專利名稱：一種噴霧干燥法制備的丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸的藥物組合物，具體涉及一種噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復(fù)方氨基酸注射液的組合應(yīng)用包裝，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
L-谷氨酰胺(L-Glutamine，Gln)是一種體內(nèi)必需的氨基酸，也是人體內(nèi)含量最多的氨基酸，在蛋白質(zhì)、核酸合成中具有重要作用。Gln在血漿中的含量高達(dá)O. 8^0. 9毫摩爾/升，約占游離氨基酸總量的20%。Gln是腸粘膜上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞和免疫活性細(xì)胞等代謝活躍細(xì)胞的能量來源；被認(rèn)為是機(jī)體的氮源運(yùn)載工具，在體內(nèi)各組織間轉(zhuǎn)運(yùn)氮源，發(fā)揮清除氨等有毒物質(zhì)等重要功能。 丙氨酰谷氨酰胺在體內(nèi)經(jīng)二肽酶作用迅速分解釋放出L-谷氨酰胺，供給機(jī)體物質(zhì)合成或能量消耗使用，其生物利用度高，沒有積累作用。注射用丙氨酰谷氨酰胺為丙氨酰谷氨酰胺的無菌凍干粉末，為白色或類白色無菌粉末，是一種腸外營養(yǎng)藥，為接受腸外營養(yǎng)的病人提供谷氨酰胺。丙氨酰谷氨酰胺由德國費(fèi)森尤斯公司研制，1999年進(jìn)口到中國，又稱丙谷二肽。丙氨酰谷氨酰胺在輸注前，一般是與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液按O. 2g/ml進(jìn)行溶解并稱為一體積，然后與載體溶液一起輸注。I體積丙氨酰谷氨酰胺應(yīng)與至少5體積的載體溶液混合(例如20g/100ml丙氨酰谷氨酰胺應(yīng)加入至少500ml載體溶液)。劑量根據(jù)分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。為腸外營養(yǎng)每天供給氨基酸的最大劑量為2g/kg體重，通過丙氨酰谷氨酰胺供給的丙氨酸和谷氨酰胺量應(yīng)計(jì)算在內(nèi)。通過丙氨酰谷氨酰胺供給的氨基酸量不應(yīng)超過全部氨基酸供給量的20%。目前，國內(nèi)關(guān)于注射用丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸注射液的配伍應(yīng)用都是由用藥單位分別從不同的生產(chǎn)廠家采購，臨床應(yīng)用時配伍到一起，這樣由于生產(chǎn)廠家的不同造成藥品質(zhì)量的差異很大，配伍應(yīng)用嚴(yán)重影響了最終的藥品質(zhì)量，進(jìn)一步影響了患者的治療。專利文獻(xiàn)CN201223558Y公開了一種盛裝氨基酸注射液和丙氨酰谷氨酰胺注射液的雙室輸液袋，但是丙氨酰谷氨酰胺以溶液的形式存在，長時間放置不穩(wěn)定，會產(chǎn)生降解。周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加復(fù)方氨基酸注射液致肝損傷，這也是不利于丙氨酰谷氨酰胺和氨基酸組合的廣泛應(yīng)用。為了克服現(xiàn)有技術(shù)中丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸組合存在的難以解決的技術(shù)問題，本發(fā)明人提出了一種新的丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸的藥物組合物及其應(yīng)用包裝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一，提供了一種新的丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸的藥物組合物，包含噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復(fù)方氨基酸注射液。本發(fā)明的目的之一，提供了一種噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復(fù)方氨基酸注射液的組合應(yīng)用包裝，包括注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復(fù)方氨基酸注射液。進(jìn)一步地，該組合包裝中還可包含注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、注射用水和復(fù)方氨基酸注射液，這樣就避免了一起配伍應(yīng)用時由生產(chǎn)的質(zhì)量差異造成的質(zhì)量影響，大大提高了患者應(yīng)用的安全性，同時對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節(jié)約了成本。
