專利名稱：局部用無水皮膚制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部用無水皮膚制劑，它療效高，毒性低，并能引導(dǎo)或加強(qiáng)活性藥物向皮膚的傳遞，從而得到更好、更高的治療指數(shù)。本發(fā)明還涉及制造和使用上述組合物的方法。
背景技術(shù)：
已知，醇、多元醇(例如丙二醇)、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯，如對羥基苯甲酸甲酯)、酸(例如山梨酸)和溶劑單獨(dú)使用或在局部制劑中使用會(huì)導(dǎo)致刺激、過敏或變應(yīng)性皮膚反應(yīng)，及/或成為皮膚滲透增強(qiáng)劑。保濕劑(例如甘油)、溶劑(例如聚乙二醇)、防曬劑(例如氧化鋅)和表面活性劑屬于妨礙活性藥物滲入皮膚的物質(zhì)。參見，Angleini，G.Contact Dermatitis 7，1981；Belmonte，J.Pham Sci.67517，1978；Catanzaro，J.M.J.Am.Acad.Dermatol24(1)，1981；Cooper，J.Pharm Sci.731153，1984；Faucher，J Am Oil Chem Soc56776，1979；Lahti，A.Contact Dermatitis 29，1993；Trancik，R.J.，ContanctDermatitis 8，1982；Wahlberg，J.E.Acta Derm Venereol 64，1984；Zatz，J.L.J SocCosmet Chem 34327，1983。
Patel等的美國專利4,855,294公開了一種含甘油組合物和一種降低透皮(即，通過藥物實(shí)際通過皮膚或黏膜組織來傳遞)藥物增強(qiáng)劑組合物對皮膚刺激的方法。
自40年代起，基于糖皮質(zhì)類固醇的組合物被用于治療皮膚炎癥。國際專利申請WO92/18113公開一種用于漱口的液體溶液，其中含抗真菌藥物和類固醇。Hogi，F(xiàn).Mykosen 23(8)426，1980報(bào)道了酮康唑在曲安奈德存在下的活性。最近顯示，酮康唑組合物能有效治療真菌感染。
皮膚病一般有炎癥與真菌感染相伴發(fā)生的特點(diǎn)，因?yàn)?，皮膚發(fā)炎的過程為致病微生物的生長和繁殖創(chuàng)造了適宜的條件。所以，單用消炎藥或抗真菌藥治療，往往不足以治愈各種皮膚病。
美國專利5,654,293和EP專利公開0680328描述一種局部用水包油乳液和藥物組合物，分別含酮康唑和丙酮化糖皮質(zhì)類固醇，pH在2.5以上6以下。
但是，從美國專利5,002,938和5,110,809可知道，將17-酯類固醇與咪唑類抗真菌藥混合存在穩(wěn)定性問題。因?yàn)轭惞檀荚谕颠虼嬖谙虏环€(wěn)定，無法制備同時(shí)含酮康唑和糖皮質(zhì)類固醇的制劑。至今，仍未獲得針對皮膚、用于治療皮膚病、局部用穩(wěn)定、有效且無毒的療法。因此需要有關(guān)制造這類組合物的新方法。
發(fā)明概述本發(fā)明實(shí)施例之一提供了一種用于局部傳遞一種或多種藥物的無水組合物。這類組合物含有(A)滲透增強(qiáng)劑/溶劑，選自醇、丙二醇或它們的混合物；(B)保濕劑/溶劑，選自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它們的任意組合；和(C)無水載體。
本發(fā)明另一實(shí)施例提供的用于局部傳遞一種或多種藥物的無水組合物含有(A)滲透增強(qiáng)劑/溶劑，選自醇、丙二醇或它們的混合物；(B)保濕劑/溶劑，選自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它們的任意組合；(C)無水載體；和(D)一種或多種藥物。
本發(fā)明另一實(shí)施例提供向需要治療的哺乳動(dòng)物或人患者等動(dòng)物局部傳遞一種或多種藥物的方法。所述方法包括局部給予動(dòng)物上述組合物。
本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明的組合物通常是乳膏、凝膠、軟膏、洗液或液劑。這些組合物無水，因?yàn)椴恍枰铀?。但是，組合物可能含有與各組分一定量的結(jié)合水。通常，這些水少于組合物總重量的10％。較好的是，本發(fā)明組合物完全無水。
