tuán)以內(nèi)鹽(-COO(-))的陰離子形式存在。
R3可以為氫，或生理上可耐受的陽離子，例如，堿金屬陽離子，較好地為鉀或鈉，特別是鈉，也可是其它來自文獻(xiàn)的生理上可耐受的陽離子，例如，堿土金屬或有機(jī)銨離子(參看例如美國專利4，278，793)。
R3進(jìn)一步可為生理上可耐受的酯基團(tuán)，這類化合物對于腸道給藥具有特殊的影響，例如，酰氧甲基或酰氧乙基，其中的?；糠趾?～12，最好是2～6個(gè)碳原子，較好的有乙酰氧甲基，1′-(乙酰氧)乙基或新戊酰氧甲基，5-甲基-1，3-二草烯-2-酮-4-基甲基，或者其它生理上可耐受的酯基基團(tuán)，例如象歐洲專利EP-A0，170，028中所描述的。
含有-CH2基團(tuán)代替-C(＝N-OR1)-基團(tuán)的氨基噻唑頭孢菌素類中的頭孢噻乙胺唑(Cefotiam)以及N-?；交拾彼犷^孢菌素類中的頭孢哌酮(Cefoperazone)(參見歐洲專利EP0，248，361)將作為具有特殊興趣的頭孢菌素衍生物，在下面進(jìn)一步提及。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選頭孢菌素衍生物的進(jìn)一步的實(shí)例將選自包含下列化合物組Cefpirome，其具有通式
以及頭孢噻甲羧肟(Ceftazidime)，其具有通式
更為可取的頭孢菌素衍生物將選自下列化合物組Cefepime，其具有通式
7-〔(2-氨基-噻唑-4-基)-甲氧亞氨基-乙酰氨基〕-3-〔4-(噁唑-5-基)-1-嘧啶鎓甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽，其具有通式
(6R，7R)-7〔(2-氨基-噻唑-4-基)-((Z)-(S)-α-羧基-3，4-二羥-芐氧基亞氨基)-乙酰氨基〕-3-〔(2-羧基-5-甲基-S-三唑〔1.5-a〕-嘧啶-7-基-硫甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，其具有通式
(6R，7R)-7-〔(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-甲氧-亞氨乙酰氨基〕-3-〔4-氨甲?；?1-奎寧環(huán)鎓甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽，其具有下列通式
以及它們生理學(xué)上可耐受的鹽或酯類。
最為優(yōu)選的頭孢菌素衍生物為頭孢氨噻(Cefotaxime)(Claforan
，德國法蘭克福Hoechst AG制藥公司)。
根據(jù)本發(fā)明，所使用的較好的黃嘌呤衍生物可以下列化合物組衍生出來(1)，具通式Ⅰ化合物
其中，基團(tuán)R11和R3之一為直鏈烷基，(ω-1)-氧烷基或(ω-1)-羥烷基，它們具有3～8個(gè)碳原子，并且另外兩個(gè)基團(tuán)R2和R3或R1和R2為在R1和R3位上具有1～8個(gè)碳原子，且在R2位上具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，這兩個(gè)烷基取代基上的碳原子總數(shù)最多為10，(2)具通式Ⅱ化合物
其中，R為具有1～4個(gè)碳原子的烷基，(3)具通式Ⅲ化合物
其中，R4和R6之中的至少一個(gè)為具有下式的叔羥烷基基團(tuán)
其中，R7為至多有3個(gè)碳原子的烷基，n為2～5的整數(shù)，且如果R4或R6之中僅有一個(gè)為具式Ⅲa的叔羥烷基，另一個(gè)為氫原子或至多具有6個(gè)碳原子的脂肪烴基團(tuán)R8，該碳鏈可插入至多2個(gè)氧原子，或者可被氧代基團(tuán)或至多2個(gè)羥基基團(tuán)取代(其中基團(tuán)R8上的氧代或羥基基團(tuán)與氮原至少相隔2個(gè)碳原子是較為可取的)，并且R5為其1～4個(gè)碳原子的烷基，(4)具式Ⅰ～Ⅲ化合物的前藥形式，和/或(5)具式Ⅰ～Ⅲ化合物的代謝物。
在這些化合物中，依次地在R1或R3位上帶有己基，5-氧代-己基或5-羥己基的具式Ⅰ的那些化合物是尤其可取的。這些化合物包括1-己基-3，7-二甲基黃嘌呤，1-(5-羥己基)-3，7-二甲基黃嘌呤，3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)-黃嘌呤，