本發(fā)明提供的組合應(yīng)用包裝，用法為先將注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末先用注射用水完全溶解，再加上復(fù)方氨基酸注射液混合均勻，靜脈滴注即可。本發(fā)明提供一種含丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其中丙氨酰谷氨酰胺為噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末，而復(fù)方氨基酸為可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液。作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的包裝規(guī)格為注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末10_20g，注射用水，復(fù)方氨基酸注射液50-1000ml。本發(fā)明提供的注射用丙氨酰谷氨酰胺為白色或類白色的無菌粉末。其制備方法為(I)在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將丙氨酰谷氨酰胺加注射用水溶解，配成約20%的溶液，加入配液量約O. 3% (w/v)的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，再經(jīng)O. 22μ m微孔濾膜精濾，濾液噴霧干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。(2)在百級潔凈區(qū)，控制相對濕度低于約45%，用自動分裝機(jī)進(jìn)行無菌分裝，加塞，軋蓋。本發(fā)明提供的注射用水為按注射劑生產(chǎn)工藝制得的滅菌注射用水。其制備方法為取新鮮的注射用水灌裝，封口，滅菌，即得。本發(fā)明提供的復(fù)方氨基酸注射液為18種結(jié)晶氨基酸配制而成的滅菌水溶液，具體組分包括酪氨酸O. 11-0. 35g，丙氨酸I. 88-6. 20g,亮氨酸3. 79-12. 50g,脯氨酸I. 0-3. 3g，異亮氨酸I. 7-5. 6g，甘氨酸3. 24-10. 70g,苯丙氨酸2. 83-9. 35g,色氨酸 O. 39-1. 30g,纈氨酸 I. 36-4. 50g,蛋氨酸 I. 06-3. 50g,門冬氨酸 I. 15-3. 80g,半胱氨酸O. 44-1. OOg,谷氨酸I. 97-6. 50g,精氨酸2. 63-7. 90g,組氨酸2_6g，鹽酸賴氨酸3. 33-12. 40g,蘇氨酸I. 97-6. 50g,絲氨酸O. 67-2. 20g,依地酸二鈉O. 1-0. 2g，亞硫酸氫鈉l_2g，山梨醇20-40g，注射用水1000ml。本發(fā)明所采用的復(fù)方氨基酸注射液的制備方法為( I)取約全量的約60%注射用水煮沸加入適量山梨醇使溶解，再加入約O. 15% (g/ml)活性炭煮沸20分鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。(2)稀配罐中濾入山梨醇液后隨即通入氮?dú)?，同時再加入另外約全量40%的已經(jīng)用O. 15 (g/ml)活性炭煮沸吸附20分鐘預(yù)處理過的注射用水與山梨醇液合并，開冷卻水使合并液冷卻至60°C時開始投料。(3)先將適量的混合均勻的依地酸二鈉和亞硫酸氫鈉的穩(wěn)定劑分為二等份，將其中一份穩(wěn)定劑投入合并液中，然后按上述配方順序?qū)⒏靼被嶂饌€投入使溶解，至色氨酸時應(yīng)控制溫度在約50°C以下方能投入，氨基酸投料完畢，加入另一份穩(wěn)定劑與胱氨酸。(4)用約10%氫氧化鈉液緩緩加入以調(diào)節(jié)pH值5. 8-6. 2，添加注射用水至全量，力口入O. 15% (g/ml)活性炭攪拌脫色20分鐘，循環(huán)過濾30分鐘。( 5 )濾至可見異物合格后，灌裝，封口，滅菌，即得。本發(fā)明的目的是提供一種制備復(fù)方氨基酸注射液的方法，步驟為將上述各種氨基酸順序加入，溶解，調(diào)節(jié)PH值，碳吸附，灌裝，封口，滅菌。本發(fā)明的目的是提供一種噴霧干燥法制備注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末的方法，步驟為將丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脫碳，精濾，噴霧干燥，無菌分裝，加塞，軋
