專利名稱：抗老年癡呆疾病活性的毒扁豆堿衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及系列具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的天然產(chǎn)物毒扁豆堿的合成衍生物。 此外，本發(fā)明還涉及毒扁豆堿新的合成衍生物的制備方法及其在抗老年癡呆疾病藥物開發(fā) 中的潛在應(yīng)用價值。
背景技術(shù)：
老年癡呆疾病(Alzheimer，s disease,AD)是常發(fā)于老年期及老年前期的一種中 樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)通常為患者認(rèn)知能力下降、運(yùn)動障礙、智力減退、性格 改變、精神病樣行為等，隨著病情的發(fā)展，患者最終將完全喪失生活能力直至死亡。近年來， 隨著世界人口平均壽命的逐年增加和老齡化問題的日益顯現(xiàn)，老年癡呆疾病率呈現(xiàn)出逐年 上升的趨勢，目前全球老年癡呆疾病患者人數(shù)已達(dá)到MOO萬人，我國患者占全球患者總數(shù) 的四分之一，其中60歲至80歲的老年人口中該疾病的發(fā)病率約為4%，80歲以上的老年 人的發(fā)病率則高達(dá)20% -40%，是繼癌癥，高血壓，糖尿病之后導(dǎo)致老年人死亡的第四大疾 病。更為嚴(yán)峻的是，國際老年癡呆協(xié)會(ADI)的相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，雖然老年癡呆疾病患者 的平均生存時間僅為5. 5年，但該疾病卻是治療成本最高的疾病之一，專家預(yù)計2010年老 年癡呆疾病患者的全球性治療成本將達(dá)6040億美元，超過全球GDP的1 %。老年癡呆疾病已 成為嚴(yán)重影響人口健康水平和生活質(zhì)量的重要社會問題之一 O^rice，D. L ；Sisodia, S. S ； Borchelt, D. R. Science,1998,282,1079 ；Anders, W. ；Martin, P. World Alzheimer Report 2010, Alzheimer' s Disease International (ADI)21 September 2010)。病理學(xué)研究表明，老年癡呆疾病的特征性變化為大腦皮層萎縮并伴有β -淀粉樣 蛋白(Αβ)沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles)、記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少 及老年斑(senile plaque)的形成，患者腦部乙酰膽堿酯(acetylcholine)的含量明顯 降低是該疾病的重要指針(Selkoe, D. J. Science 1997,275,630 ；Roberson, M. ；Harrell, L. Brain Res. Rev. 1997，25，50)。近年來，隨著科學(xué)家們對老年癡呆疾病發(fā)病機(jī)理研究的 深入，涌現(xiàn)出多種具有不同作用機(jī)制的抗老年癡呆藥物，但迄今為止，通過抑制乙酰膽堿酯 酶(acetylcholinesterase，AChE)活性來控制病情仍然是治療老年癡呆疾病最成功的方 法(Yu, Q. ；Holloway, H. W. ；Flippen-Anderson, J. L. ；Hoffman, B. ；Brossi, Α. ；Greig, N. H. J. Med. Chem. 2001，44，4062)，而開發(fā)并經(jīng)濟(jì)有效地合成新的作用于AChE的抗老年癡 呆藥物也一直是該研究領(lǐng)域最重要的研究方向之一。對具有生理活性的天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，是尋找高選擇性和高活性的藥物候選 物的有效、便捷的途徑。從西非洲Wiysostigma venenosum的種子中分離得到的天然產(chǎn)物 毒扁豆堿(physostigmine)因其顯著的抗AchE活性在臨床上作為乙酰膽堿酯酶抑制藥物 而廣泛使用(Greig, N. H. ；Pei, X. -F. ；Soncrant, Τ. T. ；Ingram, D. K. ；Brossi, A. Med. Res. Rev. 1995，15，3)。近年來，藥物學(xué)家發(fā)現(xiàn)毒扁豆堿對老年癡呆疾病具有較好的療效(Greig， N. H. et al. J. Med. Chem. 2005，48，986)，但作用時間短、生物利用度低、治療窗窄極大地限 制了其在臨床中的使用(Al-Jafari，Α· ；Kamal，M.A. ；Greig,N. H. ；Alhomida,A. S. ；Perry,E. R. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998，248，180)。對毒扁豆堿的構(gòu)效關(guān)系研究表明，其 吲哚5-位上的取代基對該化合物的活性具有重要影響(Huang，A. ;Janas,A. Μ. et al. Life Sciences 2005，76，1073)。鑒于三氮唑取代基在藥物化學(xué)中被廣泛應(yīng)用，如

圖1所示，本發(fā) 明專利以毒扁豆堿的前體化合物1為先導(dǎo)化合物，制備了一系列以吲哚5-位具1，2，3_三 氮唑取代基為特征的新的毒扁豆堿衍生物2。通過體外活性測試表明，部分合成衍生物具有 顯著的乙酰膽堿酯酶抑制活性，是具有臨床應(yīng)用前景的抗老年癡呆疾病候選藥物。

權(quán)利要求
