專利名稱：抗血栓有機(jī)硝酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有抗血栓活性的化合物。
環(huán)氧化酶(COX)抑制抗炎產(chǎn)物在稱作公開發(fā)表的在先專利申請(qǐng)中是已知的。具體見公開的專利申請(qǐng)WO 94/04484，WO 94/12463，WO95/09831，WO 95/30641。這些專利申請(qǐng)涉及具有非酸性端基的非甾體抗炎產(chǎn)物及涉及具有酸性端基的稱作本領(lǐng)域公知的產(chǎn)物的那些化合物。
所述產(chǎn)物與不含-ONO2基的參照產(chǎn)物對(duì)比顯示極低的毒性。
對(duì)于具有抗血栓活性同時(shí)具有長(zhǎng)期治療較低的毒性的可獲得的產(chǎn)物的需求是迫切的。尤其是，抗血栓劑的有效性和安全性是密切相關(guān)的，研究的目的是發(fā)現(xiàn)新的具有增加治療指數(shù)，即具有改進(jìn)的效果和減低的毒性的分子(Goodman & Gilman“治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)”，Ed.J.Hardman編輯，L.Limbrid，1357頁，1996年)。
令人意外的發(fā)現(xiàn)，如下定義的本發(fā)明產(chǎn)物在抑制由不同種類的刺激物，尤其是膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集是有效的，并且同時(shí)，通常顯示高的安全性，特別是高的胃的安全性，在治療的動(dòng)物中不產(chǎn)生胃腸道粘膜的損傷。
本發(fā)明的結(jié)果是非常令人吃驚的，本發(fā)明的新的一類產(chǎn)物不是環(huán)氧化酶(COX)抑制劑產(chǎn)物，因而，不能以任何形式歸為已知領(lǐng)域所述的產(chǎn)物，尤其是上述專利的產(chǎn)物。
本發(fā)明的目的是用作藥物，特別是因其有效抑制血小板聚集而用作抗血栓劑的具有下述通式的化合物和其組合物，及其鹽A-(X1-NO2)t0其中，t0是等于1或2的整數(shù)；A＝RN0其中，N0＝(COXu)t-或COON1(其中t是等于0或1的整數(shù))；u是等于0或1的整數(shù)；X＝O、NH、NR1c其中，R1c是具有1-10個(gè)碳原子的線性或分支的烷基；N1是具有1-10個(gè)碳原子的線性或分支的烷基或氫；R選自下述基團(tuán)*組A)Ia)
其中RIa和RIIa相同或彼此不同，為H或具有1-3個(gè)C原子的線性或各種可能的分支烷基，優(yōu)選RIa＝RIIa＝H；nIa是1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4；RI可以是
其中，N2具有與N0相同的定義；至少N0或N2基團(tuán)之一具有一個(gè)可以與X1結(jié)合的自由價(jià)，(即t＝1)Ib)
RIa、RIIa和nIa如Ia如定義；N3是H、(CH3)2CH-CH-OCOCH2CH3、或結(jié)合X1的自由價(jià)(即N3不存在)；RIb選自
N2如上定義，其中至少N3或N2基團(tuán)之一具有可以與X1結(jié)合的自由價(jià)(當(dāng)為N2時(shí)，t＝1)；Ic)當(dāng)t＝1時(shí)
其中N0如上定義，其中t＝1，即它具有可以與X1結(jié)合的自由價(jià)；RIc選自H、-COCH3、或
Id)
其中，N2如上定義，至少N2基團(tuán)中的一個(gè)具有可以與X1結(jié)合的自由價(jià)(t＝1)；*組B其中t＝1及u＝0；IIa)
其中，RIa、RIIa如Ia)所定義；RIIb具有RIa的定義RBA選自
其中，在組B)中，N2如上定義，至少N2基團(tuán)中的一個(gè)具有可以與X1結(jié)合的自由價(jià)(即，至少一個(gè)N2取代基為t＝1)；X1是選自下述基團(tuán)的橋連雙鍵YO，其中Y是線性或任何可能的分支C1-C20亞甲基，優(yōu)選具有2-5個(gè)碳原子，或具有5-7個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)烯基；Y1選自
其中n3是0-3的整數(shù)；