至JHL ο本發(fā)明還提供了一種噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復(fù)方氨基酸注射液的組合應(yīng)用包裝在制備治療氨基酸類營養(yǎng)補(bǔ)充藥物中的應(yīng)用，具有促進(jìn)人體蛋白質(zhì)代謝正常，糾正負(fù)氮平衡，補(bǔ)充蛋白質(zhì)，加快傷口愈合的作用?，F(xiàn)有技術(shù)中丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸組合已經(jīng)廣泛應(yīng)用，但是兩者幾乎都是以液體形式存在，特別是丙氨酰谷氨酰胺的注射液在貯藏期間的更容易產(chǎn)生分解，因此再混合使用后，產(chǎn)生難以預(yù)料的副作用。更為嚴(yán)重地，周新等人研究指出丙氨酰谷氨酰胺加復(fù)方氨基酸注射液致肝損傷，通過發(fā)明人的長期研究，產(chǎn)生肝損的根本原因也是由于丙氨酰谷氨酰胺的注射液和復(fù)方氨基酸的注射液的質(zhì)量發(fā)生變化而導(dǎo)致。本發(fā)明的藥物組合物，使用時先將注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末用注射用水溶解，再與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液混合，靜脈滴注。因此，由于部分氨基酸的溶解性較差，復(fù)方氨基酸注射液不適應(yīng)制成無菌粉針，發(fā)明人產(chǎn)生了將更容易發(fā)生降解的丙氨酰谷氨酰胺注射液制成無菌粉末單獨(dú)保藏，通過下文的比較試驗(yàn)證明了本發(fā)明的產(chǎn)品具有預(yù)料不到的降低肝損的副作用。申請人:在其優(yōu)先權(quán)文件201110267409. 6中披露了使一種凍干法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復(fù)方氨基酸注射液的組合應(yīng)用包裝，在后續(xù)的研究中，申請人發(fā)現(xiàn)使用噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復(fù)方氨基酸注射液的組合應(yīng)用包裝具有更好的穩(wěn)定性和療效，實(shí)驗(yàn)推測的原因是噴霧干燥法需要的時間短，活性成分在液態(tài)下存在的時間短，大大有利于穩(wěn)定性的提高，而且噴霧干燥法制備過程簡單，需要的時間短，節(jié)約了成本；噴霧干燥法制備的無菌粉末粒徑較大，流動性好，更容易分裝；同時噴霧干燥法制備的樣品溶解快，療效起效快。本發(fā)明益處( I)本發(fā)明的組合應(yīng)用包裝大大方便了臨床用藥的需要。(2)本發(fā)明的組合應(yīng)用包裝對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節(jié)約了成本。(3)本發(fā)明的組合應(yīng)用包裝現(xiàn)用現(xiàn)配，對每個單獨(dú)藥物的穩(wěn)定性大有好處，可以提高藥品的臨床應(yīng)用質(zhì)量和生物利用度。(4)本發(fā)明的組合具有顯著地降低肝損傷的益處。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例I組合包裝藥物的制備組合注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末10g，注射用水50ml和復(fù)方氨基酸注射液250ml制備過程I、注射用丙氨酰谷氨酰胺的制備(I)在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將IOOOg丙氨酰谷氨酰胺加注射用水5000ml溶解，配成約20%的溶液，加入15g的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，再經(jīng)O. 22 μ m微孔濾膜精濾，濾液噴霧干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。(2)百級潔凈區(qū)，在百級條件下，控制相對濕度低于45%，用自動分裝機(jī)進(jìn)行無菌分 裝，IOg/瓶，加塞，軋蓋。2、注射用水的制備取新鮮的注射用水灌裝，IOml/支，封口，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。3、復(fù)方氨基酸注射液的制備(I)取60L注射用水煮沸加入山梨醇2000g使溶解，再加入90g活性炭煮沸20分鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。