專利名稱：抗β－內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，是一種阿莫西林抗菌素復(fù)方制劑，具體講涉及阿莫西林及其鹽和他唑巴坦及其鹽或舒巴坦及其鹽組成的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
青霉素類抗菌藥物已廣泛地應(yīng)用于臨床，為人類的健康起到了積極作用。同時，由于臨床上長期、廣泛的使用，細菌對青霉素類抗生素的耐藥性問題日益嚴重。細菌對青霉素類抗生素耐藥的主要機制為產(chǎn)生特異性的β-內(nèi)酰胺酶(β-lactmases)來分解藥物，其中包括由染色體介導(dǎo)的I型頭孢菌素酶和由質(zhì)粒介導(dǎo)的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。
為了克服產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細菌所造成的臨床耐藥性感染，研制青霉素類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑具有重要的臨床意義。目前已先后上市的抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑有頭孢哌酮/舒巴坦鈉和哌拉西林/他唑巴坦等。
阿莫西林(Cefuroxime，AMO)為半合成青霉素，對于嚴重革蘭陰性菌感染特別有效，本品能抑制細菌細胞壁的合成，最終使之成為球形體，破裂溶解。對鏈球菌類、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、淋病雙球菌、腦膜炎雙球菌及沙門氏菌一般最低抑菌濃度(MIC)為0.02-1.25ug/ml。在國際上，20世紀60年代阿莫西林已成為重點品種，70年代進入品種發(fā)展的全盛時期，單方阿莫西林世界范圍內(nèi)銷售額曾高達17億美元的輝煌。據(jù)行家預(yù)測，阿莫西林原料藥從1994年到2005年內(nèi)將以年均6％的速度增長，2005年世界范圍產(chǎn)量將達11000噸。近幾年，隨著阿莫西林在臨床上使用的日益廣泛，試驗研究顯示，部分本來敏感的菌株對阿莫西林產(chǎn)生了耐藥現(xiàn)象，治愈率有所下降，迫切需要一種阿莫西林抗菌素復(fù)方制劑。因此，找到一種能夠與阿莫西林配伍良好并能夠在臨床上使用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑來對抗和抑制β-內(nèi)酰胺酶，保護阿莫西林不受破壞成為解決菌株對阿莫西林產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種阿莫西林及其鹽與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑，相對于阿莫西林而言，該復(fù)方制劑抗菌譜更廣、抗菌作用更強。
發(fā)明人經(jīng)過長期研究和大量試驗，終于發(fā)明了一種抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑中含有阿莫西林及其鹽與舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽，所述阿莫西林及其鹽與舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽的重量比范圍為1∶1至10∶1。
所述阿莫西林及其鹽與舒巴坦及其鹽較優(yōu)選的重量比為2∶1。
所述的阿莫西林及其鹽與他唑巴坦及其鹽的最優(yōu)選的重量比為8∶1。
所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑的制備方法按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作進行即可制成粉針劑和凍干粉針劑。
所述的鹽優(yōu)選為堿金屬鹽。
采用本發(fā)明提供的技術(shù)方案，由于以舒巴坦或他唑巴坦作為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，且兩者配伍良好，其良好的協(xié)同作用使得其抗菌作用明顯強于兩者單獨使用的效果，較阿莫西林而言，這種注射用抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑抗菌譜更廣、抗菌作用更強。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑作進一步說明。
實施例1制備阿莫西林和舒巴坦復(fù)方制劑將1g阿莫西林無菌粉和1g舒巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例2制備阿莫西林鈉和舒巴坦復(fù)方制劑將1g阿莫西林鈉無菌粉和0.5g舒巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例3制備阿莫西林鉀和舒巴坦復(fù)方制劑將1g阿莫西林鉀無菌粉和0.5g舒巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例4制備阿莫西林和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將1g阿莫西林無菌粉和0.25g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例5制備阿莫西林鈉和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將1g阿莫西林鈉無菌粉和0.125g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例6制備阿莫西林鉀和舒巴坦鈉復(fù)方制劑將1g阿莫西林鉀無菌粉和0.1g舒巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例7制備阿莫西林和舒巴坦鉀復(fù)方制劑將1g阿莫西林無菌粉和0.5g舒巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例8制備阿莫西林鈉和舒巴坦鉀復(fù)方制劑將1g阿莫西林鈉無菌粉和0.5g舒巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例9制備阿莫西林鉀和舒巴坦鉀復(fù)方制劑將1g阿莫西林鉀無菌粉和0.25g舒巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