適用于本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑/溶劑是醇類，包括但不限于乙醇、丙二醇、或它們的混合物。本發(fā)明合適的保濕劑/溶劑包括但不限于聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇或它們的各種形式的組合。合適的無水載體包括但不限于與醇類滲透增強(qiáng)劑相同或不同的醇。這類醇包括異丁醇和異丙醇等。
可以本發(fā)明組合物局部傳遞的藥物包括但不限于抗真菌藥、抗菌劑、抗病毒藥、抗痤瘡藥、抗衰老藥、止癢藥、防曬劑、膚色調(diào)節(jié)劑、生發(fā)劑、生發(fā)抑制劑、脫毛劑、去屑劑、抗脂溢劑、抗牛皮癬劑、蛻皮劑、愈創(chuàng)劑、抗寄生蟲藥、皮脂調(diào)節(jié)劑、免疫調(diào)節(jié)劑、激素、植物性藥物、濕潤劑、收斂劑、清潔劑、增敏劑、抗生素、抗刺激藥、麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑、類固醇、消炎藥、組織愈傷劑、組織再生劑、維生素A等維生素、氨基酸、肽、礦物質(zhì)、包括α羥基酸和β羥基酸的羥基酸，或以上所述的任意組合。
類固醇例如糖皮質(zhì)類固醇等，尤其是地奈德?？拐婢幚缤颠虻?。抗生素例如紅霉素等。
本發(fā)明組合物可包含的其他成分包括但不限于潤滑藥、螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、膠凝劑、增稠劑、色素、香料、UV穩(wěn)定劑、防曬劑，或以上所述的任意組合。
pH調(diào)節(jié)劑例如蘋果酸、乳酸、檸檬酸、乙二酸、苯甲酸、抗壞血酸、或以上所述的任意組合，等等?？寡趸瘎├鐩]食子酸丙酯、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、例如α生育酚的生育酚，或以上所述的任意組合，等等。增稠劑例如羥基丙基纖維素。
本發(fā)明組合物中各組分的含量就是足以實(shí)現(xiàn)該組分功用的量。例如，滲透增強(qiáng)劑的量一般即滲透增強(qiáng)有效量。較好的是，以組合物總重為100份，組合物含約1.0-50wt％滲透增強(qiáng)劑/溶劑，約10-80wt％保濕劑/溶劑，潤滑劑和外觀改善劑共約0-10wt％，螯合劑和pH調(diào)節(jié)劑共約0-2wt％，約0-2wt％抗氧化劑，膠凝劑和增稠劑共約0-5wt％，和無水載體。
較好的是，羥丙基纖維素膠凝劑約占組合物總重的0-3％。
以組合總重為100份，具體藥物的含量優(yōu)選約0.0001-20％，約0.5-3％更好，最好約2％的抗真菌，特別是劑酮康唑；約0.0001-10％，約0.01-2.0％更好，最好約0.05％糖皮質(zhì)類固醇，特別是地奈德；約0.001-0.5％，最好約0.02-0.1％維生素，特別是全反式維生素A酸(維A酸)；約0.01-10％，最好約0.1-3％抗生素，特別是紅霉素。
滲透增強(qiáng)劑、溶劑和載體的含量可相互平衡，以使藥物增溶。
根據(jù)所含藥物的治療有效量，局部給予本發(fā)明組合物。
可在一主容器內(nèi)將滲透增強(qiáng)劑/溶劑、保濕劑/溶劑和無水載體混合均勻，制備成本發(fā)明的組合物。然后加入藥物或活性物質(zhì)，混合均勻。然后，加入各種螯合劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、潤滑劑、外觀改善劑、香料、UV穩(wěn)定劑、防曬劑、色素等，混合均勻。然后加入增稠劑和膠凝劑，混合均勻。然后，包裝最終產(chǎn)物。
優(yōu)選實(shí)施例的描述以下實(shí)施例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。若非另作說明，所有含量都是基于組合物總重的百分?jǐn)?shù)。
實(shí)施例1制備用于局部給予的酮康唑和地奈德的無水組合物，配方為表1。
比較實(shí)施例1A-C制備表2-4配方的組合物。
實(shí)施例2制備用于局部給予的全反式維生素A酸(維A酸)的無水組合物，配方見表5。
實(shí)施例3局部給予紅霉素的無水組合物，配方見表6。
實(shí)施例4和比較實(shí)施例4A皮膚炎癥試驗(yàn)已知局部涂以佛波酯可誘導(dǎo)皮膚炎癥。已知皮質(zhì)類固醇以劑量依賴性方式高效減輕佛波酯(例如TPA)誘導(dǎo)的炎癥。所以，用該模型評價(jià)皮質(zhì)類固醇的相對消炎活性。
