專利名稱：降低血清鈣含量的方法
鈣是人體中最豐富和最重要的一種礦物質(zhì)。鈣也是在各種生物功能中如血凝結(jié)，維持正常心跳，神經(jīng)肌肉發(fā)生和代謝活動發(fā)生中的重要陽離子。在這些過程中骨胳系統(tǒng)提供了重要的血鈣儲存器。人體中超過99％的鈣作為羥磷灰石存在于骨胳中。各種疾病和代謝紊亂可以引起血清鈣含量增高或降低，因此引起嚴重的生化和臨床異?，F(xiàn)象。
在控制鈣和骨胳代謝的因素中，兩種多肽激素，甲狀旁腺激素和降血鈣素被認為是最重要的。甲狀旁腺激素(PTH)是84-氨基酸肽，它用于提高血鈣和增加骨再吸收。降血鈣素是32-氨基酸多肽，它用于降低骨再吸收和降低血鈣。降血鈣素在甲狀腺中和也許在外甲狀腺位置產(chǎn)生，甲狀旁腺激素在甲狀旁腺中產(chǎn)生。人體中降血鈣素和甲狀旁腺激素的半衰期可以以分鐘測量。
血鈣過多被定義為在血中有過量的鈣。許多不同臨床癥狀可以導致血鈣過多，其中在循環(huán)血液中產(chǎn)生高濃度的游離鈣離子。引起血鈣過多的因素可以包括，例如，甲狀旁腺機能亢進，癌癥(有或沒有骨遷移)，維生素D過多癥，肉樣瘤病，甲狀腺素癥，不能動的狀態(tài)，和腎上腺機能不全等。
血鈣過多的許多表現(xiàn)對于其潛在的原因并非特異。嚴重的血鈣過多導致昏迷和死亡。不嚴重的神經(jīng)病學表現(xiàn)可以包括精神錯亂，昏迷，虛弱，和反射減弱。血鈣過多可以通過在心電圖上縮短的QT間隔檢測到。心率失常情況很少見，但心動過緩和一度心傳導阻滯已有報道。急性血鈣過多可以與明顯的高血壓相聯(lián)系。胃腸表現(xiàn)形式包括便秘和厭食；癥狀嚴重時可以表現(xiàn)為惡心和嘔吐。據(jù)報道急性胰腺炎與各種因素的血鈣過多有關。血鈣過多干擾抑制尿分泌的激素作用，因此導致多尿癥和煩渴。與明顯的血鈣過多有關的腎功能可逆還原作用是分泌作用和作用。維生素D，1.25(OH)2D(二羥基膽骨化醇)的活性代謝抑制PTH的分泌作用和合成。1.25(OH)2D中的還原作用是有助于在腎衰竭中的增加的PTH分泌作用的主要因素。
目前血鈣過多的治療包括通過利尿的有力的靜脈內(nèi)水合作用以從患者體內(nèi)清除鈣。而且，人們有時也使用糖腎上腺皮質(zhì)激素在這種通過利尿的靜脈內(nèi)水合作用中從患者體內(nèi)清除鈣。已經(jīng)用于治療血鈣過多的其他方法包括給藥光輝霉素(對腫瘤細胞有直接毒性的化學治療劑，它可以降低血漿鈣含量)，給藥降血鈣素(來自甲狀腺的激素，它可以抑制骨再吸收，因此降低血漿鈣含量)，羥二磷酸鹽(結(jié)合磷酸鈣表面的化合物，它抑制骨結(jié)晶再吸收)和給藥磷酸鹽。使用每一種上面討論的方法的治療結(jié)果具有相對短期的療效，其結(jié)果是，停止進行上面討論的每一種治療之后血鈣過多通常容易回復。
本發(fā)明提供了降低血清鈣含量的方法，該方法包括對需要這種治療的患者使用有效量的式I化合物和其可藥用鹽和其溶劑化物
其中R1和R3分別是氫，-CH3，
，或
其中Ar是可選擇性被取代的苯基；R2選自吡咯烷基，六亞甲基亞氨基，和哌啶子基。
本發(fā)明涉及這樣一種發(fā)現(xiàn)，即一組經(jīng)選則的式1的2-苯基-3-芳酰基苯并噻酚！可以用于降低血清鈣含量。因此，本發(fā)明還提供了抑制血鈣過多的方法和其作用，尤其是當這種癥狀由甲狀旁腺機能亢進引起或與惡性腫瘤有關時。
通過對需要這種治療的患者使用一定劑量的式I化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物，將本發(fā)明提供的使用方法進行了實踐，其表明式I化合物對降低血清鈣含量是有效的。
術語“抑制”包括其通常被接受的含義，包括阻止，防止，制止，和減慢，停止或逆轉(zhuǎn)。因此，本發(fā)明的方法包括適當?shù)尼t(yī)藥治療和/或預防給藥方法。
用于本發(fā)明的術語“血清鈣含量”指在患者血漿中發(fā)現(xiàn)的鈣離子含量，包括結(jié)合蛋白的鈣和非擴散性的鈣，以及擴散性的鈣和以游離離子化形式和以配合形式存在的鈣。確定血漿鈣含量的適當?shù)姆椒ㄓ蒀onnerty，H.V.和Briggs，A.R.揭示于《美國臨床病理學雜志》，第45卷，第290頁(1986)。
