專利名稱：作為nmda受體拮抗劑用于治療疼痛的取代的1,5－二氫吡咯－2－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其制備方法，包含這些化合物的藥物，以及這些化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
慢性和非慢性疼痛的治療在醫(yī)療中非常重要。在全球范圍內(nèi)都需要具有良好效力的疼痛治療。最近在止痛應(yīng)用領(lǐng)域和痛覺基礎(chǔ)研究領(lǐng)域發(fā)表的大量科學(xué)文獻(xiàn)記載了對作用于相關(guān)患者以及慢性和非慢性疼痛的靶向治療—理解為成功且令人滿意的患者疼痛治療的迫切需求。
常規(guī)的阿片樣物質(zhì)例如嗎啡在嚴(yán)重至非常嚴(yán)重的疼痛的治療中具有良好作用。然而，它們的應(yīng)用由于已知的副作用例如呼吸阻抑、嘔吐、鎮(zhèn)靜、便秘、成癮、依賴性和發(fā)展成耐藥性而受到限制。因此，它們只有在特別安全的預(yù)防措施下例如在特定處方指令下才能在較長時間內(nèi)或以較高劑量施用(Goodman，Gilman，The PharmacologicalBasis of Therapeutics，Pergamon Press，New York 1990)。此外，它們對某些疼痛，特別是神經(jīng)病性和偶發(fā)疼痛的效力較低。
阿片樣物質(zhì)通過結(jié)合在屬于G蛋白偶聯(lián)受體的膜受體上而行使其止痛作用。此外，還有據(jù)認(rèn)為涉及疼痛形成和疼痛傳導(dǎo)系統(tǒng)的其它受體和離子通道例如N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)離子通道，其中有相當(dāng)一部分神經(jīng)突觸交流經(jīng)由它們進(jìn)行，并且在神經(jīng)元細(xì)胞及其環(huán)境之間進(jìn)行的鈣離子交換通過它們受到控制。
隨著可用來證實(shí)NMDA拮抗劑對細(xì)胞內(nèi)鈣平衡的作用的膜片箝術(shù)的開發(fā)成功，人們已獲得了關(guān)于離子通道選擇性物質(zhì)在生理上重要性的知識。
本發(fā)明的目的是提供適于治療疼痛或抗焦慮的新化合物。此外，這些化合物應(yīng)當(dāng)具有盡可能少的阿片樣止痛劑的副作用，例如惡心、嘔吐、依賴性、呼吸阻抑或便秘。本發(fā)明其它目的是提供用于治療下述疾病的新的活性化合物炎性和/或變態(tài)反應(yīng)、抑郁癥、藥物和/或酒精濫用、胃炎、腹瀉、尿失禁、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、腦缺血、腦梗塞、由氨基酸水平提高引起的精神病、中風(fēng)、腦水腫、氧過少、缺氧癥、AIDS癡呆、腦脊髓炎、圖雷特氏綜合征、耳鳴或產(chǎn)期窒息。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，作為NMDA拮抗劑的下述通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物能選擇性地攻擊甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，并適于治療炎性和/或變態(tài)反應(yīng)、抑郁癥、藥物和/或酒精濫用、胃炎、腹瀉、尿失禁、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、腦缺血、腦梗塞、由氨基酸水平提高引起的精神病、中風(fēng)、腦水腫、氧過少、缺氧癥、AIDS癡呆、腦脊髓炎、圖雷特氏綜合征、耳鳴或產(chǎn)期窒息，此外，式I化合物還具有顯著的止痛和/或抗焦慮作用。
因此，本發(fā)明提供了通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物 其中X代表O、S或NR7，R1代表H、OR11、SR11、COR8、CSR8、NR9R10、COOR8、CONR9R10、CSNR9R10、COCOR8、C1-10-烷基，優(yōu)選C1-6-烷基，芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，優(yōu)選經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，R2、R3相同或不同，并代表H、F、Cl、Br、CF3、OR11、SR11、NR9R10、C1-10-烷基，優(yōu)選C1-6-烷基，芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，優(yōu)選經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，R4代表H、OH、OR11、SR11、COR8、COOR8、COCOR8、CONR9R10、CSNR9R10、C1-10-烷基，優(yōu)選C1-6-烷基，芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，優(yōu)選經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