專利名稱：具有cb的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系有關(guān)于一種在4，5-二氫吡唑環(huán)的第4位置具有S構(gòu)型之4，5-二氫-1H-吡唑衍生物的新穎對映體及有關(guān)制備該等化合物之方法，及含有一或多種此化合物作為活性成份之醫(yī)藥組合物。
上述(4S)-4，5-二氫-1H-吡唑為強(qiáng)效大麻-1(CB1)受體拮抗劑，具有治療精神病學(xué)及神經(jīng)病學(xué)疾病之利用性。
類大麻(cannabinoids)存在於印度大麻(Cannabis Sativa L.)，并使用作為藥用劑已有數(shù)世紀(jì)之久(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而僅在過去數(shù)十年中，類大麻領(lǐng)域之研究揭露類大麻受體和其(內(nèi)生的)促效劑和拮抗劑的重要資訊。該發(fā)現(xiàn)和隨后選殖兩種不同亞型的類大麻受體(CB1和CB2)，激發(fā)了新穎類大麻受體拮抗劑之研究(Munro，S.；Thomas，K.L.；Abu-Shaar，M.Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.Cannabinoid Receptors，Pertwee，R.G.編輯1995，117，倫敦學(xué)院出版社)。另外，制藥公司開始有興趣發(fā)展類大麻藥物，作為治療類大麻系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)的疾病。腦中廣泛分布之CB1受體組合以極末梢定值之CB2受體，使CB1受體成為精神及神經(jīng)疾病兩者領(lǐng)域中極受注目之CNS-導(dǎo)向藥物發(fā)現(xiàn)之分子標(biāo)的(Consroe，P.Neurobiology ofDisease 1998，5，534.Pop，E，Curr.Opin.In CPNS Investigatiga-tional Drugs 1999，1，587.Greenberg，D.A.Drug News Perspect.1999，12，458.)。迄今，已知有三種不同的CB1受體體抗劑。Sanofi揭露基二芳基吡唑同質(zhì)物作為選擇性CB1受體拮抗劑。代表性實例為SR-141716A，其目前進(jìn)行精神病學(xué)的II其臨床研究(Dutta，A.K.；Sard，H.；Ryan，W.；Razdan，R.K.；Compton，D.R.；Martin，B.R.Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R.；Liu，Q.；Fan，p.；Lin，S.；Fernando，S.R.；McCallion，D.；Pertwee，R.；Makriyannis，A.J.Med.Chem.1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.；Moerschbaecher，J.M.；Barker，L.A.CNS Drug Rev.1999，5，43)。胺烷基吲哚已揭示可作為CB1受體拮抗劑。代表性實例為在1995年介紐之碘普瓦多啉(Iodopravadoline)(AM-630).AM-630為CB1受體拮抗劑，但有時呈現(xiàn)弱的部份促效劑(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Life Sc.1997，61，PL115)。更最近之研究員提出芳基-芳?；〈讲⑦秽珵檫x擇性CB1受體拮抗劑(如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.Cullinan，G.J.；Hunden D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Brownstein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。最近，提出3-烷基-5，5’-二苯基咪唑啶二酮為類大麻受體配位體，其預(yù)示為類大麻拮抗劑(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.；Lambert，D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)有趣的是許多CB1受體拮抗劑已被報道為活體外之反促效劑(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。最近的回顧提供類大麻研究。領(lǐng)域現(xiàn)階段狀況之良好綜述(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；Di Marzo.V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。
目前，意外地發(fā)現(xiàn)在其下式(1)的4，5-二氫吡唑環(huán)的第4位置具有S構(gòu)型之4，5-二氫-1H-吡唑衍生物的新穎對映體，其前體藥物、互變體及鹽比對應(yīng)之R-對映體為更具強(qiáng)效及選擇性之大麻CB1-受體之拮抗劑；
