專利名稱：釋放得到改良的口服藥物組合物的制作方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及釋放得到改良的口服藥物組合物，包括含活性成分的核心；以及包圍所述核心的包衣，這里所述的包衣包含在藥學可接受的有機溶劑中，不溶于水的親水和疏水聚合物的分散體，以防止活性成分在胃液中的釋放。
發(fā)明的背景釋放得到改良的藥物組合物包括具有延遲的、持續(xù)的和靶向釋放特性的組合物。釋放作為得到改良的劑型，可以控制藥物釋放的時間和位置。以前有一些工藝方法，它們描述了用親水和疏水聚合物，制備釋放得到改良的藥物組合物。但是，這些釋放得到改良藥物輸送系統(tǒng)提供了靶向釋放和/或持續(xù)釋放，所以，對胃壁有腐蝕作用的藥物，或會被胃酸/消化酶降解的藥物，需要額外的腸溶包衣。
美國專利號4252786，涉及具有核心的控制釋放藥片，核心包括分散在聚乙烯基吡咯烷酮和羧基乙烯基親水聚合物的摻合物中的活性成分，并包以相對不溶的、透水的、可破裂的薄膜，薄膜包含疏水和親水聚合物的組合?；钚猿煞值尼尫潘俾首畛踔饕杀∧た刂疲谀て屏鸦蚋g后，釋放速率由壓縮的基質(zhì)(骨架)控制?；钚猿煞滞ㄟ^薄膜的釋放，在服藥后大約1小時內(nèi)開始。
這種劑型，不阻止活性成分在胃中的釋放，因此，未必能用于刺激性的藥物或酸性pH中降解的藥物。
美國專利號4610870描述了包含核心的控制釋放包衣藥片，它含有活性藥物和一個或多個水性膠態(tài)膠凝劑。用含有疏水聚合物和親水聚合物的包衣組合物將核心包衣。在服用時，包衣慢慢剝離，留下核心內(nèi)容物與胃液接觸，然后，水合和溶脹形成凝膠狀物質(zhì)，起保護屏障的作用?；钚晕镔|(zhì)通過核心凝膠層擴散或瀝濾，慢慢釋放。
在這一系統(tǒng)，包衣只用于防止藥物最初的爆發(fā)式釋放，而核心主要負責控制藥物釋放。而且，包衣不提供腸溶保護。
美國專利號4891223涉及在與適合的周圍介質(zhì)接觸時，具有控制、持續(xù)釋放的給藥方式的組合物。該組合物包括●藥學活性物質(zhì)的核心，可溶解在所給定的周圍介質(zhì)中，核心中存在的量至少在治療期間足夠提供總劑量；●包被活性物質(zhì)核心的第一包衣，包括聚合物或聚合物的摻合物，所述聚合物或聚合物的摻合物，在被周圍介質(zhì)滲透時是可溶脹的；●包被包有第一包衣的活性物質(zhì)的核心的第二包衣，包括聚合物或聚合物的摻合物；所述聚合物或聚合物的摻合物是不溶于水的，并形成半滲透屏障，它允許周圍介質(zhì)擴散到包有第一包衣的活性物質(zhì)的核心，還允許周圍介質(zhì)溶解的活性物質(zhì)擴散到周圍介質(zhì)中。
多層包衣導致高的生產(chǎn)成本。而且，從這些多層包衣系統(tǒng)的釋放，可能是易變的。
美國專利號5260069描述了脈沖的顆粒藥物輸送系統(tǒng)。小丸由含有藥物和暴露于水時會膨脹的溶脹劑的核心組成。核心被可透過水的膜或包衣所封閉。膜由水溶性聚合物、水不溶性聚合物和降低滲透性的物質(zhì)組成。在單位劑型釋放小丸進入消化道時，水通過包衣擴散到核心中。在溶脹劑吸水時，核心膨脹，對包衣施加力直至包衣爆裂，釋放藥物。降低滲透性的物質(zhì)降低水達到溶脹劑的速率，由此延遲釋放時間。水溶性聚合物溶解，削弱包衣，使它不久爆裂。通過變化三種包衣成分的比例和/或變化一個小丸群與另一個小丸群的包衣厚度，可控制微球的釋放時間。
雖然上述系統(tǒng)對脈沖的輸送是好的，但用這樣的系統(tǒng)，連續(xù)的藥物釋放是不可能的；而且，它取決于核心的溶脹能力，在藥物高劑量的情況下，這可能是一個限制因素。
美國專利號5840332描述了包括核心和包衣的胃腸道藥物輸送系統(tǒng)。包衣由水不溶性載體組成，作為形成溝流的物質(zhì)的，將水不溶性親水顆粒物質(zhì)嵌入其中，因此，產(chǎn)生的體外溶出速率比只含水不溶性的載體的包衣更快。它還揭示了通過將聚合物溶解在溶劑中，制備包衣懸浮液的方法，優(yōu)選溶解在乙醇中，然后將顆粒物質(zhì)加入。連續(xù)地攪拌懸浮液。
