專利名稱：洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及洋地黃的一種新劑型，用于治療充血性心力衰竭和某 些心律失常，如心房顫動(dòng)，心房撲動(dòng)及陣發(fā)性心動(dòng)過速的藥物制劑及其制備方法，具體地說 是一種洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
洋地黃，英文名為Digitalis,別名毛地黃、洋地黃葉，又名毒藥草、紫花毛地黃、
吊鐘花。來源于玄參科植物紫花洋地黃的干葉粉。主要成分為洋地黃毒式(Digitoxin，(^凡A,) 羥基洋地黃毒甙(吉妥辛，Gitoxin， C4,FL0,i)等。lg效價(jià)應(yīng)相當(dāng)于10個(gè)洋地黃單位。洋地黃 性為為暗灰綠色粉末；有特殊奧，味苦。
《新華本草綱要》葉強(qiáng)心劑。用于興奮心肌，增加心肌收縮力，使收縮期的血液輸出 量增加，改善血液循環(huán)。對(duì)心脈水腫患者有利尿作用。
洋地黃是治療多種心力衰竭的特效藥，它原是一種植物藥。將這種植物藥引人臨床醫(yī)學(xué) 正式使用的，是英國醫(yī)生威瑟林(WilliamWithering, 1741-1799)，威瑟林經(jīng)過九年的實(shí)驗(yàn)， 他用洋地黃一共治療了 163名病人，積累了大量經(jīng)驗(yàn)，1785年，他發(fā)表了題為《關(guān)于洋地黃》 的專著報(bào)告，從而為他帶來了世界性的名譽(yù)。
當(dāng)然，直接使用洋地黃有許多缺點(diǎn)，主要是含雜質(zhì)較多，且又不易準(zhǔn)確掌握劑量。這樣 會(huì)直接影響療效，甚至有使人致死的危險(xiǎn)。盡管威瑟林在著作中已提到了使用洋地黃可能出 現(xiàn)的不良反應(yīng)。但是仍有一些醫(yī)生，因使用劑量過大，致使病人死亡，這嚴(yán)重影響了洋地黃 的推廣應(yīng)用。解決問題的根本辦法，是要提取出洋地黃的有效成份來，這樣才能嚴(yán)格掌握用 藥劑量和防止發(fā)生嚴(yán)重的副作用。1874年，德國最優(yōu)秀的藥物學(xué)家之一施密迪勃格(Oswald Schmiedeberg， 1838-1921)，終于從植物洋地黃中提純了有效的強(qiáng)心成份一一種苷(音同肝) 類。
至今，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床上經(jīng)常使用的，就是從洋地黃提取得來的苷類，稱為強(qiáng)心苷。洋地 黃應(yīng)用于臨床已有200年歷史，至今仍是治療心力衰竭的有效藥物。
大量的化學(xué)研究顯示，洋地黃正性變力作用與"迅速可交換Ca"池"的增加是一致的。 洋地黃通過引'起一過性鈣增加觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放Ca、 C與肌鈣蛋白結(jié)合，解除原肌凝蛋白 對(duì)肌動(dòng)蛋白的抑制，促使二者結(jié)合，收縮力增強(qiáng)，及抑制^+-K+泵，使細(xì)胞內(nèi)Na+增加，收縮 力增強(qiáng)可能是收縮蛋白系統(tǒng)對(duì)Na+敏感或Na+通過船+-^交換系統(tǒng)間接影響Ca"代謝。
本品具有以下特點(diǎn)
本品為胃漂浮片，其特征在于該胃漂浮片由于含有多種親水性高分子材料，于體溫接觸胃液后，表面水化成凝膠，而使體積膨脹。此時(shí)片劑的重量小于胃液的浮力，使藥片漂浮于 胃液之上，得以延長胃內(nèi)滯留時(shí)間。
胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)是在普通緩釋/控釋給藥系統(tǒng)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型給藥系統(tǒng)，是當(dāng)能 藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)，特別適用于治療胃部疾病的藥物，吸收部位在胃或小腸上端的藥物，在
小腸或結(jié)腸環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物，在小腸pH.環(huán)境下溶解度低或不溶解的藥物，以及提高普 通緩控釋制劑的生物利用度。胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)根據(jù)其胃內(nèi)滯留機(jī)理分為胃內(nèi)漂浮、胃內(nèi)生 物黏附、胃內(nèi)高密度沉淀、胃內(nèi)膨脹和胃內(nèi)磁性導(dǎo)向等給藥系統(tǒng)；根據(jù)劑型可分為胃^留片、 胃滯留膠囊和胃滯留微丸等。
