專利名稱：含2,2'－二－1h－吡咯化合物的協(xié)同免疫抑制組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含下列成分的組合制劑(a)免疫抑制劑(A)，和(b)文中定義的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)。
相對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用免疫抑制藥物(A)或(B)產(chǎn)生的效果之和來說，該制劑具有更高的免疫抑制活性，提供更大的免疫抑制活性和更小的毒性。
現(xiàn)在，預(yù)防和治療有關(guān)器官和組織移植的排異現(xiàn)象、移植物抗宿主病和自身免疫病的最常用治療劑是免疫抑制藥物，例如環(huán)孢菌素A(CsA)、FK506、硫唑嘌呤(AZ)、甲氨蝶呤(Mtx)、雷怕霉素(R)、mycophenolate mofetil(Mac)和糖皮質(zhì)類固醇(Gluc)。
所有這些藥物療法都療效有限，部分是由于有效治療所需的劑量可提高患者對(duì)于大量隨機(jī)性侵入病菌感染的敏感性，但主要是因?yàn)樗闹苯佣拘砸鸬母弊饔谩＠?，雖然取得了各種成功的結(jié)果，但嚴(yán)重限制CsA在這些指征中廣泛應(yīng)用的因素是該物質(zhì)的毒性。首先，這里必須指出的是它的顯著腎中毒性在某些情況下是不可逆的，但還有其它現(xiàn)象如高血壓、惡心、糖尿病、腹瀉、震顫、麻刺感或齦的肥大(Palestine A.R.等Am.J.Med.77(1984),652-656)，還得慎重考慮因產(chǎn)生淋巴瘤而表現(xiàn)的并發(fā)癥，這通常是即使全身檢查血清水平也不能避免的。此外，必須考慮隨機(jī)性感染(Dawson T.等J.Rheumatol.19(1992),997)，所以通過嚴(yán)格估測(cè)利弊，在很多情況下不得不損失CsA藥物療法的其它優(yōu)勢(shì)。
FK506(Tacrolimus)是一種大環(huán)內(nèi)酯，從它的分子作用方式和臨床效果來考慮，它產(chǎn)生與CsA大致相似的效果(Liu J.:Immunol.Today14(1993),290-295；Schreiber S.L等Immunol.Today 13(1992),136-142)；不過，已發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生這些效果時(shí)的劑量比CsA小20～100倍(Peters D.H.等Drugs 46(1993),746-794)，對(duì)于雷怕霉素(R)也一樣，它也是一種大環(huán)內(nèi)酯，在細(xì)胞內(nèi)它與如FK506的相同親免素結(jié)合，不過隨后的生化現(xiàn)象有點(diǎn)不同(Morris R.E.:Transplant.Rew.6(1992)，39-87)。
因此，希望有種藥物能提高現(xiàn)用免疫抑制劑的作用效力。理論上，這種藥物應(yīng)能增強(qiáng)該免疫抑制劑的功效，還可通過施用更低劑量而減小有害的副作用。
在廣泛研究通過與各種化合物結(jié)合而提高本發(fā)明中免疫抑制劑(A)的效果的可能性之后，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，通過將它與至少一種本文定義的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)共同施用可顯著提高免疫抑制劑(A)的效果并可減小其副作用。
本發(fā)明的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)是例如從WO95/17381得知的免疫抑制劑。該說明書也指示將免疫抑制劑(A)和2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)結(jié)合應(yīng)用于免疫抑制療法中。但是WO95/17381既未指示也未建議所述結(jié)合應(yīng)用能引起免疫療法中協(xié)同提高療效或降低副效應(yīng)。尤其是WO95/17381既未指示也未建議通過結(jié)合應(yīng)用治療有效量的免疫抑制劑(A)和2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)而獲得的療效，也可類似地通過共同施用本身無活性時(shí)的劑量的同樣兩種免疫抑制劑(A)和(B)而獲得。
本發(fā)明的第一方面提供了含下列成分的制品(a)免疫抑制劑(A)和(b)至少一種式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，
其中
R1表示氫、苯基、C1-C20烷基或C2-C20烯基，其中該烷基和烯基可未被取代或被1～3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、芳基和芳氧基的取代基取代；R2表示氫、C1-C6烷基、氰基、羧基或(C1-C6烷氧基)羰基；R3表示鹵素、羥基或者未取代的或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4表示氫、C1-C6烷基或苯基；R5和R6各自獨(dú)立地表示氫、C2-C20烷?；?、C3-C20烯?；⒈交?、C1-C20烷基或C2-C20烯基，其中的烷?；⑾；⑼榛拖┗晌幢蝗〈虮?～3個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C3-C4烯基)甲氨酰、芳烷基甲氨酰、芳基甲氨酰和-CONRcRd，其中Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基或者Rc和Rd與它們連接的氮原子一起構(gòu)成嗎啉代環(huán)或哌啶子基環(huán)；或者R4、R5和R6中的兩個(gè)一起構(gòu)成一條C4-C12聚亞甲基鏈，它可未被取代或被C1-C12烷基、C2-C12烯基或C1-C12亞烷基取代，而其中的烷基、烯基和亞烷基可未被取代或被選自鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳氧基和芳基的取代基取代；余下的一個(gè)是氫或C1-C12烷基；或其藥物上可接受的鹽；用量可有效產(chǎn)生超加性免疫抑制效果，作為組合制劑同時(shí)、分別或相繼用于免疫抑制療法中。相對(duì)于含免疫抑制劑(A)或2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)的制品而言，所述制劑具有更有效的免疫抑制活性。
