專利名稱：口服藥物制劑及口服緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服藥物制劑及口服緩釋制劑及其制備方法。所述制劑含有酮洛芬和對(duì)乙酰氨基酚。
背景技術(shù)：
為了增強(qiáng)藥物對(duì)治療疾病的療效、改善患者用藥的順應(yīng)性和/或減少不良反應(yīng)，采用不同作用機(jī)理的同類治療藥物組成復(fù)方，這已是開發(fā)藥物的一個(gè)方向。
酮洛芬屬于苯丙酸的衍生物，能抑制外周組織前列腺素的合成，具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱的功效。其抗炎作用比阿司匹林大150倍，解熱作用比消炎痛強(qiáng)4倍，且毒性僅為消炎痛的1/20，作用與布洛芬相同，且抗炎作用較布洛芬強(qiáng)，KP的不良反應(yīng)與布洛芬相似且較輕，一般易于耐受。對(duì)乙酰氨基酚屬于非那西丁的代謝產(chǎn)物，能抑制中樞部位前列腺素的合成，迅速發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛作用，但其抗炎作用較弱。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供更好的抗炎鎮(zhèn)痛藥物。本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)將對(duì)乙酰氨基酚與酮洛芬聯(lián)合在一起使用，可顯著增強(qiáng)單獨(dú)對(duì)乙酰氨基酚或單獨(dú)酮洛芬使用時(shí)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，顯示出良好的協(xié)同作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，將對(duì)乙酰氨基酚、酮洛芬及藥用載體混合可制成口服緩釋制劑。
因此，本發(fā)明涉及一種口服制劑，其包括對(duì)乙酰氨基酚和酮洛芬。
本發(fā)明還涉及一種口服緩釋制劑，其包括對(duì)乙酰氨基酚、酮洛芬、粘合劑(乳糖、微晶纖維素)、緩釋材料、潤(rùn)滑劑、助流劑及防潮膜。
本發(fā)明還涉及對(duì)乙酰氨基酚和酮洛芬聯(lián)合用于制備用于抗炎、鎮(zhèn)痛的藥物中用途。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種口服緩釋制劑的制備方法，其包括將對(duì)乙酰氨基酚，酮洛芬，粘合劑，緩釋材料，潤(rùn)滑劑，助流劑與防潮膜混合。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)酮洛芬與乙酰氨基酚的聯(lián)用比例為1∶3.75-1∶15，優(yōu)選為4∶15，或兩者合用時(shí)劑量的配比范圍為對(duì)乙酰氨基酚187～1200mg，酮洛芬50～200mg，優(yōu)選劑量為對(duì)乙酰氨基酚375mg，酮洛芬100mg，每日服用一次。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明口服緩釋制劑包括含有對(duì)乙酰氨基酚、酮洛芬的片芯與防潮膜。
所述的片芯組成(重量％)對(duì)乙酰氨基酚30％-80％酮洛芬 0.5％-4％緩釋骨架材料10％-50％粘合劑 1％-8％潤(rùn)滑劑 0.5％-3％助流劑 1％-5％所述的防潮膜組成是歐巴代型號(hào)opadry II，微溶型包衣劑，按規(guī)定包衣增重2％-6％所述的緩釋骨架材料舉例講選自至少一種羧丙基甲基纖維素K4M，K15M，K100M，羧丙甲基纖維素E4M，羥丙甲基纖維素F4M，卡波姆934p、974p、971p，乙基纖維素，海藻酸鈉，脫乙酰殼聚糖或硬脂酸鎂。所述的粘合劑舉例講選自至少一種乳糖，微晶纖維素，聚維酮K30、乙基纖維素或羧甲基纖維素。所述的潤(rùn)滑劑舉例講選自至少一種硬脂酸鎂、硬脂酸鈣，聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。所述的助流劑是滑石粉或硅膠。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明口服制劑或口服緩釋制劑可為口服制劑的任何形式，舉例講可為片劑或膠囊。
更具體講，本發(fā)明的口服緩釋制劑為片劑時(shí)，可減少服藥次數(shù)，每日兩次，每次一片。其釋藥特性不受胃腸因素影響，經(jīng)體外釋放度測(cè)定1-12小時(shí)恒定釋放，符合Higuchi方程，血藥濃度平穩(wěn)，從而有效地降低了服藥后的毒副作用，提高患者的順應(yīng)性，適合臨床用藥發(fā)展的需要。
具體實(shí)施方案下面用實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明實(shí)施例1小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)材料與方法18～22克小鼠，雌雄各半，每組10只。對(duì)乙酰氨基酚、酮洛芬以及對(duì)乙酰氨基酚與酮洛芬組成的復(fù)方，用0.5％的CMC-Na配成溶液，以一定劑量連續(xù)灌胃給藥(ig)3天，對(duì)照組給同體積的0.5％ CMC-Na溶液，ig給藥45min后，小鼠按0.1毫升/10克，腹腔注射0.7％(體積/體積)醋酸。注射醋酸后15分鐘內(nèi)，計(jì)算發(fā)生典型“扭體”反應(yīng)(腹部?jī)?nèi)凹、伸展后肢、臀部抬高)的小鼠總數(shù)，用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果如表1所示，以上兩種藥物均減少小鼠扭體次數(shù)，與對(duì)照組、單味藥組相比，差異顯著。
實(shí)施例2對(duì)抗角叉菜膠致小鼠足腫作用在小鼠中測(cè)定對(duì)角叉菜膠誘發(fā)的水腫實(shí)驗(yàn)的抑制活性。小鼠體重為28～32克。連續(xù)灌胃給藥(ig)3天，對(duì)照組給同體積0.5％ CMC-Na溶液，末次給藥45min后，以0.75％角叉菜膠0.05ml/只在各鼠右足跖部皮下注射。4小時(shí)后沿踝關(guān)節(jié)剪下左右兩側(cè)足，分別稱重，以左右兩側(cè)重量差為足腫脹度，并求抑制率。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同劑量均能減輕角叉菜膠所致的足腫脹，與對(duì)照組及單藥比較差異顯著，表明復(fù)方具有對(duì)抗角叉菜膠所致炎癥作用，并且藥效強(qiáng)比單味藥增強(qiáng)。
實(shí)施例3本發(fā)明緩釋片劑