該系統(tǒng)不提供腸溶保護。在要求腸溶保護的情況下，需要另外的腸溶包衣。而且，它需要可溶脹的核心，在高劑量藥物的情況下，這可能是個限制因素。而且，在聚合物溶液中分散顆粒物質(zhì)是困難的，因為它會結(jié)塊。用于包衣的懸浮液在整個包衣過程中要求激烈的攪拌，除了消耗能量之外，可能還會形成泡末。
我們的待審定的專利申請WO 01/87269涉及延長釋放的制劑。它揭示被包衣的含藥的核心，包衣是水性的包衣，包括水不溶性成膜聚合物的水性聚合物分散體，與高粘度可溶脹聚合物的膠體溶液的組合。上述系統(tǒng)的包衣不阻止藥物在胃中的釋放。而且，水性包衣要求高的溫度，對不耐熱的藥物是不適合的。
鑒于上面所述，很明顯，此前所述的釋放得到改良的藥物輸送系統(tǒng)，不能對藥物提供令人滿意的腸溶性的保護。
發(fā)明的概述所以，本發(fā)明的目的是提供釋放得到改良的口服藥物組合物，它包括a)含活性成分的核心；和b)包圍所述核心的包衣，其中所述包衣組合物包括陰離子的水不溶性親水聚合物和水不溶性疏水成膜聚合物在藥學上可接受的有機溶劑中的分散體，它能防止活性成分在胃液中釋放。
包衣可經(jīng)更改而僅作為腸溶包衣起作用，或作為定時釋放系統(tǒng)起作用，或作為定時釋放系統(tǒng)起作用。對受控制的釋放，在核心中它不要求溶脹劑的存在。
這種包衣為劑型提供腸溶的保護。本發(fā)明的劑型，在模擬胃條件的介質(zhì)中不釋放藥物，但放置在模擬腸的條件下會溶脹。這些溶脹的部分使水進入到劑型，隨后以控制的速率釋放藥物。
由于在胃液中無藥物釋放，它可容易地用于在酸性pH中降解的藥物和對胃壁有傷害的藥物。
本發(fā)明的核心可以是骨架片或膠囊，含藥物或純藥物的小丸，或者分層包在核心材料上的藥物小丸，或者含藥物材料的微囊。
包衣組合物的水不溶性陰離子親水聚合物，可選自聚丙烯酸，如羧基乙烯基聚合物，聚羰乙烯(carbopol)和polycarbofil；樹膠，如瓜耳膠，黃原膠，黃芪膠，角叉菜膠，刺槐豆膠；藻酸鹽；果膠及其金屬鹽。但“B F Goodrich”市售的羧基乙烯基聚合物，如聚羰乙烯，是優(yōu)選的。
水不溶性疏水的成膜聚合物可選自纖維素醚，紫膠，玉米蛋白，和蠟。但纖維素醚，如“Dow Chemical Company”市售的ETHOCEL，如標準7，10，或20號的Premium是優(yōu)選的。
陰離子親水聚合物對疏水成膜聚合物的比，可在1∶9到9∶1的范圍。
根據(jù)包衣要實施的功能，包衣組合物可任選含有增塑劑。例如，如果包衣是起腸溶包衣的作用，那么不需要增塑劑。為了靶向腸的不同部分，可加入不同百分率的增塑劑，從而達到在要求的部位釋放。增塑劑可選自鄰苯二甲酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，苯甲酸芐酯，脂肪酸的丁酯和乙二醇酯，精制礦物油，油酸，硬脂酸，鯨蠟醇、硬脂醇、蓖麻油，玉米油，樟腦，以及它們的混合物。
可將顏料，著色劑，消泡劑，抗氧化劑，蠟，甘油單酯，乳化劑，表面活性劑和其他添加劑，加入到分散體中，調(diào)節(jié)粘度或改良其形成的膜的性質(zhì)。
任何藥學上可接受的有機溶劑，都可用于這包衣組合物，包括異丙醇，乙醇，丙酮或它們的混合物。有機溶劑也可在它們自身中混有少量的水。而異丙醇是優(yōu)選的溶劑，尤其是對水分敏感的藥物。
水不溶性疏水成膜聚合物與陰離子水不溶性親水聚合物的存在，建立了一個環(huán)境，它能防止陰離子水不溶性親水聚合物，在酸性pH的胃介質(zhì)中溶脹，結(jié)果沒有水到達核心。但是，當系統(tǒng)置于腸的介質(zhì)(堿性pH)中時，陰離子水不溶性親水聚合物，與導致溶脹的介質(zhì)中存在的堿性部分發(fā)生中和反應(yīng)。這存在在表面的溶脹的陰離子親水聚合物，導致介質(zhì)穿過存在于包衣中的陰離子親水聚合物，并繼續(xù)到介質(zhì)達到核心。這導致一些曲折途徑的形成，使介質(zhì)從系統(tǒng)或裝置的外側(cè)移到內(nèi)側(cè)，藥物從內(nèi)側(cè)移到外側(cè)的周圍介質(zhì)。