其中-R和R1可為相同或不同且代表相同或不同且代表3-吡啶基或4-吡啶基，或可經(jīng)鹵素或甲氧基取代之苯基，-R2和R3可為相同或不同且代表氫可為相同或不同且代表氫、烷基(1-3C)或二甲胺基，-R4代表可經(jīng)1，2或3個選自鹵原子、三氟甲基、甲氧基及烷基(1-3C)所成組群之取代基取代之苯基，及其互變體、前體藥物及鹽。
本發(fā)明化合物由于具有強(qiáng)效CB1拮抗活性而適用于治療精神疾病如精神病、焦慮、抑郁、注意力不足、記意疾病及食欲疾病、肥胖癥，神經(jīng)疾病如癡呆、雙口畸形、帕金森氏癥、阿爾茨海默癥、癲癇病、亨丁頓氏舞蹈病、杜萊德氏病、腦缺血，以及用以治療疼痛疾病和其他涉及類大麻神經(jīng)傳達(dá)之CNS-疾病，及治療胃腸疾病及心血管疾病。
本發(fā)明化合物對類大麻CB1受體之親和性系利用中國蒼鼠卵巢(CHO)細(xì)胞的膜制劑測定，其中人類大麻CB1受體以[3H]CP-55，940作為放射配位體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染。添加或未添加本發(fā)明化合物以[3H]-配位體培育新制作之細(xì)胞膜制劑后，利用玻璃纖維濾紙過濾分離結(jié)合及游離之配位體。利用液體閃爍計數(shù)測定濾液上之放射活性。
本發(fā)明化合物之類大麻CB1拮抗活性系利用CHO細(xì)胞之功能研究加以測定，其中人類類大麻CB1受體已穩(wěn)定表現(xiàn)。使用forskolin刺激腺酰基環(huán)酶及利用定量積之還狀A(yù)MP量而測定。在濃度依存方法中，因CB1受受體促放劑(如CP-55，940)或(R)-WIN-55，212-2)活化CB1受體，可減弱forskolin-誘發(fā)之cAMP累積。此CB1受體調(diào)節(jié)之反應(yīng)可藉CB1受體拮抗劑如本發(fā)明化合物拮抗。
本發(fā)明有關(guān)式(I)化合物E-異構(gòu)物、Z-異構(gòu)物及E/Z混合物。
該化合物可利用一般制程，使用輔助物質(zhì)液體或固體載體物質(zhì)制成適于投藥之劑型。
具有式(III)之本發(fā)明化合物(參見如下)可依據(jù)例如a)EP0021506；b)DE 2529689之知方法獲得。
本發(fā)明消旋化合物之適當(dāng)合成如下合成路徑A路徑A之步驟1式(III)化合物 與式(IV)化合物或其適當(dāng)鹽在堿存在下反應(yīng) 其中R5代表低級烷基，例如2-甲基-2-硫代假脲。此反應(yīng)獲得式(V)之4，5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒衍生物 其中各符號如上述定義。其中R、R1、R2及R3具有化合物(I)定義之式(V)化合物為新穎?；蛘撸?III)化合物與所謂脒化劑反應(yīng)。脒化劑實例為1H-吡唑-1-甲脒及其鹽(例如鹽酸鹽)，和3，5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒衍生物及其鹽(例如硝酸鹽)等。該反應(yīng)得出式(V)的甲脒衍生物。
或者，式(III)化合物與所謂經(jīng)保護(hù)之脒化劑反應(yīng)。經(jīng)保護(hù)脒化劑實例為N-(芐氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒、N-(叔-丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒和N，N′-雙(叔-丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒等。此反應(yīng)去保護(hù)后獲得式(V)化合物。
路徑A之步聚2式(V)化合物與式R4-SO2X之選擇性取代之化合物反應(yīng)，其中R4如前述定義及X代表鹵原子。此反應(yīng)較好在堿如三乙胺存在下于非質(zhì)子性溶液如乙腈中進(jìn)行。
合成路徑A1路徑A1之步驟1式(III)化合物 與式(VI)之硫代異氰酸酯衍生物反應(yīng) 此反應(yīng)較好在惰性有機(jī)溶液如乙腈中進(jìn)行。
此反應(yīng)獲得式(VII)之硫代甲酰胺衍生物，其中R、R1及R4具有化合物(I)定義之式(VII)合物為新穎。
路徑A1之步驟2式(VII)化合物與胺在汞(II)監(jiān)例如HgCl2存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物。
此反應(yīng)較好在極性有機(jī)溶液中例如乙腈中進(jìn)行。
合成路徑A2路徑A2之步驟1式(III)之化合物 與式(VIII)之胺基甲酸酯衍生物反應(yīng)
其中R6代表低級烷基，例如甲基。
此反應(yīng)較好于惰性有機(jī)溶液如1，4-二氧雜環(huán)己烷中進(jìn)行。
此反應(yīng)得到式(IX)之4，5-二氫吡唑-1-甲酰胺衍生物。其中R、R1和R4具有化合物(I)所述定義之式(IX)化合物為新穎。
路徑A2之步驟2式(IX)化合物于鹵化劑例如PCl5反應(yīng)，得到式(X)之4，5-二氫吡唑-1-甲酰亞胺酰基鹵化物(carboximidoyl halogenide)衍生物