雷洛昔芬是本發(fā)明的化合物，其中該化合物是式1化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3是氫，和R2是1-哌啶基，該化合物是原子核規(guī)則的分子。雷洛昔芬已經(jīng)被表明它結(jié)合雌激素受體，它最初被認為是具有抗-雌激素功能和藥理學作用的分子，因為它阻滯雌激素活化子宮組織和活化與雌激素相關的乳腺癌的能力。的確，雷洛昔芬確實在某些細胞中阻滯雌激素作用；但是在其他細胞類型中，當雌激素確實顯示相同的藥理學，例如，骨質(zhì)疏松癥，血鈣過多時，雷洛昔芬活化相同的基因。結(jié)果，雷洛昔芬已經(jīng)被稱為具有混合的激動劑-拮抗劑性質(zhì)的抗-雌激素。雷洛昔芬顯示的和不同于雌激素的唯一特征現(xiàn)在被認為是由于唯一的與通過雌激素-雌激素受體配合物的基因的活化作用和/或阻遏作用相反的通過雷洛昔芬-雌激素受體配合物的各種基因功能的活化作用和/或阻遏作用。因此，盡管雷洛昔芬和雌激素利用和競爭相同的受體，但是來自這兩者的基因調(diào)控的藥理學結(jié)果不容易被預測，并且對于它們中的每一個都是唯一的。
通常，該化合物用普通的賦形劑，稀釋劑或載體配制，并壓成片劑，或者配制成方便口服給藥，或通過肌內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑給藥的酏劑或溶液劑。該化合物可以經(jīng)表皮給藥，可以配制成持續(xù)釋放劑量形式等。
用于本發(fā)明方法中的化合物可以根據(jù)已知的方法，如美國專利US4133814，US4418068，和US4380635中詳細描述的那些方法制備，所有這些專利被本文引用作為參考。通常，該方法從具有6-羥基和2-(4-羥基苯基)的苯并[b]噻酚開始。將起始化合物保護，酰化，和去保護以形成式I化合物。該化合物的制備實施例在上面討論的美國專利中提供。選擇性取代的苯基包括苯基和被C1-6烷基，C1-4烷氧基，羥基，硝基，氯，氟，或三(氯或氟)甲基取代一次或兩次的苯基。
用于本發(fā)明方法中的化合物與各種有機和無機酸和堿形成可藥用的酸和堿加成鹽，包括通常被用于藥物化學中的可藥用鹽。這種鹽也是本發(fā)明的一部分。用于形成這種鹽的典型的無機酸包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，連二磷酸等等。也可以使用由有機酸，如脂肪單和二羧酸，苯基取代的鏈烷酸，羥基鏈烷酸和羥基烷二酸，芳族酸，脂肪和芳族磺酸衍生得到的鹽。因此，這種可藥用鹽包括乙酸鹽，苯乙酸鹽，三氟乙酸鹽，丙烯酸鹽，抗壞血酸鹽，苯甲酸鹽，氯代苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，羥基苯甲酸鹽，甲氧基苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽，萘-2-苯甲酸鹽，溴化物，異丁酸鹽，苯基丁酸鹽，β-羥基丁酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，4-二酸鹽，癸酸鹽，辛酸鹽，氯化物，肉桂酸鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，富馬酸鹽，乙醇酸鹽，庚酸鹽，馬尿酸鹽，乳酸鹽，蘋果酸鹽，馬來酸鹽，羥基馬來酸鹽，丙二酸鹽，扁桃酸鹽，甲磺酸鹽，煙酸鹽，異煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，對苯二甲酸鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，丙炔酸鹽，丙酸鹽，苯基丙酸鹽，水楊酸鹽，癸二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，焦硫酸鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-溴苯磺酸鹽，氯代苯磺酸鹽，乙磺酸鹽，2-羥乙基磺酸鹽，甲磺酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，酒石酸鹽等等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