其中，nf’是1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4；
其中，R1f＝H、CH3及nf是1-6的整數(shù)；優(yōu)選2-4。
可以提及的及優(yōu)選的化合物是下述化合物，其中R可以通過本領(lǐng)域公知的方法得到。
例如，在1996年的第12版《默克索引)》中所述的化合物及方法(完全結(jié)合在本文中作為參考)，可作為前體和相關(guān)方法提及。下述的前體(遵從默克命名法)，其中不同的取代基(見組A)和組B))的分子式，如所列化合物所定義阿拉普利(Alacepril)、苯扎普利(Benazepril)、卡托普利、先納普利(Ceronapril)、西拉普利(Cilazapril)、地拉普利(Delapril)、依那普利(Enalapril)、依那普利酯(Enalaprilat)、福辛普利(Fosinapril)、咪噠普利(Imidapril)、Lisinopril、奎納普利(Quinapril)、拉米普利(Ramipril)、羅拉普里(Spirapril)、Temocapril、群多普利(Trandolapril)、莫替普利(Moveltilpril)、哌道普利(Perindopril)、苯呋心安(Befunolol)、倍它洛爾(Betaxolol)、氯甲苯心安(Bupranolol)、喹酮心安(Carteolol)、左布諾洛爾(Levobunolol)、三甲苯心安(Metipranolol)、噻嗎心安(Timolol)、心得平(Oxprenolol)、甲吲哚心安(Mepindolol)、Atenolol、柳胺芐心定(Labetalol)。
如上定義的橋連X1可用已知技術(shù)的方法得到，或當(dāng)這些本領(lǐng)域已知方法不同于所提及的專利所述的橋連時(shí)，可修改引入X1橋連的已知方法得到。一般A與X1之間的連接為酯或酰胺型(NH或NR1c，如X中所定義)。任何熟知的生成這些鍵的合成方法均可使用。
在酯的情況下，大多數(shù)直接合成途徑包括酰氯A-CO-Cl或A-(CO-Cl)2在HO-Ya-Cl、HO-Ya-Br、HO-Ya-I型的鹵代醇中的反應(yīng)，其中Ya等于如上定義的Y或Y1(不存在氧原子-O-)，所用實(shí)驗(yàn)條件是已知技術(shù)中一部分。
式A-CO-O-Ya-Cl(Br、I)的反應(yīng)產(chǎn)物也可以通過所述酸A-CO-OH的鈉或鉀鹽與通式Y(jié)aCl2、YaBr2或YaI2的二鹵代衍生物反應(yīng)得到。
按照在先技術(shù)的已知方法，所述反應(yīng)產(chǎn)物通過在乙腈中與AgNO3反應(yīng)轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)物。
通用圖式如下其中，X1＝Y(jié)aO。
通用圖式也可如下其中，X1＝Y(jié)aO。
在酰胺的情況下，合成的程序包括按照已知方法，使相同的酰氯A-CO-Cl與通式NH2-Ya-OH或NHR1c-Ya-OH氨基醇反應(yīng)得到如通式的酰胺A-CO-NH-Ya-OH或A-CO-NR1c-Ya-OH。
這些酰胺與鹵代試劑例如PCl5、PBr3、SOCl2等反應(yīng)得到通式的鹵代衍生物A-CO-NH-Ya-Br(Cl)和A-CO-NR1c-Ya-Br(Cl)。
按照已知文獻(xiàn)的方法，使所述的后一產(chǎn)物在乙腈中與AgNO3反應(yīng)得到最終產(chǎn)物AX1NO2。
所述程序也可表示如下其中YaO是X1。
另一條生成酯的途徑是酸的鈉和鉀鹽與通式的鹵代醇的硝酸酯反應(yīng)，直接得到本發(fā)明的產(chǎn)物，所述通式如下NO2-O-Ya-Cl(Br、I)反應(yīng)圖式如下其中，YaO是X1。
同上述類似的其它合成路徑是由二鹵代衍生物Br2Ya與烯醇化物反應(yīng)。然后，按照上述反應(yīng)，通過該反應(yīng)產(chǎn)物在乙腈中與AgNO3反應(yīng)而轉(zhuǎn)化。顯示屬于基團(tuán)A的-OH的所述通式如下對(duì)于-OH基的通法在實(shí)施例1中僅為說明的目的描述。
獲得這些連接基團(tuán)X1的方法在專利申請(qǐng)WO 95/30641中有描述，全文結(jié)合在本文中作為參考。
如上所述的本發(fā)明產(chǎn)物作為藥物一般是新的。尤其是，它們的抗血栓的活性是新的，并且作為此種化合物也是新的。