其中R7代表鹵原予，例如氯。上反應(yīng)較好于惰性有機(jī)溶液例如氯苯中進(jìn)行。
其中R、R1和R4如化合物(I)之定義及R7代表鹵原子之式(X)化合物為新穎。
路徑A2之步驟3式(X)化合物與胺反應(yīng)，得到式(I)化合物。
此反應(yīng)較好惰性有機(jī)溶液如二氯甲烷中進(jìn)行。
合成路徑A3路徑A3之步驟1式(III)化合物 與式(XI)之二硫代亞胺碳酸酯衍生物反應(yīng) 其中R8代表C1-3烷基。
此反應(yīng)較好與極性有機(jī)溶液如乙腈中進(jìn)行。
此反應(yīng)得到式(XII)之甲酰亞胺硫代酸酯。
其中R、R1和R4具有化合物(I)定義且其中R8代表C1-3烷基之式(XII)化合物為新穎。
路徑A3之步驟2式(XII)化合物與胺反應(yīng)得到式(I)化合物。
此反應(yīng)較好于極性有機(jī)溶液如甲醇中進(jìn)行。
實施例I3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒A部份3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(5.13克，20.0毫摩爾)、2-甲基-2-硫代假脲氫碘鹽(5.00克，23.0毫摩爾)及吡啶(10毫升)之?dāng)嚢杌旌显?10℃加熱1小時。室溫置放隔夜后，添加二乙基醚，利用過濾法收集沉淀物。沉淀物以二乙基醚清洗三次得到固體(9克)，熔點(diǎn)～230℃。此固體物溶于甲醇(20毫升)中。依序添加2N氫氧化鈉溶液(12毫升)和水(200毫升)至所得溶液中。利用過濾法收集沉淀物，以二乙基醚清洗二次及隨后以二丙基醚清洗。所得固體加經(jīng)真空干燥得到3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1甲脒(5.1克，產(chǎn)率88％)，熔點(diǎn)187-189℃。
B部分3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(0.50克，1.68毫摩爾)及4-氟苯基磺酰氯(0.34克，1.75毫摩爾)之乙腈(10毫升)攪拌混合物中，添加N，N-二甲基-4-胺基吡啶(0.020克，0.175毫摩爾)及三乙胺(1毫升)。所得溶液于室溫攪拌30分鐘。添加2N氫氧化鈉溶液及以乙酸乙酯(400毫升)萃取后，真空濃縮乙酸乙酯層。所得粗殘留物進(jìn)一步用快速層析法(石油醚/二乙基醚＝1/1(v/v)，接著乙酸乙酯)方式純化。接著真空濃縮得到固體3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(0.55克，產(chǎn)率72％)，熔點(diǎn)214-215℃。
依類似方式制作下列之式(I)化合物4，5-二氫-N-((4-氟苯基)磺?；?-3-(4-甲氧苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)155-156℃。
4，5-二氫-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧苯基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)148-150℃。3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-N-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)221-222℃。
實例IIN1，N1-二甲基-N2-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒A部份3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(12.0克，46.8毫摩爾)、[(4-氯苯基)磺?；鵠二硫代亞胺碳酸二甲酯(CAS13068-12-7)(9.20克，31.1毫摩爾)、及三乙基胺(15毫升)之乙腈(200毫升)攪拌混合回流加熱20小時。再添加3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(12.0克，46.8毫摩爾)，及所得混合物再回流加熱16小時。真空濃縮后，加入二氯甲烷，所得溶液以水清洗二次，以無水Na2SO4脫水。過濾和真空蒸發(fā)后，殘留物進(jìn)一步利用快速層析法(二乙基醚/石油醚＝1/1(v/v))純化，得到非晶形固體之3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺?；?-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰亞胺基硫代酸甲酯(12.5克以[(4-氯苯基)磺?；鵠二硫代亞胺碳酸二甲酯計，產(chǎn)率80％)。