，R5、R6相同或不同，并代表H、O、OH、OR11、SR11、COR8、CSR8、COOR8、COCOR8、CONR9R10、CSNR9R10、C1-10-烷基，優(yōu)選C1-6-烷基，芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，優(yōu)選經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，或者R5和R6一起代表基團(tuán)＝O，R7代表H、OR11、SR11、COR8、COOR8、COCOR8、CONR9R10、CSNR9R10、C1-10-烷基、優(yōu)選C1-6-烷基，芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，優(yōu)選經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，R8代表H、OR11、SR11、NR9R10、C1-10-烷基，優(yōu)選C1-6-烷基，芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，優(yōu)選經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，R9代表C1-10-烷基，優(yōu)選C1-6-烷基，芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，優(yōu)選經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，R10代表C1-10-烷基，優(yōu)選C1-6-烷基，芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，優(yōu)選經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，R11代表C1-10-烷基，優(yōu)選C1-6-烷基，芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，優(yōu)選經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，所述通式I化合物呈外消旋體、對映體、非對映體或相應(yīng)的堿或相應(yīng)的生理可接受鹽的形式，其中不包括下述外消旋體1-甲基-3-乙酰氨基-5-乙氧基亞甲基tetramic acid，3-乙酰氨基-5-乙氧基亞甲基tetramic acid，α-乙?；被?γ-芐硫基亞甲基tetramic acid，N-[2，5-二氫-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的乙酰胺，N-[2，5-二氫-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的乙酰胺，N-[2，5-二氫-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的苯甲酰胺，N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的乙酰胺，N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的丙酰胺，和下述幾何異構(gòu)體(E)-N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的乙酰胺，(Z)-N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的乙酰胺，(E)-N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的丙酰胺，和(Z)-N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的丙酰胺。
烷基是指支鏈、直鏈或環(huán)狀烴，其未取代或至少單取代，優(yōu)選被F、Cl、Br、CN、NO2、CHO、SO2C1-6-烷基、SO2CF3、OR8、NR9R10、COR8、COOR8、COCOR8、CONR9R10和/或CSNR9R10取代，其中R8-R10具有依據(jù)通式I的含義。如果烷基含有一個以上取代基，則這些取代基可相同或不同。烷基優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、正己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
芳基是指苯基，其未取代或被OH、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、CHO、SO2C1-6-烷基、SO2CF3、NR9R10、COR8、COOR8、COCOR8、CONR9R10、CSNR9R10、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C2-6亞烷基、雜環(huán)基和/或苯基至少單取代，其中R8-R10具有依據(jù)通式I的含義。如果芳基含有一個以上取代基，則這些取代基可相同或不同。該術(shù)語還可以指萘基。苯基還可以與另外的環(huán)稠合。