包衣組合物可以改變，可通過改變陰離子水不溶性親水聚合物對使用的水不溶性疏水成膜聚合物的比；增塑劑的量；包衣的厚度。
為了本發(fā)明的目的，通過把陰離子水不溶性親水聚合物分散到溶劑中，制備包衣懸浮液，然后把水不溶性疏水成膜聚合物，溶解到陰離子水不溶性親水聚合物的分散體中。這導致均勻分散體的形成，可將其間歇攪拌，以保持整個包衣過程中的均勻性。
最常使用的腸溶聚合物(eudragits)在包衣時呈現(xiàn)粘性，需要大量(高達聚合物重量的50％)如滑石之類的抗粘劑，這造成膜的不良機械強度。這可通過應(yīng)用較高百分率的包衣克服，但由于包衣厚，造成較長的包衣加工時間，和可變的溶出曲線。這里揭示的包衣加工的組合物，不需要這些抗粘劑，而且，包衣速率較快。這造成帶薄的腸溶包衣的藥片，可容易和快速地得到。
本發(fā)明的包衣組合物，可以本領(lǐng)域熟知的方法，用于包衣固體劑型的活性成分，比如，具有足夠完整性和粒徑的藥片，小球，顆粒，或膠囊。包以包衣的典型包衣方法是流化床和側(cè)面通風的盤包衣工藝。在這些工藝中，包衣配方經(jīng)噴嘴涂敷到劑型上。劑型用熱空氣流化，或在包以包衣時，用供應(yīng)加熱空氣在旋轉(zhuǎn)的盤中攪動，防止結(jié)塊和使聚合物膜干燥。溫度保持在30-40℃之間。因為所用的是低溫，可包衣含溫度敏感性藥物的核心。兩種方法均使均勻的膜包衣到活性成分的表面。
發(fā)明的詳細說明下列實施例闡明了本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實施例1包衣組合物乙基纖維素 63％聚羰乙烯 37％異丙醇 適量攪拌下，把聚羰乙烯加入到異丙醇中。聚羰乙烯在異丙醇中水合，形成分散體。在這分散體中，加入乙基纖維素和蓖麻油。在乙基纖維素的異丙醇溶液中的水合聚羰乙烯分散體，用hicoater中的噴槍，在普伐他汀鈉，雙氯芬酸鈉，阿托伐他汀鈣，苯甲酸甲硝唑，吡格列酮(pioglitazone)片上形成包衣。
從這些包衣片的百分藥物釋放，是在0.1N HCl中研究，接著在6.8磷酸鹽緩沖液中釋放。藥物釋放特點在下面的表1-5中總結(jié)。
表-1藥物從包衣的普伐他汀鈉片的釋放*
增重6％表-2藥物從包衣的雙氯芬酸鈉片的釋放*
*增重4％
表-3藥物從包衣的阿托伐他汀鈣片的釋放*
*增重8％表-4藥物從包衣的苯甲酸甲硝唑片的釋放*
*增重8％表-5藥物從包衣的吡格列酮片的釋放*
*增重6％這些藥片顯示在酸性介質(zhì)(0.1N HCl)中3小時無藥物釋放。但是，當介質(zhì)變成pH6.8磷酸鹽緩沖液時，完全崩解。這表明如果吡格列酮是可溶解的藥物，會達到完全釋放。
實施例-2和3以及它們相應(yīng)的藥物釋放特點，顯示聚合物比率對雙氯芬酸鈉片的影響。
實施例2聚合物比率對雙氯芬酸鈉片的影響聚羰乙烯和乙基纖維素以9∶1和1∶9的比率，分散在異丙醇中，包衣在雙氯芬酸片上。這些片劑的溶出數(shù)據(jù)，在表-6中顯示。
表6雙氯芬酸鈉片在0.1N HCl(2小時)然后在pH6.8磷酸鹽緩沖液900ml中的溶出(75rpm)
實施例3增塑劑(蓖麻油)濃度對雙氯芬酸鈉片釋放特性的影響將不同濃度的蓖麻油(即0，6，12，18，25％)，加入到聚羰乙烯和乙基纖維素以3.7∶6.3比率在異丙醇中的分散體，并在雙氯芬酸片上包衣。這些藥片的溶出數(shù)據(jù)，在表-7中顯示。
表-7雙氯芬酸鈉片在磷酸鹽緩沖液(pH6.8，900毫升，75轉(zhuǎn)/分)中的溶出