還公開了含下列成分的組合制劑(a)免疫抑制劑(A)和(b)至少一種如上述定義的式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其藥物上可接受的鹽，用量可產(chǎn)生超加性免疫抑制效果。
本發(fā)明還提供了用于包括人的哺乳動(dòng)物的免疫抑制療法的藥物組合物，它包括(a)處于藥物上可接受的載體和/或賦形劑中的免疫抑制劑(A)，和(b)處于藥物上可接受的載體和/或賦形劑中的至少一種如上述定義式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其藥物上可接受的鹽，用量可有效產(chǎn)生超加性免疫抑制效果，相對(duì)于含免疫抑制劑(A)或2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)的組合物而言，本發(fā)明組合物具有更有效的免疫抑制活性。
本發(fā)明的另一方面是用于需要該療法、包括人的哺乳動(dòng)物的免疫抑制療法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用(a)免疫抑制劑(A)和(b)至少一種如上述定義的式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其藥物上可接受的鹽，用量可有效產(chǎn)生超加性免疫抑制效果。
本發(fā)明還提供了降低由免疫抑制療法引起的副作用的方法，所述免疫抑制療法涉及用于需要該療法、包括人的哺乳動(dòng)物的免疫抑制劑(A)或2,2′-二-1H-吡咯化合物，本方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用含下列成分的組合制劑(a)免疫抑制劑(A)和(b)至少一種如前述定義的式(Ⅰ)的2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)，或其藥物上可接受的鹽，用量可有效產(chǎn)生超加性免疫抑制效果。因此，所述組合制劑可用于降低由包括人的哺乳動(dòng)物的免疫療法引起的副作用。
在本發(fā)明的組合制劑、藥物組合物和治療方法中，優(yōu)選只應(yīng)用一種免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)或其藥物上可接受的鹽。本發(fā)明的組合制劑還可包括組合包或組合物，其中的組分一起放置因而可給包括人的同一哺乳動(dòng)物同時(shí)地、分別地或相繼地施用。
與2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)一起施用的免疫抑制劑(A)例如可以是下列物質(zhì)之一(a)環(huán)孢菌素A或環(huán)孢菌素C，它是一種非極性環(huán)狀寡肽；(b)FK506，它是一種真菌類大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑；(c)硫唑嘌呤，或6[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫]1H-嘌呤；(d)甲氨蝶呤；(e)雷怕霉素，它是一種真菌類大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑；(f)mycophenolate mofetil，或6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-(E)-己烯酸2-(4-嗎啉基)-乙基酯；以及
(g)免疫抑制性糖皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松或地塞米松；或其中兩種或多種的混合物。
優(yōu)選的免疫抑制劑(A)含至少一種下列物質(zhì)環(huán)孢菌素(A)、硫唑嘌呤、強(qiáng)的松、地塞米松或mycophenolate mofetil。
更優(yōu)選的免疫抑制劑(A)是環(huán)孢菌素A。如前述定義的式(Ⅰ)的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)可從WO95/17381、J61280429和J02250825得知，并可按其中所述方法獲得。
式(Ⅰ)的化合物還可用下列互變異構(gòu)式(Ⅰa)表示
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6前述定義；如WO95/17381中所述。
在式(Ⅰ)的化合物中，取代基優(yōu)選具有下述意義。
鹵原子優(yōu)選是氯或氟。
烷基、烷氧基、烯基、烷?；⑾；?、鏈二烯?；?alkadienoyl)和亞烷基可以是支鏈基或直鏈基。
作為取代基以及芳氧基、芳烷基或芳基甲氨?；幸徊糠值姆蓟缡欠甲錍6-C20單核或多核部分，典型是苯基，它未被取代或者被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基和C1-C6；烷氧基的取代基取代。
所以，芳烷基例如是芐基或苯乙基，其中的苯環(huán)任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
C4-C12聚亞甲基鏈例如是C4-C9聚亞甲基鏈。
C3-C4或C3-C6烯基優(yōu)選是烯丙基。
C1-C6烷基優(yōu)選是C1-C4烷基，特別是甲基或乙基。
C1-C12烷基優(yōu)選是C1-C6烷基。
未取代的C1-C11烷氧基優(yōu)選是C1-C4烷氧基或C8-C11烷氧基，典型的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和十一烷氧基。