用實(shí)施例1(實(shí)施例4)和比較實(shí)施例1A(比較實(shí)施例A4)進(jìn)行減輕皮膚炎癥(TPA耳水腫小鼠模型)的劑量效應(yīng)研究。結(jié)果見表7。
實(shí)施例1(實(shí)施例4)組合物(ED50＝0.0015％)的局部皮膚消炎活性和效力比比較實(shí)施例1A(比較實(shí)施例4A)(ED50＝0.0054％)高3倍。
實(shí)施例5和比較實(shí)施例5A和5B皮膚抗真菌試驗(yàn)以實(shí)施例1(實(shí)施例5)、比較實(shí)施例1A(比較實(shí)施例5A)的化合物和NIZORAL乳膏(2％酮康唑乳膏)(Janssen Pharmaceutica)(比較實(shí)施例5B)在尸體皮膚上進(jìn)行體外微生物抑制實(shí)驗(yàn)，測定抗真菌活性，并證明在人皮膚上的活性。結(jié)果見表8。
*對此微生物只有部分抑制，微生物繼續(xù)生長的區(qū)域；沒有得到無菌區(qū)。
已知T.rubrum是引起體癬、股癬、足癬等皮膚真菌病的一種主要微生物。結(jié)果顯示實(shí)施例1(實(shí)施例5)組合物對常見皮膚真菌T.rubrum有顯著的皮膚抗真菌活性(無菌區(qū))。比較實(shí)施例1A(比較實(shí)施例5A)和NIZORAL乳膏(比較實(shí)施例5B)的組合物在該研究中，沒有表現(xiàn)出抗真菌T.rubrum活性的無菌區(qū)。
已知P.ovale在例如脂溢性皮炎等皮膚病的病因中起著重要作用。實(shí)施例1(實(shí)施例5)組合物對酵母菌P.ovale也表現(xiàn)出顯著的抗真菌活性，而比較實(shí)施例1A(比較實(shí)施例5A)和NIZORAL乳膏(比較實(shí)施例5B)的組合物則只表現(xiàn)出很小的活性。
實(shí)施例6和7和比較實(shí)施例6A-E和7A引導(dǎo)和增強(qiáng)向皮膚傳遞的測定用實(shí)施例1(實(shí)施例6和7)、NIZORAL乳膏(比較實(shí)施例6A、6C和6E)、DesOwen乳膏(0.05％地奈德乳膏)(Galderma)(比較實(shí)施例7B、7C和7E)、實(shí)施例1A(比較實(shí)施例6B和7A)和比較實(shí)施例1B(比較實(shí)施例6D和7D)的組合物，在人尸皮膚上進(jìn)行Franz池?cái)U(kuò)散研究，測定酮康唑和地奈德等藥物的皮膚生物利用度。
結(jié)果見表9和10。

實(shí)施例1的組合物表現(xiàn)出酮康唑和地奈德向表皮室的定向傳遞。據(jù)信，與NIZORAL乳膏相比，酮康唑更多地傳遞到表皮和真皮，而到達(dá)接受液的則較少。與DesOwen乳膏相比(比較實(shí)施例7B、7C和7E)，實(shí)施例1組合物中相當(dāng)量的地奈德傳遞到表皮和真皮，而到達(dá)接受液的則較少。實(shí)施例1組合物中的酮康唑和地奈德在接受液區(qū)室內(nèi)的含量減少，可在臨床上降低藥物全身性吸收低和所致的藥物全身性毒性低。與NIZORAL乳膏和DesOwen乳膏相比，比較實(shí)施例1A組合物向表皮和真皮傳遞的酮康唑較少，而向接受液傳遞的則比NIZORAL乳膏多。
總的結(jié)果表明，實(shí)施例1的組合物實(shí)現(xiàn)了藥物向皮膚的定向傳遞，與比較實(shí)施例1A、NIZORAL乳膏和DesOwen乳膏相比，傳遞到表皮和真皮內(nèi)目標(biāo)位置的藥更多。數(shù)據(jù)證明，實(shí)施例1組合物向皮膚傳遞的定向性更好，藥理活性更高。而且，實(shí)施例1組合物透過皮膚向接受液的滲透顯然較少，因此在臨床上的全身性毒性較低。相比之下，比較實(shí)施例1A組合物使較多的酮康唑滲透到接受液中，這可能表現(xiàn)為不良的臨床毒性全身性效應(yīng)。
實(shí)施例8和比較實(shí)施例8A和8B累積刺激試驗(yàn)對白兔進(jìn)行實(shí)施例1組合物(實(shí)施例8)、比較實(shí)施例1B(比較實(shí)施例8A)和比較實(shí)施例1C(比較實(shí)施例8B)的皮膚刺激試驗(yàn)，用紅斑和水腫平均計(jì)分來評定相對刺激作用。結(jié)果見表11。
如表11所示，實(shí)施例1組合物的刺激性低于比較實(shí)施例1B和1C(p＜0.05)。單用甘油沒有明顯降低刺激作用。
此外，實(shí)施例1組合物刺激性降低，而且效力增強(qiáng)，因此提高了治療指數(shù)。
實(shí)施例9貼劑反復(fù)損傷試驗(yàn)評價(jià)實(shí)施例1的載體組合物，即不含酮康唑或地奈德的組合物，誘導(dǎo)人皮膚接觸性致敏的能力。
