專利名稱：可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑的制作方法
可溶性鳥苷酸環(huán)化酶活化劑
背景技術(shù)：
環(huán)磷鳥苷(cGMP)是一種重要的細(xì)胞內(nèi)信使，其通過(guò)調(diào)控cGMP依賴性的蛋白激酶、磷酸二酯酶和離子通道而觸發(fā)許多不同的效應(yīng)。實(shí)例是:平滑肌的松弛、凝血細(xì)胞活化的抑制，以及平滑肌細(xì)胞增殖的抑制和白細(xì)胞粘附的抑制。cGMP由微粒(particulate)和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶生成，作為對(duì)許多細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)刺激的應(yīng)答。在微粒鳥苷酸環(huán)化酶的情況下，刺激主要由諸如心房鈉尿肽或腦鈉尿肽等肽信使實(shí)現(xiàn)。相比而言，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(“sGC”)(它們是細(xì)胞溶質(zhì)的異源二聚體血紅素蛋白)主要受酶促地形成的低分子量因子家族調(diào)節(jié)。最重要的刺激物是一氧化氮(“NO”)或密切相關(guān)的種類。諸如一氧化碳或羥自由基等其它因子的功能仍然在很大程度上不明。有人提出，NO與血紅素結(jié)合形成五配位的血紅素-亞硝酰基復(fù)合物，是NO的活化機(jī)制。伴隨的以基態(tài)與鐵結(jié)合的組氨酸的釋放，會(huì)將所述酶轉(zhuǎn)化成活性構(gòu)象。每個(gè)有活性的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶由一個(gè)α亞基和一個(gè)β亞基組成。已經(jīng)描述了幾種亞基亞型，它們彼此在序列、組織特異性分布和在不同發(fā)育階段的表達(dá)方面存在差異。亞型α1和β1主要在腦和肺中表達(dá)，而β2特別地在肝和腎中發(fā)現(xiàn)。亞型α2被證實(shí)存在于人胎兒腦中。稱作％和β3的亞基分離自人腦，且與\和P1同源。更近的工作指出了 a2i亞基，該亞基含有在催化域中的插入物。所有亞基都表現(xiàn)出在所述催化域區(qū)域中的極大同源性。據(jù)推測(cè)，所述酶的每個(gè)異源二聚體含有一個(gè)血紅素，所述異源二聚體通過(guò)β1-Cys-78和/或β1-His-105結(jié)合，且是調(diào)節(jié)中心的一部分。在病理?xiàng)l件下，由于增加的自由基的出現(xiàn)，可以減少鳥苷酸環(huán)化酶活化因子的形成，或者可以促進(jìn)它們的降解。形成的減少的sGC活化，通過(guò)減弱各種cGMP介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答，而導(dǎo)致例如血壓升高、血小板活化或增加的細(xì)胞增殖和細(xì)胞粘附。結(jié)果，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛、血栓形成、心肌梗塞、中風(fēng)或勃起功能障礙的形成。sGC的藥理學(xué)刺激會(huì)提供使cGMP生產(chǎn)正?；目赡苄?，并因此使得這樣的病癥的治療和/或預(yù)防成為可能。就sGC的藥理學(xué)刺激而言，已經(jīng)使用這樣的化合物:所述化合物的活性是基于中間體NO釋放，例如有機(jī)硝酸酯類。該治療的缺點(diǎn)是，耐受性的形成和活性的降低以及因此所需的更高的劑量。Vesely在一系列出版物中描述了不是通過(guò)NO釋放而起作用的多種sGC刺激物。但是，所述化合物(其中大多數(shù)是激素、植物激素、維生素或天然化合物，例如，蜥蜴毒素)大部分對(duì)細(xì)胞裂解物中的cGMP形成僅具有弱的效果。D.L.Vesely, Eur.J.Clin.1nvest.,第 15 卷，1985，第 258 頁(yè)；D.L.Vesely, Biochem.Biophys.Res.Comm.,第 88 卷，1979,第 1244 頁(yè)。Ignarro 等人，Adv.Pharmacol.,第 26 卷，1994，第 35 頁(yè)證實(shí)了原卟啉IX對(duì)無(wú)血紅素的鳥苷酸環(huán)化酶的刺激。Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.,第116卷，1985，第307頁(yè)，描述了二苯基碘鎗六氟磷酸鹽的抗高血壓作用，并將該作用歸因于sGC的刺激.根據(jù)Yu等人，Brit.J.Pharmacol,第114卷，1995，第1587頁(yè),異甘草素(其對(duì)分離的大鼠主動(dòng)脈具有松弛作用)也會(huì)活化sGC。Ko等人，Blood第84卷，1994，第 4226 頁(yè)，Yu 等人，Biochem.J.第 306 卷，1995，第 787 頁(yè)，和 Wu 等人，Brit.J.Pharmacol.第116 卷，1995，第 1973 頁(yè)，證實(shí)了 1-芐基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)吲唑的sGC刺激活性，并證實(shí)了抗增殖作用和凝血細(xì)胞抑制作用。在歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?08，456和德國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?9，744，027中描述了表現(xiàn)出sGC刺激活性的吡唑類和稠合的吡唑類。在文獻(xiàn)中已經(jīng)提及一系列2-磺?；被郊姿酦-芳基酰胺化合物，它們的N-芳基攜帶硫基(thio)取代基。這些化合物(其中所述N-芳基通常攜帶可容易地被氧化的作為進(jìn)一步的取代基的基團(tuán)，例如，2個(gè)相對(duì)于彼此在對(duì)位的羥基，且在該情況下，所述化合物可以視作氫醌衍生物)是用于制備攝影材料的輔料(參見(jiàn)，例如，Chemical Abstracts 119，105757; 120，41858; 123，70224;或 126，257007)。英國(guó)專利公開號(hào)876，526 (ChemicalAbstracts 56, 15432e)公開了 3，5-二氯-2-甲基磺?；被郊姿酦-(5-氯-2-(4-氯苯基巰基)_苯基)_酰胺，其可以用于保護(hù)毛織物免于蠹的侵害?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物會(huì)實(shí)現(xiàn)鳥苷酸環(huán)化酶的強(qiáng)的活化，且因此適用于治療和預(yù)防與低cGMP水平有關(guān)的病癥。

發(fā)明內(nèi)容
A
本發(fā)明涉及這樣的化合物:所述化合物活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，且是用于治療和預(yù)防疾病的有價(jià)值的藥學(xué)活性化合物，所述疾病是例如心血管疾病，諸如高血壓、心力衰竭、肺性高血壓、心絞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成或動(dòng)脈粥樣硬化。式I的化合物