被苯基取代的C1-C6烷氧基優(yōu)選是苯基-C1-C4烷氧基，典型的有芐氧基或苯基乙氧基。
C1-C20烷基優(yōu)選是C5-C14烷基，特別是十一烷基。
C2-C20烯基優(yōu)選是C5-C14烯基，特別是十一碳烯基。
C2-C20烷?；鶅?yōu)選是C5-C14烷?；?，特別是十一烷?；?。
C3-C20烯?；鶅?yōu)選是C5-C14烯?；貏e是十一碳烯?；?。
C1-C12亞烷基優(yōu)選是C1-C8亞烷基，特別是C4-C6亞烷基。
C2-C12烯基優(yōu)選是C3-C6烯基。
(C1-C6烷氧基)羰基優(yōu)選是(C1-C4烷氧基)羰基。
式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽的實(shí)例或者是與無機(jī)堿的鹽，無機(jī)堿如鈉、鉀、鈣和鋁的氫氧化物，或者是與有機(jī)堿的鹽，有機(jī)堿如賴氨酸、精氨酸、N-甲基-葡糖胺、三乙胺、三乙醇胺、二芐胺、甲基芐胺、二-(2-乙基-己基)-胺、哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二乙氨基乙胺、N-乙基嗎啉、β-苯乙胺、N-芐基-β-苯乙胺、N-芐基-N,N-二甲胺和其它可接受的有機(jī)胺，以及與無機(jī)酸的鹽，無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸和硫酸，還有與有機(jī)酸的鹽，有機(jī)酸如檸檬酸、酒石酸、馬來酸、蘋果酸、富馬酸、甲磺酸和乙磺酸。
優(yōu)選的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)是式(Ⅰ)的化合物，其中R1是氫或C1-C20烷基，R2和R5都是氫；R3表示羥基或者未取代的或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4表示氫或C1-C4烷基；R6是氫、C1-C14烷基或C2-C14烯基，其中該烷基和烯基可以是未被取代的或被選自鹵素、C1-C4烷氧基、羥基、苯基、苯氧基和氰基的取代基取代；或者R5和R6一起構(gòu)成一條C4-C12聚亞甲基鏈，它可以是未被取代的或被C1-C6烷基、C3-C6烯基或C1-C8亞烷基取代，而其中的烷基、烯基或亞烷基可以是未被取代的或被選自鹵素、C1-C4烷氧基、羥基、氰基、苯氧基和苯基的取代基取代；及其藥物上可接受的鹽。
式(Ⅰ)化合物的具體實(shí)例如下4-甲氧基-5-｛[5-(十一碳-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(5-癸基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(5-十二烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(3,5-亞壬基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-比咯；m.p.94-96℃*；4-丙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)-甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.73-77℃*；4-丁氧基-5[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.81-83℃*；4-乙氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.200°(dec)*；4-甲氧基-5-[(5-癸基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.100-116℃*；4-甲氧基-5-[(5-十五烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.100-104℃*；4-甲氧基-5-[(5-庚基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.140-145℃*；4-甲氧基-5-[(5-苯乙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.170°dec*；4-甲氧基-5-{[5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基)-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.157-165℃*；4-甲氧基-5-{[5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯甲基酯；m.p.138-140℃*；4-甲氧基-5-[(4,5,6,7-四氫-2H-吲哚-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.212℃*；4-甲氧基-5-[(4-己基-4,5,6,7-四氫-2H-吲哚-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.181-184℃*；4-乙氧基-5-{[5-(十一碳-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.80-97℃*；4-甲氧基-5-[(4-乙基-3,5-二甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(4-己基-5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-甲基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-壬基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-甲基-4-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-異丙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