雜芳基是指5-元或6-元不飽和雜環(huán)化合物，其任選具有與其稠合的芳基，并包含至少一個雜原子，雜原子優(yōu)選為氮、氧和/或硫。雜芳基優(yōu)選為呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、酞嗪或喹唑啉。
下述取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物是特別優(yōu)選的5-亞芐基-4-甲氧基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，4-芐基氨基-5-亞芐基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-4-羥基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-3-亞硝基-4-苯基氨基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-4-甲基氨基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，4-氨基-5-亞芐基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-4-羥基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-3-硝基-4-苯基氨基-1，5-二氫吡咯-2-酮，4-芐基氨基-5-亞芐基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-4-甲基氨基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，和4-氨基-5-亞芐基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮。
本發(fā)明還提供了制備通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物的方法，其中是將通式II的tetram acids 其中R1-R3具有依據(jù)通式I的含義，于低溫下在溶液中、優(yōu)選在冰冷卻的酸溶液中、特別優(yōu)選在冰冷卻的冰醋酸溶液中與堿金屬亞硝酸鹽、優(yōu)選亞硝酸鈉的水溶液反應(yīng)，以生成通式III化合物 其中R1-R3具有依據(jù)通式I的含義，優(yōu)選通過重結(jié)晶、優(yōu)選從乙醇中重結(jié)晶來純化并分離所得化合物。這些通式III化合物通常以與相應(yīng)的亞硝基互變異構(gòu)體的混合物存在。
原料—通式II的tetram acids的合成可依據(jù)H.Poschenrieder等人(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1998，vol.331，pp.389-394)和Stachel等人(J.Heterocyl.Chem.1980，vol.17，pp.1195-1199和Liebigs Ann.Chem.1985，pp.1692-1696)以及其中所引用的參考文獻(xiàn)來進(jìn)行。將這些文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作為本公開的一部分來參考。
可通過下述方式將其中R1-R3具有依據(jù)通式I的含義的通式III化合物轉(zhuǎn)化成通式IV化合物用已知的烷化劑烷基化，優(yōu)選用重氮基烷、硫酸二烷基酯或烷基鹵在溶液中烷基化，更優(yōu)選用重氮基烷在乙醚溶液中烷基化；或者與酰氯、酰溴、氯碳酸酯、氟碳酸酯、異氰酸酯或異硫氰酸酯在非極性溶劑中，優(yōu)選在開鏈或環(huán)狀醚、烴、含鹵的烴中，和/或在極性非質(zhì)子傳遞溶劑，優(yōu)選在二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮中，和/或在極性質(zhì)子溶劑優(yōu)選二甲亞砜中反應(yīng) 其中R1-R4具有依據(jù)通式I的含義，并且R5和R6一起代表基團(tuán)＝O，通過常規(guī)方法純化和分離所得化合物。
可通過下述方式將其中R1-R4具有依據(jù)通式I的含義，且R5和R6一起代表基團(tuán)＝O的通式IV化合物進(jìn)一步衍生化將其與親核試劑，優(yōu)選與伯胺或仲胺，脂族、芳族或雜芳族醇鹽或相應(yīng)的硫醇鹽、酚鹽和/或苯硫酚鹽在極性溶劑，優(yōu)選在甲醇、乙醇和/或異丙醇中反應(yīng)，以生成通式V化合物 其中R1-R4和X具有依據(jù)通式I的含義，且R5和R6一起代表基團(tuán)＝O，通過重結(jié)晶，優(yōu)選從甲醇、乙醇和/或異丙醇中重結(jié)晶來純化并分離所得化合物。