近年來應(yīng)用流體動(dòng)力學(xué)原理(HBSTM)制備的胃內(nèi)漂浮控釋制劑(片劑或膠囊)，可通過延長 制劑在胃內(nèi)的滯留時(shí)間來改善藥物的定位釋放和吸收。常用親水凝膠和蠟質(zhì)等混合材料制成， 其中有胃內(nèi)漂浮系統(tǒng)，胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)和胃內(nèi)滲透壓控釋系統(tǒng)等。 一些主要從胃部吸收的有機(jī) 弱酸類藥物如阿司匹林；抗酸藥A1 (0H) 3凝膠片等；具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特殊部位吸收的維生素 Bl、 B2、 B6等；某些在胃液溶解大于腸道消化液的藥物(諾氟沙星、慶大霉素等)以及臨床 上特定要求的藥物(如抗胃幽門螺桿菌桿菌引起的胃炎、胃潰瘍疾病的抗生素和呋喃唑酮等)， 均可制成胃內(nèi)滯留漂浮片。Longer等利用生物粘附作用將氯噻嗪與白蛋白結(jié)合制成含藥的白 蛋白顆粒，與聚卡波姆(PCP， 3: 7)顆?；旌涎b入膠囊，體內(nèi)溶出表明，膠囊可持續(xù)釋藥 8h，但2h內(nèi)釋藥超過60呢。小鼠口服給藥后，在胃內(nèi)PCP水合產(chǎn)生很強(qiáng)的粘附性，PCP-白蛋 白丸近90%停留在胃內(nèi)，與單獨(dú)服用藥粉或含藥的白蛋白顆粒相比，藥物作用時(shí)間延長，生 物利用度明顯提高。亦有人將生物粘附作用和胃漂浮作用相結(jié)合制備了可漂浮的鹽酸索他洛 爾粘附制劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種可在達(dá)到相同治療效果的同時(shí)使中老年 及長期服用的患者服用的劑量降低，從而減少副作用的洋地黃胃漂浮片。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種制備洋地黃胃漂浮片的方法。應(yīng)用該方法制得的洋地 黃胃漂浮片其特征在于該胃漂浮片由于含有多種親水性高分子材料，于體溫接觸胃液后，表
面水化成凝膠，而使體積膨脹。此時(shí)片劑的重量小于胃液的浮力，使藥片漂浮于胃液之上，
得以延長胃內(nèi)滯留時(shí)間。
本發(fā)明提供的洋地黃胃漂浮片能克服服用普通速釋片后出現(xiàn)的血藥濃度峰、谷現(xiàn)象，可 在同等給藥量和時(shí)間間隔內(nèi)維持平衡、持久的有效血藥濃度，從而增加療效；或維持同等藥
效時(shí)降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來的副作用；特別是由于緩慢釋放，這不僅可
提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，因而生物利用度高，維持較長的作用時(shí)間本發(fā)明的一種含洋地黃的胃漂浮片由下述組分組成:
洋地黃0. l份
羥丙基-e-環(huán)糊精5份
羥丙基甲基纖維素L20份
十六醇.80份
微晶纖維素100份
碳酸氫鈉5份
聚乙二醇400020份
微粉硅膠2份
本發(fā)明的一種含有洋地黃的胃漂浮片是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
(1) 將處方量的羥丙基-e-環(huán)糊精溶于適量水中
(2) 用適量乙醇溶解好洋地黃后，邊攪拌邊加入到羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中，6(TC攪拌 30min。
(3) 將處方量的羥丙基甲基纖維素！^，十六醇，微晶纖維素、碳酸氫鈉，聚乙二醇混 合均勻后，80目篩混勻
(4) 將(2)加入到(3)中，攪拌制軟材，過20目篩制粒，6(TC干燥。
(5) 加入微粉硅膠，用20目篩整粒，壓片，成品檢驗(yàn)，包裝。
.本發(fā)明得到的一種含有洋地黃的胃漂浮片具有方法簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好、生物利用度高、與 普通制劑相比減少了藥物的副作用等的特點(diǎn)。 以下實(shí)施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。 實(shí)施例l:規(guī)格1000片 處方
洋地黃0. lg
羥丙基-p-環(huán)糊精5g
羥丙基甲基纖維素L20g
十六醇-80g
微晶纖維素100g
碳酸氫鈉5g
聚乙二醇400020g
微粉硅膠2g
制法:(1) 將處方量的羥丙基-e-環(huán)糊精溶于15ml水中
(2) 用2ml乙醇溶解好洋地黃后，邊攪拌邊加入到羥丙基-e-環(huán)糊精溶液中，6(TC攪拌 30min。
(3) 將處方量的羥丙基甲基纖維素"，十六醇，微晶纖維素、碳酸氫鈉，聚乙二醇混 合均勻后，.80目篩混勻
(4) 將(2)加入到(3)中，攪拌制軟材，過20目篩制粒，6(TC干燥。
(5) 加入微粉硅膠，用20目篩整粒，壓片，成品檢驗(yàn)，包裝。 實(shí)施例2:規(guī)格10000片
處方
洋地黃lg
羥丙基-e-環(huán)糊精50g
羥丙基甲基纖維素K^200g
十六醇800g
微晶纖維素1000g
碳酸氫鈉50g
聚乙二醇4000200g
微粉硅膠20g
制法
(1) 將處方量的羥丙基-e-環(huán)糊精溶于150ml水中
(2) 用15ml乙醇溶解好洋地黃后，邊攪拌邊加入到羥丙基-e-環(huán)糊精溶液中，6(TC攪 拌30min。
(3) 將處方量的羥丙基甲基纖維素K彬十六醇，微晶纖維素、碳酸氫鈉，聚乙二醇混 合均勻后，80目篩混勻
(4) 將(2)加入到(3)中，攪拌制軟材，過20目篩制粒，6(TC干燥。
(5) 加入微粉硅膠，用20目篩整粒，壓片，成品檢驗(yàn)，包裝。
權(quán)利要求