試驗實施例1阿莫西林和舒巴坦復(fù)方制劑體外抗菌和殺菌試驗用無菌水或滅菌生理鹽水進行溶解并按有效藥物含量配制并稀釋至所需的藥物濃度，阿莫西林/舒巴坦的有效藥物配比為1∶1、2∶1、4∶1、8∶1。實驗所采用的菌株均為臨床分離株，每株來源于不同的病人。
試驗方法1.1最低抑菌濃度(MIC)的測定吸取適量稀釋好的不同濃度的藥物置于無菌平面皿中，加入恒溫于55℃左右的滅菌培養(yǎng)基，混勻冷卻制成藥物平板。將培養(yǎng)好的試驗菌用無菌水稀釋至所需濃度(一般為107CFU/ml左右)，采用多點接種儀接至不同濃度的藥物平板，接種量約為104～105CFU/點。試驗菌于37℃恒溫培養(yǎng)24小時觀察結(jié)果，并記錄MIC值。
1.2最低殺菌濃度(MBC)的測定采用肉湯倍比稀釋活菌計數(shù)法，即在倍比稀釋的藥物溶液中加入一定濃度的菌液，混合后于37℃恒溫培養(yǎng)24小時，先測出MIC值，再依次將未見細菌生長的澄清的各管培養(yǎng)物分別吸出0.1ml，進行平板活菌計數(shù)，其中菌落數(shù)少于5個的平板所對應(yīng)的最低藥物濃度即為該藥物的MBC值。
試驗結(jié)果2.1最低抑菌濃度(MIC)由表1-1可知，阿莫西林和舒巴坦復(fù)方制劑中阿莫西林與舒巴坦的重量比為1∶1至8∶1時，體外抗菌活性較好，阿莫西林與舒巴坦的優(yōu)選重量比為2∶1至4∶1，且2∶1時效果最好。阿莫西林和舒巴坦復(fù)方制劑(AMO/SBT＝2∶1)對產(chǎn)酶株的體外抗菌活性較阿莫西林強，對非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與阿莫西林相似，其中對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎鏈球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)、銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)、不動桿菌(產(chǎn)酶)、產(chǎn)氣桿菌(產(chǎn)酶)、福氏痢疾桿菌(產(chǎn)酶)和陰溝腸桿菌(產(chǎn)酶)的MIC50分別為16、8、8、16、16、32、2、2、4和32μg/ml，MIC90分別為32、16、32、64、64、128、4、8、16和≥256μg/ml，阿莫西林對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎鏈球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)、銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)、不動桿菌(產(chǎn)酶)、產(chǎn)氣桿菌(產(chǎn)酶)、福氏痢疾桿菌(產(chǎn)酶)和陰溝腸桿菌(產(chǎn)酶)的MIC50分別為64、128、32、64、64、128、8、8、8和128μg/ml，MIC90分別為256、≥256、128、256、≥256、≥256、32、32、64和≥256μg/ml。
2.2最低殺菌濃度(MBC)由表1-2可知，阿莫西林和舒巴坦復(fù)方制劑(AMO/SBT＝2∶1)對產(chǎn)酶株的體外抗菌活性較阿莫西林強，對非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與阿莫西林相似，其中對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍均為4-8；阿莫西林對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍均為4-8、4-8和≥4。
實施例10制備阿莫西林和他唑巴坦復(fù)方制劑將1g阿莫西林無菌粉和0.5g他唑巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例11制備阿莫西林鈉和他唑巴坦復(fù)方制劑將1g阿莫西林鈉無菌粉和0.25g他唑巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例12制備阿莫西林鉀和他唑巴坦復(fù)方制劑將1g阿莫西林鉀無菌粉和0.25g他唑巴坦無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例13制備阿莫西林和他唑巴坦鈉復(fù)方制劑將1g阿莫西林無菌粉和0.125g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例14制備阿莫西林鈉和他唑巴坦鈉復(fù)方制劑將1g阿莫西林鈉無菌粉和0.1g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例15制備阿莫西林鉀和他唑巴坦鈉復(fù)方制劑將1g阿莫西林鉀無菌粉和0.5g他唑巴坦鈉無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例16制備阿莫西林和他唑巴坦鉀復(fù)方制劑將1g阿莫西林無菌粉和0.5g他唑巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例17制備阿莫西林鈉和他唑巴坦鉀復(fù)方制劑將1g阿莫西林鈉無菌粉和0.25g他唑巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