-戊氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-十一烷氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-芐氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.90-93℃*；4-芐氧基-5-[(2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.200-202℃*；4-十一烷氧基-5[(2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.80-100℃*；4-乙氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.88-93℃*；4-丁氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基1-2,2′-二-1H-吡咯；4-芐氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.126-129℃*；4-乙氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.110-120℃*；4-丁氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-芐氧基-5-｛[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-{[5-(6-氟-己-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.115-124℃*；4-甲氧基-5-{[5-(6-羥基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；m.p.118-121℃*；4-甲氧基-5-{[5-(5-嗎啉羧酰氨基(carboxamido)-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；NMR(CDCl3)δppm:1.2-1.8(m,6H)；2.2(m,2H)；2.8(m,2H)；3.4-3.5(m,8H)；4(s,3H)；6.2(m,2H)；6.8(m,1H),7.1(s,1H)；7.4-7.6(m,3H)；12.2-12.4(bs,1H)；12.5-12.8(two bs,2H)；*；以及4-甲氧基-5-{[5-(7-氰基-庚-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯NMR(CDCl3)δppm:1.3-1.8(m,10H)；2.3(m,2H)；3(m,2H)；4.04(s,3H)；6.1(d,1H)；6.2(dd,1H),6.4(m,1H)；6.8(m,1H)；6.9(m,1H)；7.03(s,1H)；7.25(m,1H)；12.6-12.7(twobs,2H；12.9(bs,1H)；*；及其藥物上可接受的鹽。
標(biāo)有“*”號(hào)的表示作為鹽酸化物測(cè)定的。
更優(yōu)選的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)如下4-乙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-丁氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；以及4-芐氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；及其藥物上可接受的鹽。
如前所述，共同施用免疫抑制劑(A)和至少一種免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，就會(huì)以協(xié)同方式產(chǎn)生增效的免疫抑制活性，于是得到超加性的免疫抑制效果，即該效果大于各組分的作用效果之和。
本發(fā)明的組合制劑的超加性作用例如可通過如下試驗(yàn)說明。
結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)誘導(dǎo)大鼠的佐劑關(guān)節(jié)炎(adjuvantarthritis)通過將溶于50μl礦物油的100μg結(jié)核分枝桿菌(H37Rv-熱致死的)注射入右后足爪墊的跖表面，誘導(dǎo)每組8只200g重的雄性Lewis大鼠的各組的佐劑關(guān)節(jié)炎。從開始注射分枝桿菌的同一天起，以0.8-0.4-0.2mg/kg i.v.的劑量隔天施用一次化合物4-芐氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯鹽酸化物(PNU 156804)，共施用14次。從開始注射分枝桿菌的同一天起，每天施用劑量為5和1mg/kg os的CsA，共達(dá)28天。當(dāng)結(jié)合施用這兩種化合物時(shí)，應(yīng)用相同的施用方案，試驗(yàn)劑量為0.4和0.2mg/kg i.v.的PNU156804和1mg/kg os的CsA。
在第0天和第28天用體積描記術(shù)測(cè)定對(duì)側(cè)(controlateral)后足爪墊的體積(全身性免疫介導(dǎo)的疾病)差值表示浮腫體積。試驗(yàn)化合物的活性以它們抑制浮腫形成的能力來表達(dá)。
下表歸納了試驗(yàn)中測(cè)得的數(shù)據(jù)。
這些數(shù)據(jù)清楚地表明，共同施用本身無活性時(shí)的劑量的免疫抑制劑(A)(即環(huán)孢菌素A)和代表性的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)(即PNU 156804)，產(chǎn)生協(xié)同的免疫抑制效果。
因此，本發(fā)明的組合制劑是免疫抑制療法中的新工具。實(shí)際上它可使施用較低劑量的免疫抑制劑成為可能，因而可減小由常用免疫抑制劑引起的副作用。