可通過下述方法將其中R1-R4和X具有依據(jù)通式I的含義，且R5和R6一起代表基團(tuán)＝O的通式V化合物還原成其中R5和R6分別代表H，且R1-R4和X具有依據(jù)通式I的含義的通式I化合物與還原劑，優(yōu)選與Zn/冰醋酸、氫化鋰鋁、BH3、Na[BH3CN]/TiCl3、鈉醇鹽反應(yīng)，或者在過渡金屬催化劑存在下用氫氣氫化。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種不同方法，將其中R5和R6分別代表H，且R1-R4和X具有依據(jù)通式I的含義的通式I化合物進(jìn)一步衍生化，以生成定義如下的通式I化合物，其中R5、R6相同或不同，并代表O、OH、OR11、SR11、COR8、CSR8、COOR8、COCOR8、CONR9R10、CSNR9R10、C1-10-烷基、芳基、雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，且R1-R4和X具有依據(jù)通式I的含義。
其中R5和R6一起代表基團(tuán)＝O的通式V化合物還可以這樣獲得將通式III化合物氧化，優(yōu)選用KMnO4和過氧三氟乙酸氧化，并通過常規(guī)方法純化和分離。
可通過已知方法用酸將本發(fā)明通式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生理可接受鹽，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。這樣的成鹽優(yōu)選在溶劑例如乙醚、二異丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中進(jìn)行。水溶液中的三甲基氯硅烷也適于制備相應(yīng)的鹽酸鹽。
本發(fā)明的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物在毒理學(xué)上是可接受的，因此是合適的藥物活性化合物。
本發(fā)明還提供了藥物，其中包含作為活性化合物的至少一種通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽和任選含有的其它活性化合物和/或輔料。所述藥物還可以包含本發(fā)明的通式I化合物的至少兩種對映體和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽的混合物，其中所述對映體不是以等摩爾存在于混合物中。
本發(fā)明藥物優(yōu)選用于控制疼痛或用于治療炎性和/或變態(tài)反應(yīng)、抑郁癥、藥物和/或酒精濫用、胃炎、腹瀉、尿失禁、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病、神經(jīng)變性疾病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、腦缺血、腦梗塞、由氨基酸水平提高引起的精神病、中風(fēng)、腦水腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能不足、氧過少、缺氧癥、AIDS癡呆、腦脊髓炎、圖雷特氏綜合征、產(chǎn)期窒息、耳鳴或用于抗焦慮。
本發(fā)明還提供了至少一種通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備具有下述作用的藥物中的應(yīng)用用于控制疼痛和/或用于治療炎性和/或變態(tài)反應(yīng)、抑郁癥、藥物和/或酒精濫用、胃炎、腹瀉、尿失禁、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病、神經(jīng)變性疾病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、腦缺血、腦梗塞、由氨基酸水平提高引起的精神病、中風(fēng)、腦水腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能不足、氧過少、缺氧癥、AIDS癡呆、腦脊髓炎、圖雷特氏綜合征、產(chǎn)期窒息、耳鳴或用于抗焦慮。
為了制備相應(yīng)的藥物制劑，除了至少一種通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物以外，還可以使用輔料例如載體材料、填充劑、溶劑、稀釋劑、染料和/或粘合劑。輔料及其用量的選擇取決于藥物是口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、頰施用還是局部施用例如施用在皮膚感染部位上、粘膜上和眼睛上。片劑、包衣片劑、膠囊、滴劑、汁液劑和糖漿劑形式的制劑以及多顆粒制劑例如可任選填充在膠囊中或壓制成片的丸劑或粒劑適于口服給藥，溶液、懸浮液、易于重新配制的干燥制劑和噴霧劑適于非胃腸道、局部和吸入給藥。任選加入能促進(jìn)透皮吸收的物質(zhì)的在貯藥庫中、溶解形式或在貼劑中的本發(fā)明通式I化合物是合適的經(jīng)皮施用制劑?？煽诜蚪?jīng)皮使用的劑型可以以延遲方式釋放本發(fā)明通式I化合物。