對總共216名男性和女性進(jìn)行了6周的評價(jià)。挑選后，用測試材料貼劑半封閉敷貼，在3周內(nèi)反復(fù)敷貼了9次。經(jīng)一段休整期后，觀察測試部位，進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。
在誘導(dǎo)階段，3名受試者表現(xiàn)出低水平的反應(yīng)。2名受試者只表現(xiàn)出干燥。原來的測試部位在測試階段和刺激時(shí)，沒有表現(xiàn)出反應(yīng)。只有2名受試者在刺激期表現(xiàn)出低水平的反應(yīng)。
以上臨床結(jié)果表明，實(shí)施例1的載體組合物在重復(fù)使用后不對人誘導(dǎo)接觸性皮膚致敏。
本文參考引用了文中提到的各專利、出版物、專利申請和試驗(yàn)方法。
根據(jù)以上詳細(xì)描述，本發(fā)明的變通形式對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。這類明顯的變通形式都屬于本發(fā)明權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于局部傳遞藥物的無水組合物，該組合物含(a)醇，(b)丙二醇，(c)聚乙二醇(d)甘油，和(e)酮康唑。
2.如權(quán)利要求1所述組合物，所述藥物被增溶。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，酮康唑的含量為0.5-3wt％。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，酮康唑的含量為2.0wt％。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述醇選自乙醇，異丙醇和異丁醇。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，所述醇是乙醇。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述聚乙二醇的含量為10-80wt％。
8.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述聚乙二醇的含量為20wt％。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述丙二醇的含量為1.0-50wt％。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述丙二醇的含量為20wt％。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述甘油的含量為10-80wt％。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述甘油的含量為20wt％。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，還含有潤滑劑。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，所述潤滑劑的含量為0-10wt％。
15.如權(quán)利要求13或14所述的組合物，所述潤滑劑是PPG-15硬脂基醚。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，所述PPG-15硬脂基醚的含量為0-2wt％。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，所述PPG-15硬脂基醚的含量為2wt％。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，還含有增稠劑。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，所述增稠劑的含量為0-5wt％。
20.如權(quán)利要求18或19所述的組合物，所述增稠劑是羥丙基纖維素。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，所述羥丙基纖維素的含量為1.5-2.0wt％。
22.如權(quán)利要求1所述的組合物，還含有pH調(diào)節(jié)劑。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，所述pH調(diào)節(jié)劑的含量為0-2wt％。
