專利名稱：一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽組成的藥物組合物。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛(Cefuroxime，CXM)為第二代頭孢菌素，作為一種廣譜殺菌性抗生素，對革蘭氏陽性菌和絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌均具有較強的抗菌作用，且肝、腎毒性低。隨著頭孢呋辛在臨床上廣泛應(yīng)用，部分本來敏感的菌株對頭孢呋辛產(chǎn)生了耐藥性，使其抗菌效果下降。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌對頭孢類藥物產(chǎn)生耐藥性的主要機制為產(chǎn)生特異性的內(nèi)酰胺酶而分解藥物。為克服產(chǎn)內(nèi)酰胺酶細(xì)菌對頭孢呋辛所造成的耐藥性，研制出頭孢呋辛與他唑巴坦組成的抗內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物,例如，中國專利文獻(xiàn)CN1513457A中，公開了頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽重量比范圍為2:1至8:1的抗β-內(nèi)酰胺酶抗菌素藥物組合物，該藥物組合物對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌、產(chǎn)氣桿菌、福氏痢疾桿菌及陰溝腸桿菌等菌株的抗菌作用明顯優(yōu)于單用頭孢呋辛或其鹽，或他唑巴坦或其鹽的效果。頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽組成的藥物組合物，作為一種雙組分注射用無菌粉末藥物，因兩主藥原料各自具有特殊的物理特性如分子間作用力，粒徑，流動性，電荷等，在工業(yè)生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行分裝時，易因流動性、存在靜電等問題，影響藥物的分裝及最終產(chǎn)品中各組分的標(biāo)示含量；制得的產(chǎn)品常會出現(xiàn)溶解速度慢，或澄明度差，溶解不完全、部分粘壁等溶解現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的品質(zhì)。因此，在制藥實踐中，對頭孢呋辛與他唑巴坦藥物組合物進(jìn)行研究，提高其溶解性，對保證藥品的安全和有效性，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種由頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽組成的藥物組合物，頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽易分裝，符合各活性成分的標(biāo)示含量要求，該藥物組合物具有良好的溶解性，能快速的完全溶解，無結(jié)小塊或粘壁等現(xiàn)象，有效地保證了產(chǎn)品的品質(zhì)，對用藥安全性和有效性，具有重要意義。一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和他唑巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末和粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末。上述頭孢呋辛或其鹽粉末,按重量計，優(yōu)選粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上。上述頭孢呋辛或其鹽粉末，按重量計，更優(yōu)選粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的80%以上。上述頭孢呋辛或其鹽粉末，按重量計，最優(yōu)選粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上。
特別是，上述藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末的粒徑全部為106 μ m 250 μ m。上述他唑巴坦或其鹽粉末,按重量計,優(yōu)選粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的70%以上。上述他唑巴坦或其鹽粉末,按重量計,更優(yōu)選粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的80%以上。上述他唑巴坦或其鹽粉末,按重量計,最優(yōu)選粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的90%以上。特別是，上述藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末的粒徑全部> 150 μ m。上述一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，頭孢呋辛或其鹽的粉末和他唑巴坦或其鹽的粉末的重量比為2 :1 8 :1，優(yōu)選2 :1，或3 :1，或4 :1，或8 :1。其中，頭孢呋辛或其鹽的粉末和他唑巴坦或其鹽的粉末的重量比為2 :1，是指包含但不限于，如頭孢呋辛他唑巴坦=2 :1，或頭孢呋辛鈉他唑巴坦鈉=2 或頭孢呋辛鈉(以頭孢呋辛計)他唑巴坦鈉(以他唑巴坦計)=2 1等；其他重量比例，如3 :1、4 :1、8 1等也適用于同樣的解釋。上述一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，本領(lǐng)域技術(shù)技術(shù)人員按照上述技術(shù)方案的技術(shù)構(gòu)思，采用常規(guī)的粉針制劑技術(shù)手段即可制備得到，例如