施用給患者的活性化合物的量根據(jù)患者體重、給藥方式、適應(yīng)征和疾病嚴(yán)重程度而變。通常施用2-500mg/kg體重的至少一種通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物。藥理實(shí)驗(yàn)a)受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)用于測定通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物對NMDA受體通道甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的親和力的實(shí)驗(yàn)是按照Baron B.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Ter.，vol.279，pp.62-68(1996)的方法用腦膜均化物(得自雄性大鼠，Wistar種，Charles River，WIGA GmbH，Sulzbach，Germany的皮層和海馬區(qū)域的均化物)進(jìn)行的。
對于此，從新取出的大鼠腦中暴露出皮層和海馬區(qū)域，并在5mmol/l TRIS-乙酸鹽緩沖液，0.32mol/l蔗糖pH 7.4中(10ml/g鮮重)用Potter均化器(Braun，Melsungen，Germany，10個沖頭沖程，500轉(zhuǎn)/分鐘(rpm))均化，同時在冰上冷卻，然后將該混合物在4℃以1000g離心10分鐘。收集第一次上清液，將沉降物在5mmol/lTRIS-乙酸鹽緩沖液，0.32mol/l蔗糖pH 7.4中(5ml/g大鼠腦皮層和海馬的初始鮮重)用Potter均化器(10個沖頭沖程，500rpm)均化，同時在冰上冷卻，并將該混合物在4℃以1000g離心10分鐘。將所得上清液與第一次離心獲得的上清液合并，并將該混合物在4℃以17000g離心20分鐘。將這次離心后的上清液棄去，并把膜沉降物置于5mmol/l TRIS-乙酸鹽緩沖液pH 8.0中(20ml/g初始鮮重)，并用10個沖頭沖程以500rpm將該混合物均化。然后將膜均化物在4℃培養(yǎng)1小時，并在4℃以50000g離心30分鐘。棄去上清液，用Parafilm將包含膜沉降物的離心管封閉起來，并在-20℃冷凍24小時。在接下來的一天，將膜沉降物融化，置于冰冷的5mmol/l TRIS-乙酸鹽緩沖液，0.1％皂角甙(重量/體積)pH 7.0中(10ml/g初始鮮重)，用10個沖頭沖程以500rpm將該混合物均化，然后在4℃以50000g離心20分鐘。棄去所得上清液，將沉降物置于少量體積的5mmol/l TRIS-乙酸鹽緩沖液pH 7.0中(約2ml/g初始鮮重)，并用10個沖頭沖程以500rpm將該混合物再次均化。測定出蛋白含量以后，用5mmol/l TRIS-乙酸鹽緩沖液pH 7.0將該膜均化物的蛋白濃度調(diào)節(jié)至10mg蛋白/ml，并以等分試樣冷凍干燥直至進(jìn)行分析。
將受體結(jié)合測試等分試樣融化，用5mmol/l TRIS-乙酸鹽緩沖液pH 7.0以1∶10的比例稀釋，并用具有10個沖頭沖程的Potter均化器以500rpm均化，同時在冰上冷卻，并將該混合物在4℃以55000g離心60分鐘。棄去上清液，用冰冷的50mmol/l TRIS-乙酸鹽緩沖液pH 7.0將該膜沉降物的蛋白濃度調(diào)節(jié)至1mg/ml，并用10個沖頭沖程以500rpm將該混合物再次均化，并在冰浴中用磁攪拌器攪拌以保持懸浮狀態(tài)。在該受體結(jié)合測試中，每次使用100μl膜均化物/1ml測試混合物(0.1mg蛋白/ml最終的測試混合物)。在該結(jié)合測試中，使用50mmol/l TRIS-乙酸鹽緩沖液pH 7.0作為緩沖液，使用1nmol/l(3H)-MDL 105.519(Baron B.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，vol 279，pp.62-68(1996))作為放射性配體。在1mmol/l甘氨酸存在下測定非特異性結(jié)合的量。
在進(jìn)一步的測試混合物中，加入系列濃度的本發(fā)明化合物，并測定特異性結(jié)合在NMDA受體通道甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)上的放射性配體的置換。將特定的一式三份測試混合物在4℃培養(yǎng)120分鐘，然后通過經(jīng)由玻璃纖維濾墊(Whatman GF/B型，Adi Hassel，Munich，Germany)過濾來收獲，以測定結(jié)合到膜均化物上的放射性配體。加入閃爍體(Ready Protein，Beckamnn Coulter GmbH，Krefeld，Germany)后，在β-計(jì)數(shù)器(Packard TRI-CARB Liquid Scintillation Analyzer2000CA，Packard Instrument，Meriden，CT 06450，USA)中測定保留在玻璃纖維濾器上的放射性。
依據(jù)質(zhì)量作用定律，通過非線性回歸將本發(fā)明化合物對NMDA受體通道甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的親和力計(jì)算為IC50(特異性結(jié)合的放射性配體被置換50％時的化合物濃度)，并且通過Cheng-Prussof方程(Y.Cheng，W.H.Prusoff，1973，Biochem.Pharmacol.，vol.22，pp.3099-3108)轉(zhuǎn)化后以Ki表示。b)在注射RNA的非洲蟾蜍卵母細(xì)胞中NMDA/甘氨酸誘導(dǎo)的離子電流用南非有爪蟾蜍—有爪蟾蜍的卵母細(xì)胞進(jìn)行測定本發(fā)明通式I化合物引起的NMDA受體通道中功能改變的實(shí)驗(yàn)。對于此，注射得自小鼠腦的RNA后，在卵母細(xì)胞中形成神經(jīng)元NMDA受體通道，并測定通過聯(lián)合施用NMDA和甘氨酸而引發(fā)的離子電流。