B部份于3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-4，5-二氯-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰亞胺基硫代酸甲酯(4.20克，8.30毫摩爾之甲醇(75毫升)，攪拌混合物中，添加二甲基胺(10毫升)及二氯甲烷(75毫升)，所得溶液于室溫攪拌6小時。真空蒸發(fā)及接著進(jìn)行快速層析(二乙基醚/石油醚＝1/1(v/v)，接著二乙基醚)純化，得到固體，其進(jìn)一步自二異丙基醚再結(jié)晶純化，得到N1-二甲基-N2-((4-(氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(2.63克，63％)產(chǎn)率)，熔點(diǎn)182℃。
依類似方法，制作下列式(I)化合物N-甲基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)101-105℃。
N-甲基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)112-115℃。
實例IIIN-甲基-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒A部分N-((4-氯苯基)磺?；坊姿峒柞?CAS34543-04-9)(2.99克，12.0毫摩爾)及吡啶(4毫升)之1，4-二氧雜環(huán)己烷(20毫升)溶液中，添加3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑(3.39克，13.2毫摩爾)，所得混合溶液在100℃攪拌4小時。真空濃縮后，殘留物溶于二氯甲烷中，再依序用水、1N HCl和水清洗，以無水Na2SO4脫水，過濾及真空縮體只成為20毫升。添加甲基-叔-丁基醚(60毫升)及所得溶液濃縮體積成為20毫升。過濾收集所形成之結(jié)晶及自甲基-叔-丁基醚再結(jié)晶，得到3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺?；?-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(4.75克，76％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)211-214℃。
B部份3-(4-氯苯基)-N-((4-氯苯基)磺?；?-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(3.67克，7.75毫摩爾)及五氯化磷(1.69克，8.14毫摩爾)之氯苯(40毫升)摩爾)混合加熱回流1小時。真空濃縮后，所形成之N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲亞酰胺基氯懸浮于二氯甲烷中，并于冷卻甲基胺(1.5毫升)反應(yīng)。在室溫攪拌1小時后，混合物真空濃縮。殘留物自二乙基醚結(jié)晶，得到N-甲基-N’-((4-氯苯基磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(2.29克，61％產(chǎn)率)，熔點(diǎn)96-98℃。
依類似方式制作下列式(1)化合物N-甲基-N’-((3-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)156-160℃。N-丙基-N’-((4-氟苯基)磺?；?-3-(4-吡啶基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)129-138℃。N-(2-丙基)-N’-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)110-112℃。N-(2-丙基)-N’-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-吡啶基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)非晶型。N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)184℃。N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)173-176℃。N1，N1-二甲基-N2-((4-三氟甲基)苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)195-196℃。N1，N1-二甲基-N2-((3-甲基苯基)磺酰鹽)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)195-198℃。N1，N1-二甲基-N2-((3-甲氧基苯基)磺酰鹽)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)204-206℃。N-乙基-N1-((4氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)非晶型。N-二甲胺基-N1-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)155-159℃。N-甲基-N1-((4-三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H吡唑-1-羧脒，熔點(diǎn)非晶型。N1，N1-二甲基-N2-((2-甲基苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)148-151℃。N-甲基-N’-((2，4-二氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒，熔點(diǎn)85℃。