制備上述一種頭孢呋辛和他唑巴坦的藥物組合物的方法，可以在粉末分裝前，通過物理方法，如過篩等，或化學(xué)方法，如重結(jié)晶等，篩選原料的粒徑，將選定粒徑的頭孢呋辛或其鹽粉末與他唑巴坦或其鹽粉末分裝，該制備方法工藝簡單，易于操作。例如，采用過篩 的方 法，分別取頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽原料，用多個不同目篩進(jìn)行分篩，分別選取不同粒徑的頭孢呋辛或其鹽粉末，與不同粒徑他唑巴坦或其鹽粉末，按重量比精密稱取后分裝于IOmL抗生素玻璃內(nèi)。溶解現(xiàn)象測定為，往抗生素玻璃瓶內(nèi)加入7mL蒸餾水，觀察溶解效果和測定溶解時間。本發(fā)明的所測定的溶解時間以“秒”為單位進(jìn)行計算，簡寫為“s”;頭孢呋辛或其鹽及他唑巴坦或其鹽的重量以“克”為單位進(jìn)行計算，簡寫為“g”;頭孢呋辛或其鹽及他唑巴坦或其鹽的粒徑以“微米”為單位進(jìn)行計算，簡寫為“ μ m”。本發(fā)明的保護范圍不受制備相應(yīng)粒徑頭孢呋辛或其鹽粉末或他唑巴坦或其鹽粉末的方法所限制，只要粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分?jǐn)?shù)和粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的重量百分?jǐn)?shù)在本發(fā)明要求保護的范圍內(nèi)，無論制備方法的差異有多大，均應(yīng)理解為與本發(fā)明構(gòu)思的精神實質(zhì)相同，屬于本發(fā)明的保護范圍。如果一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物產(chǎn)品，由頭孢呋辛或其鹽的粉末和他唑巴坦或其鹽的粉末組成，當(dāng)粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上，和/或粒徑> 150 μ m他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的70%以上，該產(chǎn)品落入本發(fā)明的保護范圍。所述的頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物產(chǎn)品中孢呋辛或其鹽的粉末和他唑巴坦或其鹽的粉末的重量比為2 :1 8 :1，優(yōu)選2:1，或3:1，或4:1，或8:1。上述頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物產(chǎn)品中，粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分?jǐn)?shù)和粒徑> 150 μ m他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的重量百分?jǐn)?shù)的檢測方法如下稱取一定重量藥物組合物過篩，篩選粒徑為106 μ m 250 μ m部分并稱定其重量，通過常規(guī)分析檢測方法，如UV，HPLC,分子排阻色譜法等，測定粒徑為106 μ m 250 μ m部分中頭孢呋辛或其鹽的重量，計算粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的重量百分?jǐn)?shù)；另取該頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物產(chǎn)品，稱取相同重量過篩，篩選粒徑> 150 μ m部分并稱定其重量，通過常規(guī)分析檢測方法，如UV，HPLC，分子排阻色譜法等，測定粒徑> 150 μ m部分中他唑巴坦或其鹽的重量，計算粒徑>150 μ m的他唑巴坦或其鹽占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的重量百分?jǐn)?shù)。上述頭孢呋辛鹽是指頭孢呋辛的堿金屬鹽或其酯鹽，優(yōu)選頭孢呋辛鈉，或頭孢呋辛鉀，或頭孢呋辛酯等；上述他唑巴坦鹽是指他唑巴坦的堿金屬鹽，優(yōu)選他唑巴坦鈉，或他唑巴坦鉀等。上述頭孢呋辛或其鹽，包含頭孢呋辛或其鹽的水合物或溶劑化物，其物理形態(tài)包括但不限于各種晶型態(tài)單晶，或多晶態(tài)，以及無定形態(tài)等；他唑巴坦或其鹽，包含他唑巴坦或其鹽的水合物或溶劑化物，其物理形態(tài)包括但不限于各種晶型態(tài)單晶，或多晶態(tài)，以及無定形態(tài)等。上述頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物的用途在于作為預(yù)防和治療因各種菌所引起的哺乳動物體內(nèi)或體外感染的 藥物應(yīng)用，其相對于頭孢呋辛或其鹽，或他唑巴坦或其鹽的藥物單獨使用，對產(chǎn)β_內(nèi)酰胺酶菌具有更強的抑制作用。本發(fā)明所述頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物相對于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點及有益效果該頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽的粉末和他唑巴坦或其鹽的粉末組成，因頭孢呋辛或其鹽、他唑巴坦或其鹽原料各自具有特殊的物理特性如分子間作用力，粒徑，流動性，電荷等，在工業(yè)生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行分裝時，易因流動性、存在靜電等問題，影響最終產(chǎn)品中各組分的標(biāo)示含量；制得的產(chǎn)品常會出現(xiàn)溶解速度慢，或澄明度差，溶解不完全、部分粘壁、結(jié)小塊等溶解現(xiàn)象，不能確保藥物的劑量濃度，影響產(chǎn)品的品質(zhì)，用藥的有效性和安全性。