7-(5-羥己基)-1，3-二甲基黃嘌呤，1，3-二甲基-7-(5-氧代己基)-黃嘌呤，1，3-二正丁基-7-(2-氧代丙基)-黃嘌呤，1，3-二正丁基-7-(3-氧代丁基)-黃嘌呤，1-(5-羥己基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤，和3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤，(＝Propemtofyllime)，特別是3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)黃嘌呤(＝己酮可可堿)。
具式Ⅲ化合物進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)例是那些R5為甲基或乙基的化合物。具有相同可取性的具式Ⅲ化合物是那些R4或R6基團(tuán)之中僅有一個(gè)為如上定義的叔羥烷基的化合物。其它可取的化合物是那些R7為甲基，n為3～5的整數(shù)，以至叔羥烷基基團(tuán)Ⅲa或者是〔(ω-1)-羥基-(ω-1)-甲基〕-戊基，-己基或-庚基的化合物，特別是那些R5為甲基或乙基的化合物。那些R4為叔羥烷基且R6為氫，烷基，羥烷基或烷氧烷基(每種類型均含1～4個(gè)碳原子)的具式Ⅲ的化合物是被特別加以強(qiáng)調(diào)的，例如，7-丙基或7-乙氧甲基-1-(5-羥基-5-甲基己基)-3-甲基黃嘌呤及1-(5-羥基-5-甲基己基)-3-甲基黃嘌呤。其中1-(5-羥基-5-甲基己基)-3-甲基黃嘌呤是非常可取的。
本發(fā)明進(jìn)一步的具體表現(xiàn)在于不使用具式Ⅰ和Ⅱ的氧代烷基黃嘌呤或具式Ⅰ和Ⅲ的羥烷基黃嘌呤本身，而是使用前藥形式，由此，具如式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所定義的取代基團(tuán)的有治療活性作用的黃嘌呤化合物，僅可通過在有機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化作用釋放出來。用于此目的的合適的化合物有縮醛化的氧代烷基黃嘌呤，其中的羰基是被具式Ⅳ的結(jié)構(gòu)成分所取代的，
還有O-?；牧u烷基黃嘌呤，其中具式Ⅴ的結(jié)構(gòu)成分R11-CO-O (Ⅴ)代替了羥基的功能，其中的R9和R10在每種情況下為至多具有4個(gè)碳原子的烷基或一起為乙烯，環(huán)丙烷基或環(huán)丁烷基，且R11為至多具有4個(gè)碳原子的烷基或被任意取代的苯基或吡啶基。
有關(guān)黃嘌呤衍生物的制備在德國專利DE-B-1，233，405，DE-B-1，235，320或DE3，525，801A1中均有描述。
頭孢菌素衍生物既可以分別的劑量單元(同時(shí)或連續(xù))與黃嘌呤衍生物組合給藥，也可以與黃嘌呤衍生物混合的形式給藥。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合制劑的生產(chǎn)(本發(fā)明亦涉及這方面內(nèi)容)是將至少一種頭孢菌素衍生物和至少一種黃嘌呤衍生物引入一種合適的給藥劑型，如果合適的話，可進(jìn)一步使用添加劑或輔助劑。上述添加劑或輔助劑是從各種賦形劑，防腐劑和其它常規(guī)輔助劑中衍生出來的。例如，對于口服給藥的劑型來說，輔助劑可以使用淀粉，如土豆，玉米或小麥淀粉，纖維素或它的衍生物，特別是微晶纖維素，二氧化硅，各種糖，如乳糖，碳酸鎂和/或磷酸鈣。向口服給藥制劑中加入輔助劑還有更進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)，其可以改善藥物的耐受性，例如，致粘性試劑和樹脂。為了獲得更好的耐受性，藥物還可以胃液不溶性膠囊的形式給藥。進(jìn)一步來說，如果向服用劑型或組合物制劑成份中加入持續(xù)釋放的試劑，(如果合適的話，可以滲透膜的形式，例如那些以纖維素或聚苯乙烯樹脂為基礎(chǔ)的材料)或離子交換劑，也許是有利的。
所述的藥物組合物制劑可以各種給藥方式給藥，例如它們可經(jīng)靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，腹膜，皮下或口服等途徑給藥。
根據(jù)本發(fā)明，頭孢菌素衍生物與黃嘌呤衍生物在藥物組合物制劑中的比例可在一個(gè)很寬的范圍內(nèi)變化，重量比例約為1∶100～100∶1，較好的是約1∶10～10∶1。
在下列實(shí)例中，觀察了由于合用1-(5-羥基-5-甲基己基)-甲基黃嘌呤(HMHM)，而使頭孢氨噻抗菌活性增加的結(jié)果。
實(shí)例1將具有實(shí)驗(yàn)體重為10-22g的NMRI小鼠作為實(shí)驗(yàn)動物，在實(shí)驗(yàn)過程中，讓動物有任意通向自來水和顆粒狀飼料盤的通道。