實施例18制備阿莫西林鉀和他唑巴坦鉀復(fù)方制劑將1g阿莫西林鉀無菌粉和0.25g他唑巴坦鉀無菌粉混合，按已知的粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作。
試驗實施例2阿莫西林和他唑巴坦復(fù)方制劑體外抗菌和殺菌試驗用無菌水或滅菌生理鹽水進行溶解并按有效藥物含量配制并稀釋至所需的藥物濃度，阿莫西林/他唑巴坦的有效藥物配比為2∶1、4∶1、8∶1、10∶1。試驗用菌株及試驗方法同試驗實施例1。
試驗結(jié)果1.1最低抑菌濃度(MIC)由表2-1可知，阿莫西林和他唑巴坦復(fù)方制劑中阿莫西林與他唑巴坦的重量比為2∶1至10∶1時，體外抗菌活性較好，阿莫西林與他唑巴坦的優(yōu)選重量比為4∶1至8∶1。阿莫西林和他唑巴坦復(fù)方制劑(AMO/TAZ＝8∶1)對產(chǎn)酶株的體外抗菌活性較阿莫西林強，對非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與阿莫西林相似，其中對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎鏈球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)、銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)、不動桿菌(產(chǎn)酶)、產(chǎn)氣桿菌(產(chǎn)酶)、福氏痢疾桿菌(產(chǎn)酶)和陰溝腸桿菌(產(chǎn)酶)的MIC50分別為16、8、4、8、8、8、2、1、2和32μg/ml，MIC90分別為64、32、16、32、64、32、8、8、8和256μg/ml，阿莫西林對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、表皮葡萄球菌(產(chǎn)酶)、肺炎鏈球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)、肺炎克雷伯氏菌(產(chǎn)酶)、銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)、不動桿菌(產(chǎn)酶)、產(chǎn)氣桿菌(產(chǎn)酶)、福氏痢疾桿菌(產(chǎn)酶)和陰溝腸桿菌(產(chǎn)酶)的MIC50分別為64、128、32、64、64、128、8、8、8和128μg/ml，MIC90分別為256、≥256、128、≥256、≥256、≥256、32、32、64和≥256μg/ml。
1.2最低殺菌濃度(MBC)由表2-2可知，阿莫西林和他唑巴坦復(fù)方制劑(AMO/TAZ＝8∶1)對產(chǎn)酶株的體外抗菌活性較阿莫西林強，對非產(chǎn)酶株的體外抗菌活性與阿莫西林相似，其中對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍均為4-8、4和4-8；阿莫西林對金黃色葡萄球菌(產(chǎn)酶)、大腸埃希氏菌(產(chǎn)酶)和銅綠假單胞菌(產(chǎn)酶)MBC/MIC值范圍均為4-8、4-8和≥4。
表1-1阿莫西林(AMO)與阿莫西林/舒巴坦(AMO/SBT)體外抗菌活性(MIC≤16判定為敏感)




表1-2阿莫西林(AMO)與阿莫西林/舒巴坦(AMO/SBT＝2∶1)的最低殺菌濃度(MBC)

表2-1阿莫西林(AMO)與阿莫西林/他唑巴坦(AMO/TAZ)體外抗菌活性(MIC≤16判定為敏感)




表2-2阿莫西林(AMO)與阿莫西林/他唑巴坦(AMO/TAZ＝8∶1)的最低殺菌濃度(MBC)


權(quán)利要求
1.一種抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑中含有阿莫西林及其鹽與舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽，所述阿莫西林及其鹽與舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽的重量比范圍為1∶1至10∶1。
2.如權(quán)利要求1所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述的阿莫西林及其鹽與舒巴坦及其鹽的重量比為2∶1至4∶1。
3.如權(quán)利要求2所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述阿莫西林及其鹽與舒巴坦及其鹽的重量比為2∶1。
4.如權(quán)利要求1所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述的阿莫西林及其鹽與他唑巴坦及其鹽的重量比為4∶1至8∶1。
5.如權(quán)利要求4所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述的阿莫西林及其鹽與他唑巴坦及其鹽的重量比為8∶1。
6.如權(quán)利要求1至5中之一所述的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，其特征在于所述鹽為堿金屬鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開一種抗β－內(nèi)酰胺酶抗菌素復(fù)方制劑，具體為阿莫西林及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽組成的復(fù)方制劑。該復(fù)方制劑中阿莫西林及其鹽和舒巴坦及其鹽或他唑巴坦及其鹽的重量比范圍為1∶1至10∶1；阿莫西林及其鹽和舒巴坦及其鹽的優(yōu)選重量比范圍為2∶1至4∶1，最佳重量比為2∶1，阿莫西林及其鹽和他唑巴坦及其鹽的優(yōu)選重量比范圍為4∶1至8∶1，最佳重量比為8∶1。本發(fā)明較阿莫西林抗菌譜更廣、抗菌作用更強。
文檔編號A61P31/00GK1720914SQ200510085078
公開日2006年1月18日 申請日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日
發(fā)明者劉全勝, 夏中寧, 舒軍, 林學(xué)良 申請人:夏中寧