1.中結(jié)構(gòu)如通式2所示的具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的化合物其特征在于，該化合物的四氫吡咯并吲哚啉母核的吲哚5-位具有1，2，3_三氮唑取代； 取代基R表示氫原子，碳原子數(shù)為1至8的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的飽和或不飽和烷基，胺 基，取代或未取代芳基，羥基，碳原子數(shù)為1至8的直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂肪醇，酯 基，碳原子數(shù)為1至3的胺基，氮取代胺基，取代或未取代的含氮雜環(huán)殘基；其中氮取代胺 基中的取代基可以為單取代基或雙取代基，其取代基可以為芳基和碳原子數(shù)為1至8的直 鏈或支鏈的飽和或不飽和烷基；取代含氮雜環(huán)殘基中的取代基可以為烷基、芳基、芳基甲酰 基；η表示0 1的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所示化合物，其特征在于，該結(jié)構(gòu)可以進(jìn)一步表示為2Α、2Β和2C 在2Α中，其R1基團(tuán)的含義為氫原子，碳原子數(shù)為1至8的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的飽 和或不飽和烷基，取代或未取代芳基，羥基，碳原子數(shù)為1至8的直鏈或支鏈的飽和或不飽 和脂肪醇，酯基；2Β中，民和民可以相同或不同，各自獨(dú)立地代表氫原子，碳原子數(shù)為1至8 的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的飽和或不飽和烷基，取代或未取代芳基，羥基，碳原子數(shù)為1至8 的直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂肪醇，另外，&和&也可以互相結(jié)合形成環(huán)，所形成的環(huán)可 以是碳原子數(shù)4至8的取代或未取代的含氮雜環(huán)如哌啶環(huán)、四氫吡咯環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)，含 氮雜環(huán)上的取代基可以是烷基、芳基、芳基甲?；?C中，&和民的含義與2Β中&和R3的 含義相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所示化合物2的制備方法，其特征在于，η = 1時，由以下步驟組成 a)化合物3和4在催化劑5的作用下進(jìn)行加成-環(huán)合反應(yīng)，得到化合物6 ；加成一環(huán)合b)利用還原劑將式6表示的物質(zhì)還原成式7表示的物質(zhì)；c)式7所示物質(zhì)的側(cè)鏈羥亞甲基離去，得到式Ia所示物質(zhì)；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所示化合物2的制備方法，其特征在于，η = O時，由以下步驟組成 a)式Ib表示的物質(zhì)的吲哚5-位碘代，生成式13所示物質(zhì)；
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟a)的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷和水 的任意比混合溶劑；反應(yīng)溫度為_78°C至40°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟b)所述還原劑可以為氫化鋁 鋰、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁，溶劑可以為二氯甲烷或四氫呋喃，反應(yīng)溫度范圍為0°C至 70 "C。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟c)所述反應(yīng)溶劑可以是甲苯、二 甲苯或苯，反應(yīng)溫度范圍為25°C至110°C，脫羥亞甲基試劑為雷尼鎳。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟d)所述碘代試劑為N-碘代丁二 酰亞胺，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度范圍為_25°C至40°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟e)所述配體可以為1，2_二甲 胺乙烷，1，2_ 二甲胺環(huán)己烷，四氫吡咯，脯氨酸，脯氨醇；催化劑為碘化亞銅；穩(wěn)定劑為維生 素C-鈉；反應(yīng)溶劑可以為叔丁醇、乙醇或二甲亞砜三者任意一種和水的混合溶劑，反應(yīng)溫 度范圍為0°C至80°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟f)所述途徑一的反應(yīng)條件為 在碘化亞銅和維生素C-鈉的存在下，以N，N- 二甲基甲酰胺為溶劑，反應(yīng)溫度范圍為0°C至 80 "C。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟f)所述途徑二的反應(yīng)條件為在 碘化亞銅和三乙胺的存在下，以水為溶劑，反應(yīng)溫度范圍為0°C至80°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟a) c)所述反應(yīng)條件與權(quán)利 要求3所述制備方法中的步驟d) f)的反應(yīng)條件相同。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所示化合物的體外活性，其特征在于，通式2所示化合物對乙酰膽 堿酯酶具有顯著的抑制活性。
全文摘要
本發(fā)明屬有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及如化學(xué)結(jié)構(gòu)式2所示的天然產(chǎn)物毒扁豆堿的合成衍生物對乙酰膽堿酯酶的抑制活性。此外，本發(fā)明還涉及毒扁豆堿衍生物2的制備方法，該類衍生物以吲哚5-位具有1，2，3-三氮唑取代基為基本結(jié)構(gòu)特征。本發(fā)明所述制備方法具有合成路線短、經(jīng)濟(jì)高效的優(yōu)點(diǎn)。體外活性篩選研究表明，部分新合成的毒扁豆堿衍生物對乙酰膽堿酯酶具有強(qiáng)的抑制活性，是具有潛在臨床應(yīng)用前景的抗老年癡呆疾病候選藥物。
文檔編號A61K31/5377GK102114016SQ201010557120
公開日2011年7月6日 申請日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月24日
發(fā)明者宋顥, 王福生, 秦勇 申請人:四川大學(xué)