所以，本發(fā)明的組合制劑可用于包括人的哺乳動(dòng)物，作為免疫抑制劑來預(yù)防和治療與組織和器官移植相關(guān)的排異現(xiàn)象，移植物抗宿主病和自身免疫病。
可用前述本發(fā)明的組合制劑成功地治療的器官和組織移植的優(yōu)選病例例如有心臟、腎和骨髓移植的病例。
可用前述本發(fā)明的組合制劑成功地治療的、優(yōu)選的自身免疫病實(shí)例例如有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、青少年糖尿病、自身免疫溶血性貧血、重癥肌無力、多發(fā)性硬化、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、活性慢性肝炎、腎小球性腎炎、特發(fā)性白細(xì)胞減少、肥大性肝硬變、甲狀腺炎、甲狀腺毒癥、皮膚肌炎、盤狀紅斑狼瘡、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、腎變病綜合征、狼瘡性腎炎、類狼瘡性肝炎、斯耶格倫綜合征、古德帕斯徹綜合征、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、硬皮病、賽塞利病、葡萄膜炎和腮腺炎性睪丸炎。通常是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、青少年糖尿病、重癥肌無力、多發(fā)性硬化和牛皮癬。
假定本發(fā)明組合制劑的組分(A)和組分(B)都有免疫抑制活性，則免疫抑制劑(A)和免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)的比可在1∶50～50∶1范圍內(nèi)。因此，組分(A)的劑量可根據(jù)組分(B)的濃度而變化，反之亦然。不過，優(yōu)選應(yīng)用的是亞活性劑量(subactive dose)的免疫抑制劑(A)或(B)或二者。
特別地，由于該超加性的免疫抑制效果，所以，施用的免疫抑制劑(A)和化合物(B)各自的量?jī)?yōu)選為各自單獨(dú)用量(不存在另一組分時(shí)單獨(dú)施用某組分)的約5～約85％，即單獨(dú)施用時(shí)治療有效量的約5～約85％，不過也可施用更低量的組分(A)或組分(B)。
例如，當(dāng)本發(fā)明的組合制劑中組分(A)是環(huán)孢菌素A時(shí)，合適的治療例如包括，i.v．施用大約(a)0.1～5mg/kg，優(yōu)選約0.2～約2.5mg/kg的環(huán)孢菌素A和(b)大約0.03～1.5mg/kg，優(yōu)選約0.06mg/kg～約0.7mg/kg的免疫抑制性2，2′-二-1H-吡咯化合物(B)(例如PNU156804)。成人口服劑量一般最多為1～15mg/kg/天的環(huán)孢菌素(a)(組分(A))，此處不能高于100～200ng/ml的血清水平，以及0.3～15mg/kg/天的2，2′-二-1H-吡咯化合物(組分B)(例如PNU 156804)。
應(yīng)用的劑量當(dāng)然取決于各種因素，例如待治療的生物體(如人或動(dòng)物，年齡，體重，一般健康狀況)，癥狀的嚴(yán)重程度，伴發(fā)的用其它藥物治療的疾病，或治療頻率。通常每天施用數(shù)次劑量，優(yōu)選每天1～3次。各種活性化合物的量應(yīng)在上述范圍內(nèi)，例如在待治療生物體能耐受的、有效的劑量范圍內(nèi)。
對(duì)于需要本發(fā)明的化合物的所有病況一般采用經(jīng)口用藥途徑。對(duì)于急性治療優(yōu)選采取靜脈注射或輸注。對(duì)維持治療方案，經(jīng)口的或腸胃外的(例如肌內(nèi)的或皮下的)途徑是優(yōu)選的。
其中組分(A)和(B)可呈相同或不同藥物劑量形式的本發(fā)明藥物制劑和組合物的性質(zhì)，當(dāng)然將取決于所希望的施用途徑和這兩種組分間的物理和化學(xué)相容性。
本文將化合物即組分(A)和(B)稱為本發(fā)明的“活性劑”。
這些組合物可按慣常方法用通常的配料調(diào)制。例如，本發(fā)明的活性劑可以如下形式施用，即水性或油性溶液或懸浮液、片劑、丸劑、明膠膠囊、糖漿、滴劑或栓劑。
所以，用于口服時(shí)，含本發(fā)明的活性劑的藥物組合物優(yōu)選是片劑、丸劑或明膠膠囊，其中含活性物質(zhì)和稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素；潤(rùn)滑劑，如硅石、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣、和/或聚乙二醇；或者它們還含有粘合劑，如淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽、羥基乙酸淀粉鈉；泡騰混合物；著色劑；甜味劑；潤(rùn)濕劑，如卵磷脂、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸鹽以及通常用于藥物制劑中的非毒性藥理惰性物質(zhì)。
所述藥物制劑可用已知方法制備，例如通過混合、造粒、壓片、糖涂法或膜涂法。
口服的液體分散液例如可以是糖漿、乳液和懸浮液。
糖漿可包含作為載體的例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。
懸浮液和乳液可包含作為載體的例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
肌內(nèi)注射的懸浮液或溶液除活性劑之外可含藥物上可接受的載體，例如無菌水、橄欖油、油酯乙酯、二元醇如丙二醇，以及如果需要的話，適當(dāng)量的利度卡因鹽酸鹽。
靜脈注射或輸注的溶液可包含作為載體的例如無菌水，或者優(yōu)選地，它們可呈無菌水性等滲液的形式。
栓劑可包含與該活性劑一起的藥物上可接受的載體，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
下述實(shí)施例非限定性地闡述了本發(fā)明。
配制例1注射液組分(A)環(huán)孢菌素(A)75mg94％乙醇和Cremophor EL_3ml施用前用鹽水或5％葡萄糖溶液稀釋。
