專利名稱：作為組織蛋白酶抑制劑的吡咯烷衍生物的制作方法
作為組織蛋白酶抑制劑的吡咯烷衍生物本發(fā)明涉及在哺乳動(dòng)物中的疾病治療和/或預(yù)防中有用的有機(jī)化合物，并且特別是涉及作為半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶的優(yōu)先抑制劑的化合物，特別是作為半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶S或L的優(yōu)先抑制劑的化合物。本發(fā)明尤其涉及式(I)化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7是氫*、烷基、鹵代烷基、鹵素或輕基； R8是氫*、烷基、鹵代烷基、鹵素或輕基； 或者R7和R8與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基； R9是氫！、烷基、鹵代烷基或鹵素； 或者R8和R9與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫或氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、鹵代烷基、氰基吡嗪基氧基、烷基哌嗪基、六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪基、鹵代烷氧基、吡唑基、環(huán)烷基哌嗪基、咪唑基和烷氧基烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素和鹵代燒基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R6中的一個(gè)是鹵素或鹵代烷基并且另一個(gè)是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R6中的一個(gè)是氯或三氟甲基并且另一個(gè)是氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中的任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素和鹵代燒基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R5獨(dú)立地選自氫、氯和三氟甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R5都是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫、羥基、鹵素、氰基吡嗪基氧基、烷基哌嗪基、六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪基、鹵代烷氧基、吡唑基、環(huán)烷基哌嗪基、咪唑基或燒氧基燒氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫、鹵素、烷基哌嗪基、六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪基、鹵代烷氧基、吡唑基、環(huán)烷基哌嗪基或烷氧基烷氧基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中的任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫、鹵素、甲基哌嗪基、叔丁基哌嗪基、六氫吡咯并[l，2_a]吡嗪基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、吡唑基、環(huán)丙基哌嗪基或甲氧基乙氧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中的任一項(xiàng)的化合物，其中A1不存在或是羰基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中的任一項(xiàng)的化合物，其中A2是CR7。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中的任一項(xiàng)的化合物，其中A3是CR8。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中的任一項(xiàng)的化合物，其中A4是氮。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中的任一項(xiàng)的化合物，其中R7是氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)的化合物，其中R8是氫，烷基或鹵代烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中的任一項(xiàng)的化合物，其中R8是三氟甲基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中的任一項(xiàng)的化合物，其中R9是氫。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中的任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自 6- [ (2S，4S) -4- (2-氯-苯磺?；?-2-(嗎啉-4-羰基)-吡咯烷_1_基]-吡嗪-2-甲腈；(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺?；?-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)_吡咯烷_2_甲酸甲酯； 6-[3-(4-羥基-苯磺?；?_吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈； 6- [3- ({4- [ (6-氰基吡嗪-2-基)氧基]苯基}磺?；?吡咯烷-1-基]吡嗪-2-甲腈； (2S，4S) -4- (2-氯-苯磺酰基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸； (2S，4S) -4- (2-氯-苯磺?；?-1- (6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2- 二氟_乙基)-酰胺； (2R，4S)-4-(2-氯-苯磺?；?-1-(6-氰基-吡嗪_2_基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯； 6-[⑶-3-(2-氯-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-甲腈； 6-[⑶-3-(2-氯-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈； 6- [ (2R，4S) -4- (2-氯-苯磺?；?-2-(嗎啉-4-羰基)-吡咯烷_1_基]-吡嗪-2-甲腈； (2R，4S) -4- (2-氯-苯磺?；?-1- (6-氰基-吡嗪_2_基)-吡咯烷-2-甲酸(2，2，2- 二氟-乙基)-酰胺； 4-[(S)-3-(2-氯-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； 4-[ (2R，4S) -4- (2-氯-苯磺`?；?-2- (5-甲基-[I，3，4]卩惡二唑-2-基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； 4-[⑶-3- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； 4- [ (2R，4S) -2-羥甲基-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷_1_基]-嘧啶-2-甲月青; 4-甲基-6-[⑶-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)_吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； 5-三氟甲基-4-[⑶-3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)_吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； 5-氟-4-[⑶-3- (2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；5-羥基-4-[⑶-3- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； 4- [ (2R，4S) -2-嗎啉-4-基甲基-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷_1_基]-嘧啶-2-甲腈； 2- [ (2R，4S) -2-嗎啉-4-基甲基-4- (2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷_1_基]-嘧唳-4-甲腈； 4- [ (2R，4S) -2- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?_吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； 4-[⑶-3- (2，3- 二氯-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； 4- [ (R) -3- (2-溴-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； 4-[⑶-3- (3-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； (2S，4S) -1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷_2_甲酸(2,2,2- 二氟-乙基)-酰胺； 4-[(2S，4S)-2-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)_吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； (2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸((S) -2, 2, 2- 二氟-1-甲基-乙基)-酰胺；(2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷_2_甲酸二乙基酰胺； (2S，4S) -1- (2-氰基-嘧啶-4-基)-4- (2-三氟甲基-苯磺酰基)_吡咯烷_2_甲酸; (2S，4S) -1- (2-氰基-嘧啶-4-基)-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷_2_甲酸酰胺； (2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷_2_甲酸乙基酰胺； (2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷_2_甲酸氰基甲基-酰胺； 4_[ (2S, 4S) -2-(3, 3- 二氟-卩比咯燒_1_羰基)-4-(2- 二氟甲基-苯磺?；?-卩比咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； (2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸4-氟-芐基酰胺； (2S，4S) -1- (2-氰基-嘧啶-4-基)-4- (2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷_2_甲酸(1-氰基-環(huán)丙基)_酰胺； (2S，4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷_2_甲酸異丙基酰胺； 4-[ (S) -3- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-6，7- 二氫-5H-環(huán)戊二烯并嘧啶-2-甲腈；` 5-甲基-4-[⑶-3-(2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈； 4-三氟甲基-6-[⑶-3-(2-三氟甲基-苯磺?；?_吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(S)-1-(2-氰基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸酰胺； 4- [ (S) -3- (2-氯-4-氟-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4- {(S) -3- [2-氯-4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺?；鵠-吡咯烷-1-基} -6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4- {(S) -3- [4- (4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺?；鵠-吡咯烷-1-基} -6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4-[⑶-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪_2_基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4-{(S) -3-[2-氯-4-((S) -2,2,2-三氟_1_甲基-乙氧基)_苯磺酰基]-吡咯烷-1-基} -6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4-[⑶-3- (2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4- {⑶-3- [2-氯-4- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-苯磺?；鵠-吡咯烷-1-基} -6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4- {(S) -3- [2-氯-4- (2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基} _6_三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4-[⑶-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4- {⑶-3- [2-氯-4- (2-甲氧基-乙氧基)-苯磺?；鵠-吡咯烷-1-基} -6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4-[⑶-3- (2-氯-4-氟-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2- 二氟-乙基)-酰胺； 4- {⑶-3- [4- (4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺?；鵠-吡咯烷-1-基} -2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺； 4- {(S) -3-[2-氯-4- (2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷_1_基} _2_氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺； 4- {⑶-3- [2-氯-4- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基} -2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺； 4-[⑶-3- (2-氯-4-咪唑-1 -基-苯磺?；?-吡咯烷-1 -基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2- 二氟-乙基)-酰胺； 4_{(S) -3-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺?；鵠-吡咯烷-1-基}-2_氰基-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)_丙基]-酰胺； 4- {(S) _3_[2_氣-4- (2,2,2- 二氣-乙氧基)-苯磺酰基]-卩比略燒-1-基} -6- (2,2,2-三氟-乙基)-6，7- 二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈； 4-[ (S) -3- (2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-6- (2，2，2-三氟-乙基)-6，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲腈； 4-[⑶-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯`磺?；?-吡咯烷-1-基]-6-甲酰基-6，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲腈； 6-[⑶-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪_2_基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-吡啶-2-甲腈；與甲酸的復(fù)合物； 6-[⑶-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪_2_基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-吡嗪-2-甲腈；與甲酸的復(fù)合物； 2-[⑶-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪_2_基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-4-甲腈；與甲酸的復(fù)合物； 6-[3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-2-基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-3-硝基-吡啶-2-甲腈甲酸； (S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺?；?吡咯烷-1-基)吡啶甲腈； (S) -2- (3- (2-(三氟甲基)苯基磺?；?吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈； (S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯基磺?；?吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈； 6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)_哌嗪-1-基]-苯磺?；鶀_吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-甲腈； 2-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰基}_吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-甲腈； 6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺?；鶀_吡咯烷-1-基)_吡啶-2-甲腈； 6-(⑶-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)_哌嗪-1-基]-苯磺?；鶀_吡咯烷-1-基)-3-硝基-吡啶-2-甲腈； (S) -6- (3- (2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡啶甲腈； (S) -2- (3- (2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈； (S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲腈； (S) -2- (3- (2-氯-4- (4-甲基哌嗪-1-基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲腈； (S) -6-(3-(2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲月青; 2-氰基-4-[⑶-3- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2-苯基-環(huán)丙基)-酰胺； 2-氰基-4-[⑶-3- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺; 2-氰基-4-[⑶-3-(2-三氟甲基-苯磺?；?_吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-芐基酰胺； 2-氰基-4-[(S)-3-(2，3- 二氯-苯磺?；?_吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-芐基酰胺； 2-氰基-4-[⑶-3- (2-三氟甲基-苯`磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)_環(huán)丙基]-酰胺； 2-氰基-4-[(S)-3-(2，3- 二氯-苯磺?；?_吡咯烷-1-基]_嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)_環(huán)丙基]-酰胺； 2-氰基-4-[ (S) -3-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2，2，2- 二氟-乙基)-酰胺； 2-氰基-4-[(S)-3-(2，3- 二氯-苯磺?；?_吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2，2，2- 二氟-乙基)-酰胺； 2-氰基-4-[⑶-3- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺; 2-氰基-4-[⑶-3- (2-三氟甲基-苯磺酰基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺；和 2-氰基-4-[⑶-3- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1- (4-氯-苯基)-環(huán)丙基甲基]-酰胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中的任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自4-三氟甲基-6-[⑶-3-(2-三氟甲基-苯磺?；?_吡咯烷-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(S)-1-(2-氰基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4- (2-三氟甲基-苯磺?；?-吡咯烷-2-甲酸酰胺； 4- {(S) -3- [2-氯-4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺?；鵠-吡咯烷-1-基} -6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4- {(S) -3- [4- (4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺?；鵠-吡咯烷-1-基} -6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4-[⑶-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪_2_基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4-{(S)-3-[2-氯-4-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)_苯磺?；鵠-吡咯烷-1-基} -6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4-[⑶-3- (2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺?；?-吡咯烷-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4- {⑶-3- [2-氯-4- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基} -6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈； 4- {(S) -3- [2-氯-4- (2，2，2-三氟-乙氧基)-苯磺?；鵠-吡咯烷-1-基} _6_三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；和 4- {⑶-3- [2-氯-4- (2-甲氧基-乙氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-1-基} -6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈。
24.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步驟中的一個(gè): (a)式(A)的化合物
25.根據(jù)權(quán)利要求1至23中的任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)，所述治療活性物質(zhì)用于治療或預(yù)防糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，腹主動(dòng)脈瘤，外周動(dòng)脈疾病，癌癥，減少慢性腎病中的心血管事件，糖尿病性腎病，糖尿病性視網(wǎng)膜病變或老年性黃斑變性。
27.一種藥物組合物，其包含根據(jù)`權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，腹主動(dòng)脈瘤，外周動(dòng)脈疾病，癌癥，減少慢性腎病中的心血管事件，糖尿病性腎病，糖尿病性視網(wǎng)膜病變或老年性黃斑變性。
29.根據(jù)權(quán)利要求24的方法制備的權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物。
30.一種用于治療或預(yù)防糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，腹主動(dòng)脈瘤，外周動(dòng)脈疾病，癌癥，減少慢性腎病中的心血管事件，糖尿病性腎病，糖尿病性視網(wǎng)膜病變或老年性黃斑變性的方法，該方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所定義的化合物。
31.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中A1至A4和R1至R6如說明書和權(quán)利要求書中定義。式(I)的化合物可以用作藥物。
文檔編號A61P35/00GK103201274SQ201180053448
公開日2013年7月10日 申請日期2011年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月5日
發(fā)明者戴維·班納, 尤偉·格雷瑟, 沃爾夫?qū)す? 豪格·屈內(nèi), 哈拉爾德·莫塞, 讓-馬克·普朗謝 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司