可藥用酸加成鹽一般通過將式I化合物與等摩爾或過量的酸反應形成。反應物通?；烊牖ト軇┤缫颐鸦虮街?。鹽通常在約1小時至10天的時間內(nèi)從溶液中沉淀出來并且可以通過過濾分離，或者溶劑可以用常規(guī)的方法汽提。
通常用于成鹽的堿包括氫氧化銨和堿金屬和堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽，以及脂族和伯、仲和叔胺，脂族二胺。在制備加合鹽中特別有用的堿包括氫氧化銨，碳酸鉀，甲胺，二乙胺，乙二胺和環(huán)己胺。
與經(jīng)衍生得到它們的化合物相比，可藥用鹽通常具有增強的溶解特性，因此它們更適合于配制成液體制劑或乳化劑。
藥物制劑可以通過本領域已知的方法制備。例如，化合物可以與常規(guī)的賦形劑，稀釋劑，或載體配成制劑，形成片劑，膠囊，懸浮劑，粉劑等等。適用于這種制劑的賦形劑，稀釋劑，和載體的實例包括填料和填充劑如淀粉，糖，甘露醇，和硅酸衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其他纖維素衍生物，藻酸鹽，明膠，和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如碳酸鈣和碳酸氫鈉；阻滯溶解劑如石蠟；再吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如鯨蠟醇，甘油單硬脂酸酯；吸附載體如高嶺土和膨潤土；和潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣和鎂，和固體聚乙二醇。
該化合物也可以配制成酏劑或方便口服給藥的溶液劑，或配制成適合于非腸道給藥，例如通過肌內(nèi)，皮下或靜脈內(nèi)途徑給藥的溶液劑。此外，該化合物很適于配制成持續(xù)釋放劑量形式的制劑等等。該制劑可以被這樣構成，以使得它們僅僅或優(yōu)選地在腸道的特殊部位，可能要用一段時間釋放活性成分。涂層材料，包衣材料和保護基質(zhì)可以用，例如，聚合物或蠟制備。
根據(jù)本發(fā)明，降低血清鈣含量所需的給藥安排和式I化合物的具體劑量取決于癥狀的嚴重程度，給藥途徑，和由護理醫(yī)生確定的有關因素。通常被接受的和有效的每日劑量是約0.1-約1000毫克/天，更典型的是約50-約600毫克/天，優(yōu)選范圍是200-600毫克/天。該劑量每天可以按一次至約三次的方式，或者如果需要可以按更多次的方式，對需要這種治療的患者給藥，讓患者用藥足夠長的時間以有效地降低患者血清鈣含量的。
通常優(yōu)選以酸加成鹽的形式將化合物I給藥，通常以帶有堿性基團，如哌啶子基環(huán)的藥物給藥。有利的還有通過口服途徑將該化合物給藥。為此目的，可以使用下列口服劑量形式。
制劑在下列制劑中，“活性成分”指式I化合物。制劑1明膠膠囊使用下列成分制備硬明膠膠囊成分 數(shù)量(毫克/膠囊)活性成分0.1-1000淀粉，NF0-650可流動淀粉粉末 0-650350厘沲硅氧烷流體 0-15
將各組分摻合，通過第45目U.S.篩，填充入硬明膠膠囊中。
已經(jīng)制備的雷洛昔芬的具體膠囊制劑的實例包括下列膠囊制劑2雷洛昔芬膠囊成分 數(shù)量(毫克/膠囊)雷洛昔芬 1淀粉，NF 112可流動淀粉粉末225.3350厘沲硅氧烷流體 1.7制劑3雷洛昔芬膠囊成分 數(shù)量(毫克/膠囊)雷洛昔芬 5淀粉，NF 108可流動淀粉粉末225.3350厘沲硅氧烷流體 1.7制劑4雷洛昔芬膠囊成分 數(shù)量(毫克/膠囊)雷洛昔芬 10淀粉，NF 103可流動淀粉粉末225.3350厘沲硅氧烷流體 1.7制劑5雷洛昔芬膠囊成分 數(shù)量(毫克/膠囊)雷洛昔芬 50淀粉，NF 150可流動淀粉粉末397350厘沲硅氧烷流體 3.0