對(duì)于本發(fā)明產(chǎn)物的可提及的其它藥用用途是，例如其抗高血壓活性(例如，動(dòng)脈高血壓、青光眼)及其心臟保護(hù)活性(例如，心絞痛、心力衰竭、冠狀局部缺血)。
對(duì)于抗高血壓活性應(yīng)該指出的是，本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)比不含-ONO2基團(tuán)的前體物，顯示非常滿意的藥物-治療分布圖式和改善的效果，同時(shí)，顯示優(yōu)越的安全性。
也應(yīng)該注意到本發(fā)明產(chǎn)物顯示抗高血壓活性和抗血栓活性。一般來說，治療心血管疾病是明顯的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槿魏沃委熝芯康哪康氖谴_?；颊哒w減少心血管疾病的危險(xiǎn)，如心肌或大腦梗塞以及動(dòng)脈粥樣硬化(Goodman & Gilman“治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)”，J.Hardman編輯，L.Limbrid，747頁、1354-7，1996)。
提供下述實(shí)施例作為解釋而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1NO-噻嗎心安(NO-TIM)的化學(xué)合成及其特性1-[(1，1-二甲基)氨基]-3-{[4-(4-嗎啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基}-2-丙基馬來酸酯的(R)-(4-硝?；?丁酸酯的合成其始點(diǎn)是噻嗎心安的馬來酸酯(商業(yè)化產(chǎn)物)，所述噻嗎心安具有通式a)
(S)-1-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-3-{[4-嗎啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基}-2-丙醇用10％NaOH(30ml)的溶液處理噻嗎心安的馬來酸酯(2.0g)。加入30ml CH2Cl2，然后分層。水相用CH2Cl2提取數(shù)次。干燥(Na2SO4)混合的(pooled)有機(jī)相，減壓蒸除溶劑，得到1.4g純產(chǎn)物(得率96％)。1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.05(9H，s，3CH3)，2.7(2H，2dd，CH2-NH)，3.5(4H，m，嗎啉)，3.8(4H，t，嗎啉)，3.85(1H，m，CH)，4.4(2H，2dd，O-CH2)。b)
(S)-1-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-3-{[4-(4-嗎啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基}-2-丙醇鹽酸鹽將在異丙醇中的0.8ml的7M HCl溶液，在磁力攪拌下滴加至在異丙醇(30ml)中的噻嗎心安(1.4g)溶液中。攪拌該溶液30分鐘。將該反應(yīng)混合物減壓除去溶劑。得到1.47g純產(chǎn)物(得率91％)。1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.45(9H，s，3CH3)，3.05(2H，2dd，CH2-NH)，3.5(4H，t，嗎啉)，3.8(4H，t，嗎啉)，4.5(2H，d，O-CH2)，4.55(1H，m，CH)。c)
1-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-3-{[4-(4-嗎啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基}-2-丙基的(R)-(4-溴代)丁酸酯在氮?dú)庀?，?-溴代丁酰氯(0.4ml)在磁力攪拌下滴加至在CHCl3(經(jīng)P2O5干燥)(20ml)的噻嗎心安鹽酸鹽(0.82g)溶液中。連續(xù)攪拌4天。然后將該反應(yīng)混合物減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析(用含3％ Et3N的乙醚做洗脫劑)。由中間組分得到0.830g純產(chǎn)物(得率78％)。1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.05(9H，s，3-CH3)，2.05(2H，m，COCH2-CH2-CH2-ONO2)，2.5(2H，m，COCH2-CH2CH2-ONO2)，2.8(2H，d，CH2-NH)，3.5(6H，m，嗎啉，CH2-Br)，3.8(4H，t，嗎啉)，4.65(2H，2dd，O-CH2)，5.25(1H，m，CH)。d)