組分(B)PNU 15680425mg94％乙醇和Cremophor EL_2ml施用前用鹽水或5％葡萄糖溶液稀釋。
上述組分(A)和(B)可單獨(dú)放入小瓶?jī)?nèi)?？蓪⑦@些小瓶組合以配制實(shí)際使用的溶液。
配制例2可制備劑量為0.5g、含50mg該活性物質(zhì)的膠囊。
200個(gè)膠囊的組合物4-芐氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2，2′-二-1H-吡咯鹽酸化物(PNU 156804) 10g乳糖 80g玉米淀粉 5g硬脂酸鎂 5g將這種配制物包封于兩節(jié)硬明膠膠囊中，每個(gè)膠囊的劑量為0.5g。
配制例3環(huán)孢菌素A100mg可按通常的蓋侖技術(shù)(galentic technique)制備軟明膠膠囊，其中包含100mg分散于/溶于適當(dāng)?shù)馁x形劑/載體的環(huán)孢菌素A。
權(quán)利要求
1．含下列成分的制品(a)免疫抑制劑(A)和(b)至少一種下式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，
其中R1是氫、苯基、C1-C20烷基或C2-C20烯基，其中該烷基和烯基未被取代或被相同或不同的1～3個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、芳基和芳氧基；R2是氫、C1-C6烷基、氰基、羧基或(C1-C6烷氧基)羰基；R3是鹵素、羥基或未被取代的或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4是氫、C1-C6烷基或苯基；相同或不同的R5和R6各自獨(dú)立地表示氫、C2-C20烷?；?、C3-C20烯?；?、苯基、C1-C20烷基或C2-C20烯基，其中的烷酰基、烯酰基、烷基和烯基未被取代或被1～3個(gè)相同或不同的取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C3-C4烯基)甲氨酰、芳烷基甲氨酰、芳基甲氨酰和-CONRcRd，其中相同或不同的Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基或者Rc和Rd與它們連接的氮原子一起構(gòu)成嗎啉代環(huán)或哌啶子基環(huán)；或者R4、R5和R6中的兩個(gè)一起構(gòu)成一條C4-C12聚亞甲基鏈，它未被取代或被C1-C12烷基、C2-C12烯基或C1-C12亞烷基取代，而其中的烷基、烯基和亞烷基未被取代或被選自鹵素、C1-C6烷氧基、羥基、氰基、羧基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳氧基和芳基的取代基取代；余下的一個(gè)是氫或C1-C12烷基；或者其藥物上可接受的鹽；其用量可產(chǎn)生超加性免疫抑制效果，作為組合制劑同時(shí)、分別或相繼用于免疫抑制療法中。
2．權(quán)利要求1的制品，其中的免疫抑制劑(A)選自(a)環(huán)孢菌素A，環(huán)孢菌素C；(b)FK506；(c)硫唑嘌呤；(d)甲氨蝶呤；(e)雷怕霉素；(f)mycophenolate mofetil；以及(g)免疫抑制性糖皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松或地塞米松；或其中兩種或多種的混合物。
3．權(quán)利要求1的制品，其中的免疫抑制劑(A)選自環(huán)孢菌素A、硫唑嘌呤、強(qiáng)的松、地塞米松和mycophenolate mofetil。
4．權(quán)利要求1的制品，其中的免疫抑制劑(A)是環(huán)孢菌素A。
5．權(quán)利要求1的制品，其中式(Ⅰ)的免疫抑制性化合物(B)中R1是氫或C1-C20烷基；R2和R5都是氫；R3是羥基或者未被取代或被苯基取代的C1-C11烷氧基；R4是氫或C1-C4烷基；R6是氫、C1-C14烷基或C2-C14烯基，其中該烷基和烯基未被取代或被選自鹵素、C1-C4烷氧基、羥基、苯基、苯氧基和氰基的取代基取代；或者R5和R6一起構(gòu)成一條C4-C12聚亞甲基鏈，它未被取代或被C1-C6烷基、C3-C6烯基或C1-C8亞烷基取代，而其中的烷基、烯基和亞烷基未被取代或被鹵素、C1-C4烷氧基、羥基、氰基、苯氧基或苯基取代。
6．權(quán)利要求1的制品，其中的免疫抑制性化合物(B)選自4-甲氧基-5-{[5-(十一碳-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(5-癸基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(5-十二烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(3,5-亞壬基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡各；4-丙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-丁氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-癸基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-十五烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-庚基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-苯乙基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-｛[5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-{[5-(5-羧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯甲基酯；4-甲氧基-5-[(4,5,6,7-四氫-2H-吲哚-2-亞基)甲基]-2,2-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