(2)稀配罐中濾入山梨醇液后隨即通入氮?dú)?，同時再加入另外40L經(jīng)用60g活性炭煮沸吸附20分鐘預(yù)處理過的注射用水與山梨醇液合并，開冷卻水使合并液冷卻至60°C時開始投料。(3)先將混合均勻的依地酸二鈉IOg和亞硫酸氫鈉200g —分為二份，將其中一份投入合并液中，然后按順序?qū)⒗野彼酧. I lg，丙氨酸I. 88g，亮氨酸3. 79g，脯氨酸I. Og,異亮氨酸I. 7g，甘氨酸3. 24g，苯丙氨酸2. 83g，色氨酸O. 39g，纈氨酸I. 36g，蛋氨酸I. 06g,門冬氨酸I. 15g，半胱氨酸O. 44g，谷氨酸I. 97g，精氨酸2. 63g，組氨酸2g，鹽酸賴氨酸3. 33g，蘇氨酸I. 97g，絲氨酸O. 67g，逐個投入使溶解，至色氨酸時應(yīng)控制溫度在50°C以下方能投入，氨基酸投料完畢，加入另一份穩(wěn)定劑與胱氨酸。(4)用10%氫氧化鈉液緩緩加入以調(diào)節(jié)pH值6. 0，添加注射用水至全量，加入150g活性炭攪拌脫色20分鐘，循環(huán)過濾30分鐘。(5)濾至可見異物合格后，灌裝，250ml/瓶，封口，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。實(shí)施例2組合包裝藥物的制備組合注射用丙氨酰谷氨酰胺粉末20g，注射用水IOOml和復(fù)方氨基酸注射液500ml制備過程I、注射用丙氨酰谷氨酰胺的制備(I)在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將2000g丙氨酰谷氨酰胺加注射用水10000ml溶解，配成約20%的溶液，加入30g的藥用活性炭，攪拌吸附30分鐘，粗濾脫炭，再經(jīng)O. 22μπι微
孔濾膜精濾，濾液噴霧干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末。(2)百級潔凈區(qū)，在百級條件下，控制相對濕度低于45%，用自動分裝機(jī)進(jìn)行無菌分裝，20g/瓶，加塞，軋蓋。2、注射用水的制備取新鮮的注射用水灌裝，20ml/支，封口，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。
3、復(fù)方氨基酸注射液的制備(I)取60L注射用水煮沸加入山梨醇4000g使溶解，再加入90g活性炭煮沸20分鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。(2)稀配罐中濾入山梨醇液后隨即通入氮?dú)?，同時再加入另外40L經(jīng)用60g活性炭煮沸吸附20分鐘預(yù)處理過的注射用水與山梨醇液合并，開冷卻水使合并液冷卻至60°C時開始投料。(3)先將混合均勻的依地酸二鈉20g和亞硫酸氫鈉IOOg —分為二份，將其中一份投入合并液中，然后按順序?qū)⒗野彼酧. 35g，丙氨酸6. 20g,亮氨酸12. 50g,脯氨酸3. 3g，異亮氨酸5. 6g,甘氨酸10. 70g,苯丙氨酸9. 35g,色氨酸I. 30g,繳氨酸4. 50g,蛋氨酸3. 50g, 門冬氨酸3. 80g,半胱氨酸I. OOg,谷氨酸6. 50g,精氨酸7. 90g,組氨酸6g，鹽酸賴氨酸12. 40g,蘇氨酸6. 50g,絲氨酸2. 20g,逐個投入使溶解，至色氨酸時應(yīng)控制溫度在50°C以下方能投入，氨基酸投料完畢，加入另一份穩(wěn)定劑與胱氨酸。(4)用10%氫氧化鈉液緩緩加入以調(diào)節(jié)pH值6. 1，添加注射用水至全量，加入150g活性炭攪拌脫色20分鐘，循環(huán)過濾30分鐘。(5)濾至可見異物合格后，灌裝，500ml/瓶，封口，121°C熱壓滅菌20分鐘，即得。實(shí)驗(yàn)例3穩(wěn)定性試驗(yàn)按201110267409. 6實(shí)施例I制備樣品一批，和本發(fā)明實(shí)施例I制備樣品進(jìn)行比較，在高溫40°C，相對濕度75%±5%條件下6個月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果見表I。表I穩(wěn)定性和溶解速度測定結(jié)果
時間樣品性狀溶解速度總雜質(zhì)(％) 含量( )
7T. 201110267409. 6 白色結(jié)晶性粉末122s1 5299 9
_實(shí)施例I_白色結(jié)晶性粉末_45s_^40_99.8
~~ 201110267409. 6 白色結(jié)晶性粉末126s( 5399 j
_實(shí)施例I白色結(jié)晶性粉末44s_0^40_99.8
~~ 201110267409. 6 白色結(jié)晶性粉末133sθ7 991
_實(shí)施例I白色結(jié)晶性粉末48s_(^41_99.6
~~ 201110267409. 6 白色結(jié)晶性粉末150s07^899Λ