●增重6％實施例4包衣組合物地雙氯芬酸鈉片顯示的控制釋放特性聚羰乙烯和乙基纖維素以3.7∶6.3比率分散在異丙醇中，將蓖麻油25％加入其中，并在雙氯芬酸片上包衣。這些藥片的溶出數(shù)據(jù)，在表-8中顯示。
表-8雙氯芬酸鈉片在磷酸鹽緩沖液(pH 6.8，900毫升，75轉(zhuǎn)/分)中的溶出
增重4％在按照具體的實施例描述本發(fā)明的同時，在本領(lǐng)域范圍內(nèi)熟練的技術(shù)人員將會了解其可作某些改良并存在其相當物，它們應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.釋放得到改良的口服藥物組合物，它包括a)含活性成分的核心；和b)包圍所述核心的包衣，這里所述包衣組合物包括陰離子的水不溶性親水聚合物和水不溶性疏水性成膜聚合物在藥學上可接受的有機溶劑中的分散體，它能防止藥物在胃液中釋放。
2.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于包衣還提供持續(xù)釋放作用。
3.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于包衣還提供部位特異性的釋放作用。
4.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于陰離子水不溶性親水聚合物選自聚丙烯酸，樹膠，藻酸鹽，果膠及其金屬鹽。
5.如權(quán)利要求4中所述的組合物，其特征在于聚丙烯酸選自羧乙烯基聚合物，聚羰乙烯和polycarbofil。
6.如權(quán)利要求4中所述的組合物，其特征在于樹膠選自瓜耳膠，黃原膠，黃芪膠，角叉菜膠，刺槐豆膠。
7.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于水不溶性疏水性成膜聚合物選自纖維素醚，紫膠，玉米蛋白，和蠟。
8.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于陰離子水不溶性親水聚合物對水不溶性疏水性成膜聚合物的比率在1∶9和9∶1之間。
9.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于包衣組合物還包括增塑劑，顏料，著色劑，消泡劑，抗氧化劑，蠟，甘油單酯，乳化劑，表面活性劑和其他添加劑。
10.如權(quán)利要求9中所述的組合物，其特征在于增塑劑可選自鄰苯二甲酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，苯甲酸芐酯，脂肪酸的丁酯和乙二醇酯，精制的礦物油，油酸，硬脂酸，十六烷醇，十八烷醇，蓖麻油，玉米油，樟腦，以及它們的混合物。
11.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于口服藥物組合物是藥片，小球，顆?；蚰z囊。
12.如權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于核心可以是骨架片或膠囊，它們含藥物或小丸，或?qū)盈B在核心材料上的藥物或小丸，或含藥物材料的微囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及釋放得到改良的口服藥物組合物，它包括含活性成分的核心；包圍所述核心的包衣，這里所述的包衣包括水不溶性親水和疏水聚合物在藥學上可接受的有機溶劑中的分散體，能防止活性成分在胃液中釋放。
文檔編號A61K9/54GK1993109SQ02828733
公開日2007年7月4日 申請日期2002年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月5日
發(fā)明者S·高亞爾, S·弗馬, H·波普利 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司