1-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-3-{[4-(4-嗎啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基}-2-丙基的(R)-(硝酰基)丁酸酯于室溫將在CH3CN(5ml)中的AgNO3(0.450g)溶液，在磁力攪拌下滴加至在CH3CN(10ml)中的噻嗎心安的(4-硝酰基)丁酸酯(0.830g)溶液中。溫度逐漸升至60℃并繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠層析(用含3％ Et3N的乙醚做洗脫劑)。由第一組分得到0.51g純產(chǎn)物(得率64％)。1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.05(9H，s，3CH3)，2.05(2H，m，COCH2-CH2-CH2-ONO2)，2.5(2H，2t，COCH2-CH2-CH2-ONO2)，2.8(2H，d，CH2-NH)，3.5(4H，m，嗎啉)，3.8(4H，t，嗎啉)，4.5(2H，t，-CH2-ONO2)，4.58(2H，2dd，O-CH2)，5.25(1H，m，CH)。MSM+448e)
(R)-1-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-3-{[4-(4-嗎啉基)-1，2，5-噻二唑-3-基]氧基}-2-丙基馬來酸酯的(4-硝?；?丁酸酯將在丙酮(5ml)中的馬來酸(0.132g)的溶液，在磁力攪拌下滴加至在丙酮(10ml)中的噻嗎心安的(4-硝酰基)丁酸酯(0.50g)溶液中。并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓除去溶劑。粗品殘留物用乙醚研磨得到0.5g白色固體(m.p.133-136℃，得率70％)。1H NMR(300MHz CDCl3)δ1.48(9H，s，3CH3)，2.05(2H，m，-COCH2-CH2-CH2-ONO2)，2.58(2H，2td，COCH2-CH2-CH2-ONO2)，3.3(2H，2m，CH2-NH2)，3.5(4H，m，嗎啉)，3.8(4H，t，嗎啉)，4.5(2H，t，CH2-ONO2)，4.7(2H，2dd，O-CH2)，5.55(1H，m，CH)，6.47(2H，s，馬來酸)。實(shí)施例2ANO-依那普利(NO-ENA)的化學(xué)合成及其特性反應(yīng)圖式如下
步驟1于室溫將3g二叔丁基二羰基(DTBC)加至5g依那普利的100ml二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(TEA)(2.76g)的溶液中。攪拌該溶液16小時(shí)。然后用稀HCl和水洗滌該溶液兩次，用每份100ml的乙醚提取3次。干燥并蒸發(fā)掉有機(jī)相得到3g式2)產(chǎn)物(油)。式2)中tBOC＝叔丁基二羰基。步驟2將1.4g二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，然后將30ml在CH2Cl2中的1.1g硝酰基甲基苯酚溶液加至溶于50ml二氯甲烷的3g N-保護(hù)的依那普利(式2的化合物)溶液中。攪拌該混合物過夜，濾除二環(huán)己基尿并蒸除溶劑至干。殘留物經(jīng)硅膠60 Merck層析(使用乙酸乙酯/己烷混合物)。收集得到2g的式3)中間體組分，其中R是硝?；谆椒硬粠H的部分。步驟3于0℃，將1g式3)產(chǎn)物溶于4N含30ml干燥HCl氣的乙酸乙酯(ACO-Et)溶液中，并攪拌10小時(shí)。所得的沉淀物過濾并真空干燥，得到0.5g產(chǎn)物4)。實(shí)施例2BNO-依那普利酯(NO-ENP)的化學(xué)合成及其特性反應(yīng)圖式如下