1. 洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于該胃漂浮片是以洋地黃為主藥制成的片劑，該胃漂浮片由于含有多種親水性高分子材料，于體溫接觸胃液后，表面水化成凝膠，而使體積膨脹。此時(shí)片劑的重量小于胃液的浮力，使藥片漂浮于胃液之上，得以延長胃內(nèi)滯留時(shí)間。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于胃漂浮輔料包 括親水凝膠材料、輔助漂浮材料、填充劑、發(fā)泡劑和釋放調(diào)節(jié)劑，其重量比為1.0:0. 05 5. 0:1.0 10. 0:0 2. 0:0. 1 2.'0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的洋地黃'胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于每一片告洋地 黃0. 01mg 10mg，優(yōu)選0. 05mg lmg。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的所述的洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于包含但不限于 以下藥學(xué)上可以接受的輔料親水凝膠材料羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖 維素、丙烯酸樹酯系列、海藻酸鈉；輔助漂浮材料十六醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯或蜂 蠟；發(fā)泡劑碳酸氫鈉或碳酸鎂；釋放調(diào)節(jié)劑聚乙二醇系列、聚維酮系列、甘露醇或乳糖等。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2的所述的洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于胃漂浮輔料包 括親水凝膠材料羥丙基甲基纖維素、輔助漂浮材料十六醇或硬脂酸，填充劑微晶纖維素或 糊精，發(fā)泡劑碳酸氫鈉或碳酸鎂，釋放調(diào)節(jié)劑聚乙二醇，其重量比為1.0:0.2 3.0:3.0 8. 0:0.2 1.0:0. 5 1.5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于該胃漂浮片是 用于充血性心力衰竭和某些心律失常，如心房顫動(dòng)，心房撲動(dòng)及陣發(fā)性心動(dòng)過速。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的所述的洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用，其特征是片劑的制備不限于采用直接壓片、或制粒后壓片、或用環(huán)糊精(包括e-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精等)等將主藥洋地黃包容后壓片制成胃漂浮片，該漂浮片包含但不限于下述組分組成-洋地黃0. l份羥丙基-e-環(huán)糊f5份羥丙基甲基纖維.素K4w20份十六醇80份微晶纖維素100份碳酸氫鈉5份聚乙二醇400020份微粉硅膠2份
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于該漂浮片的組方之一為:洋地黃0. lg羥丙基-e-環(huán)糊精5g羥丙基甲基纖維素K^20g十六醇80g微晶纖維素100g碳酸氫鈉5g聚乙二醇400020g微粉硅膠2g
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用，其特征在于包含但不限于以下步驟(1) 將處方量的羥丙基-e-環(huán)糊精溶于I5ml水中(2) 用2ml乙醇溶解好洋地黃后，邊攪拌邊加入到羥丙基-e-環(huán)糊精溶液中，60'C攪拌 30min。(3) 將處方量的羥丙基甲基纖維素^，十六醇，微晶纖維素、碳酸氫鈉，聚乙二醇混 合均勻后，80目篩混勻(4) 將(2)加入到(3)中，攪拌制軟材，過20目篩制粒，60'C干燥。(5) 加入微粉硅膠，用20目篩整粒，壓片，成品檢驗(yàn)，包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了洋地黃胃漂浮片的制備方法及其應(yīng)用，本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及洋地黃的一種新劑型，用于治療充血性心力衰竭和某些心律失常，如心房顫動(dòng)，心房撲動(dòng)及陣發(fā)性心動(dòng)過速的藥物制劑及其制備方法。該新劑型的特征在于該胃漂浮片由于含有多種親水性高分子材料，于體溫接觸胃液后，表面水化成凝膠，而使體積膨脹。此時(shí)片劑的重量小于胃液的浮力，使藥片漂浮于胃液之上，得以延長胃內(nèi)滯留時(shí)間。本發(fā)明得到的洋地黃胃漂浮片具有方法簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好、生物利用度高、與普通制劑相比減少了藥物的副作用等的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K36/808GK101468100SQ20071030843
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者王翰斌 申請(qǐng)人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司