向V和VI期非洲蟾蜍卵母細(xì)胞(Dumont，J.N.，J.Morphol.，vol.136，pp.153-180(1972))中微注射(100-130ng/細(xì)胞)得自成熟小鼠腦組織的全RNA，并在培養(yǎng)基中于20℃保持最高達(dá)10天(培養(yǎng)基組成88.0mmol/l NaCl，1.0mmol/l KCl，1.5mmol/l CaCl2，0.8mmol/l MgSO4，2.4mmol/l NaHCO3，5mmol/l HEPES，100IU/ml青霉素，100μg/ml鏈霉素，pH 7.4)。借助于常規(guī)雙電極電壓鉗技術(shù)以-70mV的保持電位記錄跨膜離子電流(Bloms-Funke P.等人，(1996)Neurosci.Lett.205，pp.115-118(1996))。使用OTC接口和Cellworks軟件(npi，F(xiàn)ederal Republic of Germany)來記錄數(shù)據(jù)和控制測試儀器。將本發(fā)明化合物加到不含Mg2+的培養(yǎng)基中(培養(yǎng)基組成89.0mmol/l NaCl，1.0mmol/l KCl，1.8mmol/l CaCl2，2.4mmol/l NaHCO3，5mmol/l HEPES，pH 7.4)，并借助于濃縮鉗(npi，F(xiàn)ederal Republic of Germany)系統(tǒng)施用。為了測試經(jīng)由NMDA受體通道甘氨酸B-結(jié)合位點(diǎn)介導(dǎo)的測試物質(zhì)的作用，繪制具有和不具有特定本發(fā)明化合物的甘氨酸劑量/作用曲線。對于此，累積聯(lián)合施加濃度固定為100μmol/l的NMDA與遞增濃度(0-100μmol/l)的甘氨酸。然后用固定濃度的本發(fā)明化合物以相同方式重復(fù)該實(shí)驗(yàn)。將電流幅度標(biāo)準(zhǔn)化成對聯(lián)合施加的NMDA(100μmol/l)和甘氨酸(10μmol/l)的控制反應(yīng)。用Igor-Pro軟件(版本3.1，WaveMetrics，USA)。所有結(jié)果都是作為用得自至少兩只蟾蜍的不同卵母細(xì)胞進(jìn)行的至少3個實(shí)驗(yàn)的平均值提供。借助于Mann-Whitney U檢驗(yàn)確定非成對測定參數(shù)的顯著性，對于成對測定參數(shù)，通過Wilcoxon檢驗(yàn)來確定(Sysstat，SPSS Inc.，USA)。依據(jù)下述公式來計(jì)算EC50值Y＝Y(jié)min+(Ymax-Ymin)/(1+(X/EC50)-p)(Ymin＝最小測試值，Ymax＝最大測試值，Y＝相對電流幅度，X＝測試物濃度，p＝斜率因數(shù))。在甘氨酸劑量/作用曲線內(nèi)的右移中，借助于Schild回歸以圖解方式確定本發(fā)明化合物的pA2值。借助于EC50值(對于每條劑量/作用曲線，EC50值是獨(dú)立計(jì)算的)計(jì)算濃度比例。c)用小鼠進(jìn)行的福爾馬林測試在福爾馬林測試中用雄性小白鼠(NMRI，25-35g，Iffa Credo，Belgium)測定本發(fā)明的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物的抗感受傷害作用。
在該福爾馬林測試中，在第一(早)期(注射福爾馬林0-15分鐘后)與第二(后)期(注射福爾馬林15-60分鐘后)之間有區(qū)別(D.Dubuisson等人，Pain，vol.4，161-174(1977))。早期代表著作為對福爾馬林注射的直接反應(yīng)的急性疼痛模型，而后期視為持續(xù)(慢性)疼痛模型(T.J.Coderre等人，Pain，vol.52，pp.259-285(1993))。
在福爾馬林測試后期評估本發(fā)明化合物，以獲得關(guān)于測試物對慢性/炎性疼痛的作用的信息。
通過向自由活動的測試動物右后爪的背側(cè)內(nèi)皮下注射一次福爾馬林(20μl，1％水溶液)來誘導(dǎo)感受傷害反應(yīng)，這種感受傷害反應(yīng)自身表現(xiàn)為舔和咬受傷害的爪子。
在福爾馬林測試第二(后)期內(nèi)的評估期間，通過觀察動物來連續(xù)記錄感受傷害行為。在評估期間，通過將動物表現(xiàn)出舔和咬受傷害爪子的時間合計(jì)起來(以秒表示)來定量表示疼痛特征。注射在福爾馬林測試中具有抗感受傷害作用的物質(zhì)后，動物的所述行為方式減輕了，甚至可能消除了。按照與物質(zhì)測試一致的方式(其中在注射福爾馬林之前給動物注射測試物)，在施用福爾馬林之前給對照動物注射載體、即溶劑(例如0.9％NaCl溶液)。比較施用測試物后的動物(10只小鼠/測試物劑量)與對照組動物(10只小鼠)的行為。