步驟1于室溫將3g二叔丁基二羰基(DTBC)加至5g依那普利酯的100ml二甲基甲酰胺(DMF)和三乙胺(TEA)(2.76g)的溶液中。攪拌該溶液16小時(shí)。然后用稀HCl和水洗滌該溶液兩次，用每份100ml的乙醚提取3次。干燥并蒸發(fā)掉有機(jī)相得到3g式2)產(chǎn)物，為油狀物。式2)中tBOC＝叔丁基二羰基。步驟2將2.75g二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，然后將2.25g硝酰基甲基苯酚溶液30ml加至溶于50ml二氯甲烷的3g N-保護(hù)的依那普利酯溶液中。攪拌該混合物過夜，濾除二環(huán)己基尿并蒸除溶劑至干。殘留物經(jīng)硅膠60 Merck層析(使用乙酸乙酯/己烷混合物)。收集得到3g中間體產(chǎn)物3)的組分，R如實(shí)施例2所定義。步驟3于0℃，將1g產(chǎn)物3)溶于4N含30ml干燥HCl氣的ACOEt溶液中，并攪拌10小時(shí)。所得的沉淀物過濾并真空干燥，得到0.7g產(chǎn)物4)。實(shí)施例3藥理學(xué)研究實(shí)施例1和2的產(chǎn)物一直以2％(重量)的在羧甲基纖維素中的懸浮液體內(nèi)給藥。
需要時(shí)，實(shí)驗(yàn)組由6-8個(gè)樣品組成，以進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)。
本發(fā)明化合物的急性毒性是在每組10只小鼠的單一口服劑量后評(píng)價(jià)的。
在14天的觀察期內(nèi)，記錄死亡率和毒性癥狀的出現(xiàn)。甚至50mg/kg的劑量后，動(dòng)物仍沒有顯示明顯的毒性癥狀。實(shí)施例3A抗血小板活性研究NO-ENA和NO-TIM抑制血小板聚集的能力由使用如Pinon(J.Pharmacol.Methods 12，79，1989)所述的體內(nèi)模型來評(píng)價(jià)。5組雄性Wistar大鼠(200-250g)分別以每日10mg/kg劑量口服給以NO-ENA、依那普利、NO-TIM、噻嗎心安或溶媒5天。在第四天的適當(dāng)時(shí)間撤掉食物(但不撤掉水)。18-20小時(shí)后對(duì)動(dòng)物進(jìn)行最后處理。一小時(shí)后，用10％烏拉坦(1mg/kg，腹腔)麻醉動(dòng)物，并將左側(cè)頸靜脈和右側(cè)頸動(dòng)脈插管。然后以2mg/kg的劑量靜脈給以膠原(6型，Sigma)。三分鐘后，使用2.5-ml塑料注射器，按照下述方式由頸動(dòng)脈收集兩份血樣(A和B)樣品A，在1.6ml的EDTA/福爾馬林緩沖液(EDTA四鈉鹽24mM，1.3mM KH2PO4，13.4mM Na2PO4)中的0.4ml血樣，然后將所述樣品轉(zhuǎn)移至5-ml聚苯乙烯實(shí)驗(yàn)管內(nèi)，并置于室溫15分鐘。隨后，樣品A中的血小板聚集用福爾馬林固定，而樣品B中的血樣用EDTA固定。然后，用常規(guī)顯微鏡對(duì)每份樣品進(jìn)行血小板記數(shù)。對(duì)樣品B的記數(shù)為全部血小板的數(shù)量，而對(duì)樣品A則僅認(rèn)作是非-聚集血小板。該結(jié)果表示為聚集百分?jǐn)?shù)，如下計(jì)算{[1-(樣品A中血小板數(shù))/(樣品B中血小板數(shù))]×100}。所得結(jié)果表示為對(duì)照組的抑制百分?jǐn)?shù)(溶媒)并見于表1。表1在大鼠中NO-ENA或NO-TIM對(duì)依那普利或噻嗎心安的抗血小板活性研究
如表1所見，與參照產(chǎn)物不同，本發(fā)明的硝基衍生物可以抑制由膠原誘導(dǎo)的聚集。實(shí)施例3B抗血栓活性的研究5組瑞士種雄性Charles River大鼠(15-20g)，分別以每日10mg/kg劑量口服給以NO-ENA、依那普利、NO-TIM、噻嗎心安或溶媒5天。在第四天的適當(dāng)時(shí)間撤掉食物(但不撤掉水)。18-20小時(shí)后對(duì)動(dòng)物進(jìn)行最后處理。一小時(shí)后尾靜脈注射以0.1ml膠原(6型，Sigma)加上在0.154M氯化鈉溶液中稀釋的鹽酸腎上腺素(100μM)的混合物。如以前所介紹(Cirino G等，Thrombosis Research 79，73，1995)的，注射此種混合物可在3分鐘內(nèi)引起90％的對(duì)照動(dòng)物死亡。