24.如權(quán)利要求22或23所述的組合物，所述pH調(diào)節(jié)劑選自抗壞血酸，檸檬酸或其組合。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，所述抗壞血酸的含量為0-0.3wt％。
26.如權(quán)利要求24所述的組合物，所述檸檬酸的含量為0-0.5wt％。
27.如權(quán)利要求24所述的組合物，所述抗壞血酸的含量為0.3wt％。
28.如權(quán)利要求24所述的組合物，所述檸檬酸的含量為0.1wt％。
29.如權(quán)利要求1所述的組合物，還含有抗氧化劑。
30.如權(quán)利要求29所述的組合物，所述抗氧化劑的含量為0-2wt％。
31.如權(quán)利要求29或30所述的組合物，所述抗氧化劑選自抗壞血酸，丁基化羥基苯甲醚或其組合。
32.如權(quán)利要求31所述的組合物，所述丁基化羥基苯甲醚的含量為0-0.1wt％。
33.如權(quán)利要求31所述的組合物，所述丁基化羥基苯甲醚的含量為0.1wt％。
34.如權(quán)利要求1所述的組合物，還含有一種或多種色素。
35.一種用于局部傳遞藥物的無水組合物，該組合物含(a)丙二醇，(b)聚乙二醇，(c)甘油，(d)醇，(e)酮康唑，(f)PPG-15硬脂基醚，(g)羥丙基纖維素，(h)抗壞血酸，(i)丁基化羥基苯甲醚，和(j)檸檬酸，所述組合物為無水凝膠。
36.一種用于局部傳遞藥物的無水組合物，其基本組成為(a)丙二醇，(b)聚乙二醇，(c)甘油，(d)醇，(e)酮康唑，(f)PPG-15硬脂基醚，(g)羥丙基纖維素，(h)抗壞血酸，(i)丁基化羥基苯甲醚，(j)檸檬酸，和(k)一種或多種色素。所述組合物為無水凝膠。
37.一種傳遞權(quán)利要求1，35和36中任一項(xiàng)所述組合物用于治療真菌性皮膚病的方法，包括以局部給藥方式將所述組合物給藥患者。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，所述患者是人。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，所述人患者患脂溢性皮炎。
40.一種治療真菌性皮膚病的方法，包括以局部給藥方式將權(quán)利要求1，35和36中任一項(xiàng)所述組合物給藥患者。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，所述患者是人。
42.如權(quán)利要求40所述的方法，所述真菌性皮膚病與T.Rubrum和/或P.ovale相關(guān)。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，所述真菌性皮膚病選自體癬，股癬，足癬和脂溢性皮炎。
44.一種治療脂溢性皮炎的方法，包括以局部給藥方式將權(quán)利要求1，35和36中任一項(xiàng)所述組合物給藥患者。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，所述患者是人。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于局部傳遞一種或多種藥物的無水組合物，該組合物含(A)滲透增強(qiáng)劑/溶劑，選自醇、丙二醇或它們的混合物；(B)保濕劑/溶劑，選自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它們的任意組合；和(C)無水載體。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供的用于局部傳遞一種或多種藥物的無水組合物含(A)滲透增強(qiáng)劑/溶劑，選自醇、丙二醇或它們的混合物；(B)保濕劑/溶劑，選自聚乙二醇、甘油、山梨醇、木糖醇、或它們的任意組合；(C)無水載體；和(D)一種或多種藥物。本發(fā)明還提供一種向需要治療的動(dòng)物局部傳遞藥物的方法，所述方法包括局部給予動(dòng)物本發(fā)明組合物。
文檔編號A61P31/10GK1714869SQ20051006508
公開日2006年1月4日 申請日期1999年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月4日
發(fā)明者K·M·伯內(nèi)特, E·S·庫爾茨 申請人:強(qiáng)生消費(fèi)者公司