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的經(jīng)驗，通常認(rèn)為粒徑越細(xì)的頭孢呋辛或其鹽和他唑巴坦或其鹽分裝到一起后應(yīng)有良好的溶解性，而本申請的發(fā)明人通過實驗發(fā)現(xiàn)并非如此。本申請發(fā)明人通過大量實驗研究意外的發(fā)現(xiàn)，頭孢呋辛或其鹽與他唑巴坦或其鹽的分裝到一起后的溶解性與粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末和粒徑>150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物的重量百分?jǐn)?shù)有關(guān)。通過大量實驗優(yōu)選得到，當(dāng)粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上，或者粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的70%以上時，能較好的分裝，并且具有較好的溶解性，溶解速度快，無粘壁和結(jié)小塊現(xiàn)象。特別是，當(dāng)粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上，且粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的70%以上時，能較好的分裝，并且具有較好的溶解性，溶解速度快，完全溶解時間在80秒左右，并無粘壁和結(jié)小塊現(xiàn)象。
當(dāng)粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的80%以上，且粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的80%以上時，能更好的分裝，并且具有更好的溶解性，溶解速度更快，完全溶解時間在65秒左右，并無粘壁和結(jié)小塊現(xiàn)象。更是驚奇的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上，且粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量的90%以上時，能更好的分裝，并且具有非常好的溶解性，溶解速度極快，完全溶解時間在50秒左右，并無粘壁和結(jié)小塊現(xiàn)象，極大地提高了藥物組合物的溶解性，保證了藥物的品質(zhì)，確保用藥的安全性和有效性。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實施方式不限于此。實施例1不同粒徑的頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉篩選
取頭孢呋辛鈉IOOOg按照順序依次過65目篩、80目篩、100目篩、120目篩、140目篩和150目篩，分別取能通過65目篩且不能通過80目篩部分(即180 μ m 250 μ m粒徑范圍內(nèi)粉末，稱其為“呋辛A”)，能通過80目篩且不能通過100目篩部分(即150μπι 180μπι粒徑范圍內(nèi)粉末，稱其為“呋辛B”)，能通過100目篩且不能通過120目篩部分(即125μπι 150 μ m粒徑范圍內(nèi)粉末，稱其為“呋辛C”)，能通過120目篩且不能通過140目篩部分(即106μπι 125 μ m粒徑范圍內(nèi)粉末，稱其為“呋辛D”)，取能通過140目篩且不能通過150目篩部分(即90μπι 106μπι粒徑范圍內(nèi)粉末，稱其為“呋辛E”)，及能通過150目篩部分(即粒徑< 90 μ m的粉末，稱其為“呋辛F” )。另取他唑巴坦鈉IOOOg按照順序依次過65目篩、80目篩和100目篩，分別取不能通過65目篩部分(即粒徑> 250μπι的粉末，稱其為“巴坦A”)，能通過65目篩且不能通過80目篩部分(即180μηι 250 μ m粒徑范圍內(nèi)粉末,稱其為“巴坦B”)，能通過80目篩且不能通過100目篩部分(即1 50μπι 180μπι粒徑范圍內(nèi)粉末，稱其為“巴坦C”)，能通過100目篩且不能通過120目篩部分(即粒徑125μπι 150μπι的粉末，稱其為“巴坦D”)，及能通過120目篩部分(即粒徑< 125 μ m的粉末，稱其為“巴坦Ε”)，具體情況如下表1.....1‘涵..1 涵麗麗麗 S 麗 S:.......11...........................................T......................SF1......................1......................S1R1.......................Γ...................S1Ft:......................T....................W￥n.....................1.....................ST1..................7..............WWi——I1.9c__1.....1 j< ^ι ιι-^ i%ini I 12 jmn— 15%ι ι* ; 11fpm tipi | πι j <9 ρ Η ;
[...................1.....................舊言
IIIIIIIl
kIIIIII41..............................................1........................ESf1........................j.........................SS1........................1......................Eiic......................;........................SSTr1.......................1.....................Gii1.....................|....................................................ι