本發(fā)明緩釋片的制備如下分別將對(duì)乙酰氨基酚、酮洛芬、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉、羥丙基甲基纖維素按上述組份及含量干燥，粉碎，分別過100目篩，備用。
然后分別將對(duì)乙酰氨基酚、酮洛芬、乳糖、緩釋骨架材料，過80目篩混合均勻。加入95％的乙醇適量制軟材，以握之成團(tuán)、輕壓即散為度，過20目篩制粒；40℃條件下干燥6小時(shí)，用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂、滑石粉混合均勻，為上述片劑的緩釋顆粒。將所得緩釋顆粒置于制粒機(jī)中壓片。包防潮膜，干燥20分鐘后出料，40℃干燥8小時(shí)，制成緩釋片劑。
本發(fā)明所述各種組份含量均為制作1片的含量。
實(shí)施例4本發(fā)明緩釋膠囊

本發(fā)明緩釋膠囊劑的制備按比例將活性成分對(duì)乙酰氨基酚和酮洛芬與上述藥用輔料、膠化聚合物混合，按按等量遞增法將活性成分與輔料充分混合均勻制粒、干燥壓片，獲得顆粒、小球、粉末或微型片；亦可按需要對(duì)顆粒、小球、微型片進(jìn)行腸溶包衣；將上述步驟制得的顆粒、小球、粉末或微型片充填入膠囊中即制得膠囊劑用上述實(shí)施例3和4得到的本發(fā)明口服緩釋制劑按藥典標(biāo)準(zhǔn)，在pH6.8的釋放介質(zhì)中進(jìn)行體外釋放，不同時(shí)間累積釋藥百分率見表3-4附表說明表1為本發(fā)明聯(lián)用藥物在小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)中結(jié)果表2為本發(fā)明聯(lián)用藥用在小鼠中對(duì)角叉菜膠誘發(fā)的水腫抑制率結(jié)果表3為實(shí)施例3本發(fā)明制劑的釋放度表表4為實(shí)施例4本發(fā)明制劑的釋放度表表1小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)