所得結(jié)果表示為對(duì)比對(duì)照組的抑制百分?jǐn)?shù)，并見于表2。表2在大鼠中NO-ENA或NO-TIM對(duì)依那普利或噻嗎心安的抗血栓活性研究
如表2所見，與參照產(chǎn)物不同，本發(fā)明的硝基衍生物可以抑制由膠原誘導(dǎo)的血栓形成。實(shí)施例3C抗高血壓活性的研究NO-ENA的抑制高血壓的能力使用如Ribeiro等所介紹的體內(nèi)模型(Hypertension 20，298，1992)來評(píng)價(jià)。5組雄性Wistar大鼠(235-284g)分別以每日10mg/kg劑量靜脈給以NO-ENA、依那普利、NO-TIM、噻嗎心安或溶媒5天。通過給以在飲水中的Nw-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)6周誘發(fā)動(dòng)脈高血壓。L-NAME溶于引水中的濃度為60-70mg/100ml以達(dá)到每日給服約60mg/kg。處理一小時(shí)后，通過尾-蓋(tail-cap)法(Zats，Lab.Anim.Sci.42，198，1990)測(cè)得系統(tǒng)血壓。表3在大鼠中NO-ENA對(duì)依那普利的抗高血壓活性的研究
對(duì)照其它兩組，P＜0.05如表3所見，與參照產(chǎn)物不同，本發(fā)明的硝基衍生物可以抑制由L-NAME誘導(dǎo)的血栓形成引起的高血壓。實(shí)施例3D在兔中NO-ENA或NO-TIM對(duì)依那普利或噻嗎心安的眼高壓活性及眼安全性的研究在兔中，局部應(yīng)用100μg的NO-ENA或NO-TIM，得到比參照產(chǎn)物噻嗎心安和依那普利更顯著和更長(zhǎng)效(長(zhǎng)于6小時(shí))眼內(nèi)壓的減低(分別為6-7mmHg)。此外，對(duì)于NO-TIM，在血漿(P)和水狀液(AH)中的產(chǎn)物濃度的比率對(duì)比噻嗎心安的比率由HPLC法測(cè)定。發(fā)現(xiàn)對(duì)于NO-TIM的P/AH比率比對(duì)噻嗎心安的比率低5.5倍，提示硝基衍生物的系統(tǒng)吸收(以及隨后由所述的衍生物而來的任何潛在的副作用)對(duì)比參照產(chǎn)物有顯著減低。實(shí)施例3E在豚鼠中NO-ENA對(duì)比依那普利在影響誘導(dǎo)支氣管收縮方面的研究在豚鼠中通過辣椒素誘導(dǎo)支氣管收縮是關(guān)于ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑引起患者咳嗽的動(dòng)物模型(Subissi等，J.Cardiovasc.Pharmacol.20/1，139-146，1992)。
選用的實(shí)驗(yàn)條件如先前Del Sol dato等所介紹(J.Pharmacological Methods 5，279，1981)。對(duì)雌性豚鼠(體重300-400g)腹腔注射5，5-二乙基巴比妥酸鈉(200mg/kg)麻醉，并保持恒定正性壓力下人工呼吸。在右側(cè)頸靜脈插管給以實(shí)驗(yàn)化合物。通過腹部中位切口，移出十二指腸及經(jīng)一小切口將合適的聚乙烯插管的末端插入并固定。插管的另一端連接注射器以十二指腸內(nèi)給以NO-ENA(10mg/kg)、依那普利(10mg/kg)或溶媒。45分鐘后，將0.1ml辣椒素(1μg/kg)注射進(jìn)入動(dòng)物的頸靜脈。在辣椒素注射前及注射后，通過連接于合適的波動(dòng)掃描器放大器(Hewlett Packard)的改進(jìn)型Konzett儀器測(cè)定潮面積的變化。所得結(jié)果計(jì)作給以實(shí)驗(yàn)化合物前及其后所得的響應(yīng)的比率，表示作單獨(dú)用輔料所得的響應(yīng)的％，見表4。表4在豚鼠中NO-ENA對(duì)比依那普利在影響誘導(dǎo)支氣管收縮方面的研究
如表4所見，本發(fā)明硝基衍生物減少由辣椒素誘導(dǎo)的支氣管收縮，與實(shí)際上顯著增強(qiáng)支氣管收縮的參考產(chǎn)物不同。結(jié)論由上述實(shí)施例可以觀察到，本發(fā)明的目標(biāo)化合物硝基衍生物對(duì)比參考產(chǎn)物顯示顯著的抗血栓和心血管活性及具有良好的安全性。