I 塗曖eli_1......................>lM^m....................1—————————— 11μιη:::2 ζι ————————————————————————；—————————————————..................<12Sjia................；....................................................1
k-L____..............................................................................................1.................................1..................................1..........1............................................J3實施例2頭孢呋辛鈉和他唑巴坦鈉藥物組合物
取實施例1篩選后的不同粒徑的他唑巴坦(“巴坦D”和“巴坦E”)，與不同粒徑他唑巴坦(“呋辛A”、“呋辛B”、“呋辛C”、“呋辛D”、“呋辛E”和“呋辛F”)，分別精密稱取各頭孢呋辛鈉O. 66g和各他唑巴坦鈉O. 33g(重量比2 :1)，分別分裝于IOmL抗生素玻璃內(nèi)，力口入7mL蒸餾水，觀察溶解效果和測定溶解時間，結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和他唑巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末和粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末。
2.如權(quán)利要求1所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物,其中，按重量計,粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的70%以上。
3.如權(quán)利要求1所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物,其中，按重量計,粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的80%以上。
4.如權(quán)利要求1所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物,其中，按重量計,粒徑為106 μ m 250 μ m的頭孢呋辛或其鹽粉末占藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末總量的90%以上。
5.如權(quán)利要求1所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物,其中，藥物組合物中頭孢呋辛或其鹽粉末的粒徑全部為106 μ m 250 μ m。
6.如權(quán)利要求1 5任一權(quán)利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，按重量計,粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量
7.如權(quán)利要求1 5任一權(quán)利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，按重量計,粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量80%以上。
8.如權(quán)利要求1 5任一權(quán)利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，按重量計,粒徑> 150 μ m的他唑巴坦或其鹽粉末占藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末總量90%以上。
9.如權(quán)利要求1 5任一權(quán)利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，藥物組合物中他唑巴坦或其鹽粉末的粒徑全部> 150 μ m。
10.如權(quán)利要求1 9任一權(quán)利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，頭孢呋辛鹽是孢呋辛鈉，或頭孢呋辛鉀，或頭孢呋辛酯；他唑巴坦鹽是他唑巴坦鈉，或他唑巴坦鉀。
11.如權(quán)利要求1 10任一權(quán)利要求所述的一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，其中，頭孢呋辛或其鹽與他唑巴坦或其鹽的重量比為2 :1、3 :1、4 :1或8 :1。
全文摘要
本發(fā)明提供一種頭孢呋辛和他唑巴坦藥物組合物，由頭孢呋辛或其鹽粉末和他唑巴坦或其鹽粉末組成，其中，含有粒徑為106～250μm的頭孢呋辛或其鹽粉末和粒徑為＞150μm的他唑巴坦或其鹽粉末。該藥物組合物具有良好的溶解性和溶解速率，有效地保證了產(chǎn)品的品質(zhì)，對用藥安全性和有效性，具有重要意義。
文檔編號A61P31/04GK103054873SQ20121015130
公開日2013年4月24日 申請日期2012年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月31日
發(fā)明者蔡燕霞 申請人:卓遠(yuǎn)清