實例IV(-)-(4S)-N-甲基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒使用Chiralpak AD，20微米手性固定相，分離消旋N-甲基N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫苯基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(18克，0.037摩爾)，得到(-)-(4S)-N-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(7.16克，0.0147摩爾)([α25D]＝-150°，c＝0.01，MeOH)(熔點(diǎn)169-170℃。移動相由己烷/乙醇(80/20(v/v)及0.1％氫氧化銨(25％水溶液)之混合所構(gòu)成。
依類似方式自對應(yīng)消旋物制作下列光學(xué)純化合物(-)-(4S)-N-乙基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒([α25D]＝-126°，c＝0.01，CHCl3)，熔點(diǎn)172-175℃，固定相ChiralCel OD。移動相；庚烷/2-丙醇(85/15(v/v))混合溶液。(-)-(4S)-N-二甲胺基-N’-((4-氯苯基)磺?；?-3-(4氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒([α25D]＝-132°，c＝0.01，CHCl3，熔點(diǎn)218-224℃，固定相Chiralcel OD。移動相庚烷/2-丙醇(85/15(v/v))混合溶液。(-)-(4S)-N-甲基-N’-((4-三氟甲基)苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒；([α25D]＝-131，c＝0.01，CHCl3)，熔點(diǎn)157-160℃，固定相Chiralcel OD。移動相庚烷/2-丙醇(85/15(v/v))混合溶液。(-)-(4S)-N1，N1-二甲基-N2-((2-甲基苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒[α25D]＝-88°，c＝0.01，MeOH)，熔點(diǎn)非晶型，固定相Chiralpak AD。移動相乙醇。(-)-(4S)-N-甲基-N’-((2，4-二氟苯基)磺?；?-3-(4-氯苯基)-4，5-二氯-4-苯基1H-吡唑-H-羧脒∷[α25D]＝-129°，c＝0.01，MeOH，熔點(diǎn)非晶型，固定相Chiralpak AD。移動相甲醇。
權(quán)利要求
1.一種式(1)化合物之4，5-二氫吡唑環(huán)的4位置具有S構(gòu)型之對映體， 其中-R和R1可為相同或不同且代表3-吡啶基或4-吡啶基或可經(jīng)鹵素或甲氧基取代之苯基，-R2和R3可為相同或不同且代表氫、烷基(1-3C)或二甲胺基，-R4代表可經(jīng)1，2或3個選自鹵素、三氟甲基、甲氧基和烷基(1-3C)之取代基取代之苯基，及其互變體、前體藥物及鹽類。
2.如權(quán)利要求第1項之式(1)化合物，其中R為4-氯苯基，R1為苯基，R2為氫，R3為甲基及R4為4-氯苯基；及基鹽類。
3.一種醫(yī)藥組合物，含有如權(quán)利要求第1項之至少一種化合物作為活性成份。
4.一種制備醫(yī)藥組合物之方法，其特征在于使權(quán)利要求第1項之化合物制成適于給藥之劑型。
5.一處制備式1化合物之方法，其特征在于使式1化合物的消旋混合物分離成左旋及右旋對映體。
6.一種治療精神疾病之方法，該精神疾病為精神病、焦慮、抑郁、注意力不足，記義疾病及食欲疾病，肥胖癥，神經(jīng)疾病如帕金森氏癥、癡呆、肌張力障礙、阿爾茨海默癥，癲病、亨丁頓氏舞蹈病，杜萊德氏病、腦缺血，疼痛疾病和其他涉及類大麻神經(jīng)傳達(dá)之CNS-疾病，該方法之特征為使用如權(quán)利要求第1項之化合物。
7.一種治療涉及類大麻神經(jīng)傳達(dá)之胃腸疾病之方法，其特征為使用如權(quán)利要求第1項之化合物。
8.一種治療涉及類大麻神經(jīng)傳達(dá)之心血管疾病之方法，其特征為使用如權(quán)利要求第1項之化合物。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)于一種在4，5－二氫吡唑環(huán)的第4位置具有S構(gòu)型之新穎4，5－二氫－1H－吡唑衍生物，其為大麻CB
文檔編號A61P25/18GK1486301SQ02801777
公開日2004年3月31日 申請日期2002年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月22日
發(fā)明者J·H·M·蘭格, C·G·克魯斯, J·蒂普克, J·胡格多恩, J H M 蘭格, 克魯斯, 湛, 穸嘍 申請人:索爾瓦藥物有限公司