權(quán)利要求
1.通式化合物、或其組合物或鹽A-(X1-NO2)t0其中，t0是等于1或2的整數(shù)；A＝RN0其中，N0＝(COXu)t-或COON1其中t是等于0或1的整數(shù)；u是等于0或1的整數(shù)；X＝O、NH、NR1c，其中R1c是具有1-10個(gè)碳原子的線性或分支的烷基；N1是具有1-10個(gè)碳原子的線性或分支的烷基或氫；R選自下述基團(tuán)*組A)Ia)
其中RIa和RIIa相同或彼此不同，為H或具有1-3個(gè)C原子的線性或各種可能的分支烷基，優(yōu)選RIa＝RIIa＝H；nIa是1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4；RI可以是
其中，N2具有與N0相同的定義；至少N0或N2基團(tuán)之一具有可以與X1結(jié)合的一個(gè)自由價(jià)，(即t＝1)Ib)
RIa、RIIa和nIa如Ia定義；N3是H、(CH3)2CH-CH-OCOCH2CH3、或結(jié)合X1的自由價(jià)(即N3不存在)；RIb選自
N2如上定義，其中至少N3或N2基團(tuán)之一具有可以與X1結(jié)合的自由價(jià)(當(dāng)為N2時(shí)，t＝1)；Ic)當(dāng)t＝1時(shí)
其中N0如上定義，其中t＝1，即它具有可以與X1結(jié)合的自由價(jià)；RIc選自H、-COCH3、或
Id)
其中，N2如上定義，至少N2基團(tuán)中的一個(gè)具有可以與X1結(jié)合的自由價(jià)(t＝1)；*組B其中t＝1及u＝0；IIa)
其中，RIa、RIIa如Ia)所定義；RIIb具有RIa的定義RBA選自
IIb)
其中，在組B)中，N2如上定義，至少N2基團(tuán)中的一個(gè)具有可以與X1結(jié)合的自由價(jià)(即，至少一個(gè)N2取代基為t＝1)；X1是選自下述基團(tuán)的橋連雙鍵YO，其中Y是線性或任何可能的分支C1-C20亞烷基，優(yōu)選具有2-5個(gè)碳原子，或具有5-7個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)烯基；Y1選自
其中n3是0-3的整數(shù)；
其中，nf’是1-6的整數(shù)，優(yōu)選2-4；
其中，R1f＝H、CH3及nf是1-6的整數(shù)；優(yōu)選2-4。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R、RI、RIb、RIc、RBA及化合物Id)和IIb)為下述化合物的殘基阿拉普利(Alacepril)、苯扎普利、卡托普利、先納普利(Ceronapril)、西拉普利、地拉普利(Delapril)、依那普利、依那普利酯、福辛普利、咪噠普利、賴諾普利、奎納普利、拉米普利(Ramipril)、羅拉普里(Spirapril)、Temocapril、群多普利、莫替普利、哌道普利、苯呋心安、倍它洛爾(Betaxolol)、氯甲苯心安、喹酮心安、左布諾洛爾、三甲苯心安、噻嗎心安、心得平、甲吲哚心安、Atenolol、柳胺芐心安。
3.按照權(quán)利要求1和2的化合物，其中X1選自YO，其中Y是線性或任何可能的分支C1-C20亞烷基，優(yōu)選具有2-5個(gè)碳原子，或具有5-7個(gè)碳原子的任選取代的環(huán)烯基；Y1選自
其中n3是0-3的整數(shù)；
4.按照權(quán)利要求1-3的化合物和組合物用作藥物。
5.按照權(quán)利要求1-3的化合物和組合物在制備抗血栓劑的藥物中的用途。
6.按照權(quán)利要求1-3的化合物和組合物在制備抗高血壓的藥物中的用途。
7.按照權(quán)利要求1-3的化合物和組合物在制備心血管保護(hù)劑的藥物中的用途。
全文摘要
通式:A－(X
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1242768SQ97181245
公開日2000年1月26日 申請(qǐng)日期1997年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月14日
發(fā)明者P·德索爾達(dá)托 申請(qǐng)人:尼科克斯公司