在用小鼠進(jìn)行的初步實(shí)驗(yàn)中，所用的下列三種菌株金黃色葡萄球菌，大腸埃希桿菌078和傷寒沙門菌MZⅡ顯示出高的感染作用。將這些感染試劑的懸浮液(于15%撇去奶油的牛奶中作冷凍保護(hù))貯藏于液氮中。在實(shí)驗(yàn)前，將上述懸浮液于5%濃度的粘蛋白中，調(diào)至多倍的致死感染劑量(以集落生成單位表示，CFU)。對金黃色葡萄球菌菌株感染情況，每只小鼠的用量為1×106CFU;對大腸埃希桿菌078敗血癥，每只小鼠用量為1×104CFU;對傷寒沙門菌MZⅡ，每只小鼠用量為2.5×103CFU。
用0.3ml上述三種菌株5%的豬胃粘蛋白懸浮液，對小鼠進(jìn)行腹膜途徑感染。
隨微生物而定，感染劑量包括10-500倍細(xì)菌的致死劑量，基于這個(gè)感染劑量，未經(jīng)治療的對照組感染動物，在建立起感染6-24小時(shí)后死去。
8只受感染的動物為一組，作為感染對照。在建立起感染后立即給予這些動物0.5ml生理鹽水。
另一組8只受感染動物在感染后，立即經(jīng)腹膜內(nèi)給予50mg/kgHMHM作治療。還有一組受感染的動物(治療對照)，在感染后立即經(jīng)腹膜內(nèi)給予不同高劑量的頭孢氨噻(含于0.5ml水中)和生理鹽水(0.5ml)。
第四組小鼠在感染后，立即經(jīng)腹膜內(nèi)給予不同高濃度的頭孢氨噻(每個(gè)濃度用8只動物，頭孢氨噻的劑量同組3)和50mg/kgHMHM。
在10天中，每日觀察動物的存活數(shù)目，利用這些數(shù)字，并借助概率單位方法，即可計(jì)算出頭孢氨噻的平均有效劑量(ED50)，即必須給予的，以保證半數(shù)實(shí)驗(yàn)動物存活的頭孢氨噻的劑量。
將ED50作為一個(gè)評價(jià)頭孢氨噻或頭孢氨噻與HMHM組合物化療活性的參數(shù)。
權(quán)利要求
1.藥物組合制劑的制備方法，其包括將至少一種頭孢菌素衍生物和至少一種黃嘌呤衍生物引入一種合適的藥物劑型，如果合適的話，還可使用合適的輔助劑和/或賦型劑。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中的頭孢菌素衍生物為頭孢氨噻(Cefotaxime)，頭孢雙噻唑(Cefodizime)，Cetriaxone，頭孢氨噻肟唑(Cefmenoxme)或Cefpirome。
3.權(quán)利要求1或2中所述的方法，其特點(diǎn)是其中的頭孢菌素衍生物為頭孢氨噻。
4.權(quán)利要求1-3中所述的方法，其中的黃嘌呤衍生物為1-己基-3，7-二甲基黃嘌呤，1-(5-羥己基)-3，7-二甲基黃嘌呤，3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)-黃嘌呤，7-(5-羥己基)-1，3-二甲基黃嘌呤，，3-二甲基-7-(5-氧代己基)-黃嘌呤，1，3-二正丁基-7-(2-氧代丙基)-黃嘌呤，1，3-二正丁基-7-(3-氧代丁基)-黃嘌呤，1-(5-羥己基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤，以及3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤(＝Propentofylline)，3.7-二甲基-1-(5-氧代己基)-黃嘌呤(＝己酮可可堿)，7-丙基-或7-乙氧甲基-1-(5-羥基-5-甲基己基)-3-甲基黃嘌呤或1-(5-羥基-5-甲基己基)-3-甲基黃嘌呤。
5.權(quán)利要求1-4中所述的方法，其中黃嘌呤衍生物為1-(5-羥基-5-甲基己基)-3-甲基黃嘌呤。
6.權(quán)利要求1-5中所述的方法，其含有頭孢氨噻(Cefotaxime)和1-(5-羥基-5-甲基己基)-3-甲基黃嘌呤。
7.使用至少一種頭孢菌素衍生物和至少一種黃嘌呤衍生物于藥物的生產(chǎn)。
8.至少一種頭孢菌素衍生物和至少一種黃嘌呤衍生物(組成的藥物)在預(yù)防和治療細(xì)菌性感染疾病方面的用途。
9.至少一種頭孢菌素衍生物和至少一種黃嘌呤衍生物(組成的藥物)在預(yù)防和治療膿毒性休克方面的用途。
全文摘要
含有至少一種頭孢菌素衍生物和至少一種黃嘌呤衍生物的藥物組合制劑適合用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染疾病以及膿毒性休克。
文檔編號A61P7/00GK1057390SQ9110406
公開日1992年1月1日 申請日期1991年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月20日
發(fā)明者諾伯特·克萊塞爾, 米切爾·林伯特, 阿耳馬·史林乃 申請人:赫徹斯特股份公司