**P＜0.01，與對(duì)照組比較+P＜0.05，與對(duì)乙酰氨基酚或美洛昔康比較表2小鼠中對(duì)角叉菜膠誘發(fā)的水腫抑制率

**P＜0.01，與對(duì)照組比較+P＜0.05，與對(duì)乙酰氨基酚或酮洛芬比較體外釋放試驗(yàn)用中國(guó)藥典2000年版釋放度測(cè)定法中的裝置II(槳板式)，100轉(zhuǎn)/分，模擬腸溶液，選用pH6.8的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。上述實(shí)施例溶出試驗(yàn)結(jié)果如下表3實(shí)施例3制劑中藥物累積釋放百分比

表4實(shí)施例4制劑中藥物累積釋放百分比

權(quán)利要求
1.一種口服制劑，其含有對(duì)乙酰氨基酚和酮洛芬。
2.一種口服緩釋制劑，其含有對(duì)乙酰氨基酚、酮洛芬、乳化劑、緩釋材料、潤(rùn)滑劑、助流劑組成的片芯及防潮膜。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中對(duì)乙酰氨基酚與酮洛芬的聯(lián)用比例為對(duì)乙酰氨基酚/酮洛芬為3.75∶1-15∶1。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中對(duì)乙酰氨基酚與酮洛芬的聯(lián)用比例為3.75∶1。
5.如權(quán)利要求2-4任一的緩釋制劑，其特征在于所述緩釋材料選自至少一種羥丙基甲基纖維素K4M，K15M，K100M，羥丙基纖維素E4M，羥丙基乙基纖維素，卡波姆934p、974p、971p，羥乙基纖維素，甲基纖維素，黃原膠，海藻酸鹽，聚氧化乙烯，羧乙烯聚合物，或羧甲基纖維素的鹽，脫乙酰殼聚糖，粘合劑選自聚組酮30，乙基纖維素，乳糖，微晶纖維素或羧甲基纖維素，潤(rùn)滑劑選自至少一種硬脂酸鎂、硬脂酸鈣，聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，助流劑選自滑石粉或硅膠。
6.如權(quán)利要求2-4任一緩釋制劑，其中對(duì)乙酰氨基酚和酮洛芬的含量為制劑處方總重量的40-85％；緩釋材料為制劑處方總重量的6-50％，腸溶包衣材料為制劑處方總重量的6-40％。
7.如權(quán)利要求2-4任一所述制劑，其中防潮膜為常用的包衣材料，其組成為歐巴代型號(hào)opadry II，微溶型包衣劑，按規(guī)定包衣增重2％-6％。
8.權(quán)利要求2-4任一制劑，其中所述制劑為片劑或膠囊。
9.權(quán)利要求9的制劑，其中片劑含對(duì)乙酰氨基酚、酮洛芬、乳糖、羥丙基甲基纖維素K15M、卡波姆、滑石粉、硬脂酸鎂，膠囊含乙酰氨基酚、酮洛芬、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素K15M、乙基纖維素、硬脂酸鎂。
10.對(duì)乙酰氨基酚和酮洛芬的聯(lián)合用于生產(chǎn)一種用于抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱的藥物中用途。
全文摘要
本發(fā)明是一種含酮洛芬和對(duì)乙酰氨基酚組分的口服復(fù)方緩釋制劑及其制備方法，它降低了酮洛芬的不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)兩者合并應(yīng)用，具有顯著的協(xié)同作用，優(yōu)于每種單獨(dú)的加和作用的量存在于該聯(lián)合用藥中。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1939292SQ20051010525
公開日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者梅興國(guó), 邱海霞 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所