上面具體的制劑可以根據(jù)所提供的合理的變化進行改變。
使用下列成分制備片劑制劑6片劑成分 數(shù)量(毫克/片)活性成分0.1-1000微晶纖維素 0-650發(fā)煙二氧化硅0-650硬脂酸 0-15將各組分摻合并壓成片劑。
另一方面，每片含有0.1-1000毫克活性成分的片劑根據(jù)下列制備制劑7片劑成分 數(shù)量(毫克/片)活性成分0.1-1000淀粉45微晶纖維素 35聚乙烯吡咯烷酮(作為在水中的 410％的溶液)羧甲基纖維素鈉 4.5硬脂酸鎂0.5滑石1將活性成分，淀粉，和纖維素通過第45目U.S.篩并完全混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與得到的粉末混合，然后通過第14目U.S.篩。將如此制備的顆粒在50-60℃干燥并通過第18目U.S.篩。將羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂，和滑石先通過第60目U.S.篩，然后加入到上面的顆粒中，混合后用壓片機壓成片劑。
每5毫升劑量含有0.1-1000毫克藥物的混懸劑根據(jù)下列制備制劑8混懸劑成分 數(shù)量(毫克/5毫升)活性成分 0.1-1000毫克羧甲基纖維素鈉 50毫克糖漿 1.25毫克苯甲酸溶液 0.10毫升香味劑 適量著色劑 適量純凈水加至 5毫升將藥物通過第45目U.S.篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成調(diào)勻的膏體。將苯甲酸溶液，香味劑，和著色劑用適量水稀釋，在攪拌下加入膏體中。然后加入足夠的水至所需的體積。
試驗步驟在研究1中，將251位健康的絕經(jīng)后婦女分成4組第1組雷洛昔芬鹽酸鹽， 200毫克/天；第2組雷洛昔芬鹽酸鹽， 600毫克/天；第3組馬雌激素，0.625毫克/天；或第4組空白對照劑。
在研究2中，將167位健康的絕經(jīng)后婦女隨機地分成4組第1組空白對照劑；第2組雷洛昔芬鹽酸鹽， 200毫克/天；第3組雷洛昔芬鹽酸鹽， 50毫克/天；或第4組雷洛昔芬鹽酸鹽， 10毫克/天。
上述研究的給藥周期是8周。在這兩種研究中，臨床實驗安全評價包括血清CBC和化學專家小組在基線(0周)，和每次回訪(2，4和8周)時的評價。研究完全之后，將研究的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。
上面的研究中使用的本發(fā)明的化合物對血清鈣含量的影響證明了本發(fā)明化合物的效用。
權利要求
1.一種降低血清鈣含量的方法，該方法包括對需要這種治療的患者使用有效量的式I化合物或其可藥用鹽和其溶劑化物
其中R1和R3獨立地為氫，-CH3，
，或
，其中Ar是可選擇性被取代的苯基；R2選自吡咯烷基，六亞甲基亞氨基，和哌啶子基。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述的化合物是其鹽酸鹽。
3.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述的化合物是下式化合物或其鹽酸鹽。
4.根據(jù)權利要求1的方法，其中所述的患者患有血鈣過多癥。
5.根據(jù)權利要求4的方法，其中所述的血鈣過多癥由甲狀旁腺機能亢進引起或與惡性腫瘤有關。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種降低血清鈣含量的方法,該方法包括對需要這種治療的患者使用有效量的式Ⅰ化合物和其可藥用鹽和其溶劑化物,其中R
文檔編號A61K31/44GK1172432SQ96191671
公開日1998年2月4日 申請日期1996年1月29日 優(yōu)先權日1995年1月30日
發(fā)明者S·M·波斯, W·H·德雷 申請人:伊萊利利公司