_實(shí)施例I_白色結(jié)晶性粉末47s_^43_99.5
~ 201110267409. 6 白色結(jié)晶性粉末 174s θΓ 6 99^4 6 η__實(shí)施例I__白色結(jié)晶性粉末__51s__^47__99. 3由表I可知，201110267409. 6實(shí)施例I制備的樣品，溶解速度顯著很慢，加速6月時有關(guān)物質(zhì)升高；而本發(fā)明實(shí)施例I制備的樣品溶解速度很快，加速6個月后有關(guān)物質(zhì)變化較小。充分說明了本發(fā)明在提高穩(wěn)定性和溶解速度方面的優(yōu)越性。實(shí)驗(yàn)例4臨床用藥試驗(yàn)對30例入院使用丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸的藥物組合物的患者進(jìn)行調(diào)查，一組為使用丙氨酰谷氨酰胺注射液和復(fù)方氨基酸注射液(與本發(fā)明的實(shí)施例I的產(chǎn)品等濃度的市售產(chǎn)品，山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號20110701) 10例(簡稱組合1)，一組為使用注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復(fù)方氨基酸注射液(本發(fā)明實(shí)施例I的產(chǎn)品)10例(簡稱組合2)。一組使用來自201110267409. 6實(shí)施例I的產(chǎn)品(組合3)。三組使用的組合物藥品均為同一批號，使用時間為生產(chǎn)日期后6個月。使用療程為3天，使用前后分別對三組患者肝功能進(jìn)行檢查，10例患者平均檢查結(jié)果如下表2肝功能檢查結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含丙氨酰谷氨酰胺和復(fù)方氨基酸的藥物組合物，其特征在于丙氨酰谷氨酰胺為噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、復(fù)方氨基酸為可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于其中還可以包含注射用水，其中，包裝規(guī)格為注射用丙氨酰谷氨酰胺10-20g，注射用水，復(fù)方氨基酸注射液50-1000ml。
3.一種制備復(fù)方氨基酸注射液的方法，其特征在于步驟為將各種氨基酸按一定順序加入，溶解，調(diào)節(jié)PH值，碳吸附，灌裝，封口，滅菌。
4.一種噴霧干燥法制備注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末的方法，其特征在于步驟為將丙氨酰谷氨酰胺加水溶解，碳吸附，脫碳，精濾，噴霧干燥，無菌分裝，加塞，軋蓋。
5.根據(jù)I所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療氨基酸類營養(yǎng)補(bǔ)充藥物中的應(yīng)用，具有促進(jìn)人體蛋白質(zhì)代謝正常，糾正負(fù)氮平衡，補(bǔ)充蛋白質(zhì)，加快傷口愈合的作用。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，使用時先將注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末用注射用水溶解，再與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液混合，靜脈滴注。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種噴霧干燥法制備的注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末和復(fù)方氨基酸注射液的藥物組合物，尤其是組合應(yīng)用包裝，包括注射用丙氨酰谷氨酰胺無菌粉末、注射用水和復(fù)方氨基酸注射液。本發(fā)明的組合應(yīng)用包裝大大方便了臨床用藥的需要；對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節(jié)約了成本；本發(fā)明的組合應(yīng)用包裝現(xiàn)用現(xiàn)配，對每個單獨(dú)藥物的穩(wěn)定性大有好處，可以提高藥品的臨床應(yīng)用質(zhì)量和生物利用度；本發(fā)明的組合具有顯著地降低肝損傷的益處。
文檔編號A61K9/14GK102698248SQ20121020806
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月20日
發(fā)明者陶靈剛 申請人:海南靈康制藥有限公司