(4-己基-4,5,6,7-四氫-2H-吲哚-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-{[5-(十一碳-10-烯-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(4-乙基-3,5-二甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(4-己基-5-甲基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-甲基-4-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-壬基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-甲基-4-戊基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-異丙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-戊氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-十一烷氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-芐氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-芐氧基-5-[(2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-十一烷氧基-5-[(2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-丁氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-芐氧基-5[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-丁氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-芐氧基-5-{[5-(5-苯氧基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-{[5-(6-氟-己-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-{[5-(6-羥基-己-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-{[5-(5-嗎啉羧酰氨基-戊-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；以及4-甲氧基-5-{[5-(7-氰基-庚-1-基)-2H-吡咯-2-亞基]甲基}-2,2′-二-1H-吡咯；或是其藥物上可接受的鹽。
7．權(quán)利要求1的制品，其中的免疫抑制性化合物(B)選自4-乙氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-甲氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-乙氧基-5-[(5-十三烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；4-丁氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；以及4-芐氧基-5-[(5-十一烷基-2H-吡咯-2-亞基)甲基]-2,2′-二-1H-吡咯；或是其藥物上可接受的鹽。
8．權(quán)利要求1的制品，其中免疫抑制劑(A)和化合物(B)的量都是其單獨(dú)施用時(shí)治療有效量的5～85％。
9．用于包括人的哺乳動(dòng)物免疫抑制療法中的藥物組合物，它包括(a)處于藥物上可接受的載體和/或賦形劑中的免疫抑制劑(A)，和(b)處于藥物上可接受的載體和/或賦形劑中的至少一種權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其藥物上可接受的鹽，用量可產(chǎn)生超加性免疫抑制效果。
10．權(quán)利要求9的藥物組合物，其中免疫抑制劑(A)和化合物(B)的量都是其單獨(dú)施用時(shí)治療有效量的5～85％。
11．用于需要該療法、包括人的哺乳動(dòng)物的免疫抑制療法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用(a)免疫抑制劑(A)和(b)至少一種如權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，或其藥物上可接受的鹽，用量可有效產(chǎn)生超加性免疫抑制效果。
12．降低由需要該療法、包括人的哺乳動(dòng)物的免疫抑制療法引起的副作用的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用包括下列成分的組合制劑(a)免疫抑制劑(A)和(b)至少一種如權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)的2,2′-二-1H-吡咯免疫抑制性化合物(B)，或其藥物上可接受的鹽，用量可有效產(chǎn)生超加性免疫抑制效果。
全文摘要
一種含下列成分的制品;(a)免疫抑制劑(A)和(b)至少一種式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′－二－1H－吡咯化合物(B),其中R
文檔編號(hào)A61K31/365GK1204962SQ97191292
公開日1999年1月13日 申請(qǐng)日期1997年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月2日
發(fā)明者M·菲拉里, P·格諾科齊, M·C·佛納斯羅, F·科羅塔, R·達(dá)里斯奧, A·M·艾塞塔 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰公司