權(quán)利要求
1.一種具有結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.有結(jié)構(gòu)式IA的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物:
3.有結(jié)構(gòu)式IA的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、CN、-C (O) NRaR\ -NRaC (O) Rb、-C (O) ORa或_0Ra，所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地被1_3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵代、OR、CNj(O)pRe或-C1-C6烷基，所述烷基任選地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自齒代或0R。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為-C1-C6烷基。
7.有結(jié)構(gòu)式II的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物:
8.有結(jié)構(gòu)式III的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物:
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，它是
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，它是
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，它是:
12.一種用于活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的方法，所述方法包括下述步驟:施用對(duì)此有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種用于在患者中治療一種或多種選自下述的病癥的方法:心血管疾病、內(nèi)皮功能障礙、舒張期功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、肺性高血壓、心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風(fēng)、心功能不全、肺張力過(guò)高、勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎功能不全、糖尿病或肝硬化，所述方法包括:給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種用于在患者中預(yù)防一種或多種選自下述的病癥的方法:心血管疾病、內(nèi)皮功能障礙、舒張期功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風(fēng)、心功能不全、肺張力過(guò)高、勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎功能不全、糖尿病或肝硬化，所述方法包括:給需要其的患者施用預(yù)防有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種用于治療高血壓的方法，所述方法包括:給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.一種用于治療心力衰竭的方法，所述方法包括:給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
18.權(quán)利要求17所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含除了權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以外的一種或多種藥學(xué)活性劑。
19.權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述一種或多種其它的活性劑選自:血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、中性內(nèi)肽酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、腎素抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、醛固酮合酶抑制劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、血管擴(kuò)張劑、鈣通道阻滯劑、鉀通道活化劑、利尿劑、交感神經(jīng)阻滯藥、β-腎上腺素能阻斷藥、α腎上腺素能阻斷藥、中樞α腎上腺素能激動(dòng)劑、周圍血管擴(kuò)張劑、降脂劑或代謝改變劑。
20.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防一種或多種選自下述的病癥:心血管疾病、內(nèi)皮功能障礙、舒張期功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、肺性高血壓、心絞痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風(fēng)、心功能不全、肺 張力過(guò)高、勃起功能障礙、支氣管哮喘、慢性腎功能不全、糖尿病或肝硬化。
全文摘要
式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其能夠調(diào)控身體的環(huán)磷鳥苷(“cGMP”)的生產(chǎn)，且通常適用于治療和預(yù)防與cGMP失衡有關(guān)的疾病。本發(fā)明此外涉及用于制備式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法、它們?cè)谥委熀皖A(yù)防上述疾病中的用途和在制備用于該目的的藥物中的用途，以及包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K31/519GK103096718SQ201180036555
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者S.拉哈文, J.E.斯特爾馬奇, C.J.史密斯, H.李, A.懷特黑德, S.T.沃德?tīng)? Y-H.陳, S.苗, O.A.奧爾諾斯基, J.賈芬克爾, X.廖, J.常, X.韓, J.郭, J.A.格雷佩爾, L.L.布羅庫(kù)尼耶, K.羅紹爾, E.R.帕米 申請(qǐng)人:默沙東公司