在定量表示疼痛特征的基礎(chǔ)上，測試物在福爾馬林測試中的作用確定為與對照相比的變化百分比。通過回歸分析計(jì)算ED50。根據(jù)本發(fā)明化合物的給藥方式來選擇在注射福爾馬林之前的給藥時間(腹膜內(nèi)給藥15分鐘，靜脈內(nèi)5分鐘)。
通過下述實(shí)施例來解釋本發(fā)明，但這并不是對本發(fā)明構(gòu)思的限制。
熔點(diǎn)沒有校正。實(shí)施例15-亞芐基-4-羥基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮在攪拌下，將亞硝酸鈉(0.075g，1.1mmol)水溶液加到冰冷卻的2mmol(0.432g)5-亞芐基-4-羥基-1，5-二氫吡咯-2-酮(通過H.Poschenrieder等人(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1998，vol.331，pp.389-394)和Stachel等人(J.Heterocyl.Chem.1980，vol.17，pp.1195-1199和Liebigs Ann.Chem.1985，pp.1692-1696)的方法制得的)在5ml冰醋酸內(nèi)的懸浮液中，并將該混合物在室溫攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液濃縮，通過從乙醇中重結(jié)晶以65％的產(chǎn)率獲得了5-亞芐基-4-羥基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，為橙色晶體。該化合物在205℃分解。
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)14.66(s，1H)；11.25(s，0.66H)；11.18(s，0.33H)；7.64-7.31(m，5H)；6.42(s，0.33H)；6.36(s，0.66H).
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)11.16(s，1H)；7.66-7.33(m，5H)；6.42(s，1H)；4.34(s，3H).實(shí)施例34-芐基氨基-5-亞芐基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮將0.11g(0.5mmol)5-亞芐基-4-甲氧基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮(通過H.Poschenrieder等人(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1998，vol.331，pp.389-394)和Stachel等人(J.Heterocyl.Chem.1980，vol.17，pp.1195-1199和Liebigs Ann.Chem.1985，pp.1692-1696)的方法制得的)在甲醇中的溶液與0.25ml(0.25mmol)芐基胺煮沸回流2分鐘。從甲醇中重結(jié)晶后以60％的產(chǎn)率獲得了4-芐基氨基-5-亞芐基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，為紅紫色晶體。該化合物在220℃分解。
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)10.06(s，1H)；8.09(s，1H)；7.57-7.23(m，10H)；6.09(s，1H)；4.06(s，2H).
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)10.04(s，1H)；7.68-7.11(m，10H)；6.10(s，1H).實(shí)施例55-亞芐基-4-甲基氨基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮將0.11g(0.5mmol)5-亞芐基-4-甲氧基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮(通過H.Poschenrieder等人(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1998，vol.331，pp.389-394)和Stachel等人(J.Heterocyl.Chem.1980，vol.17，pp.1195-1199和Liebigs Ann.Chem.1985，pp.1692-1696)的方法制得的)在甲醇中的溶液與0.25ml(0.25mmol)甲基胺溶液煮沸回流2分鐘。從甲醇中重結(jié)晶后以50％的產(chǎn)率獲得了5-亞芐基-4-甲基氨基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮。該化合物在220℃分解。
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)7.57-7.21(m，5H)；6.09(s，1H)；3.30(s，3H).
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)10.06(s，1H)；7.57-7.23(m，5H)；6.08(s，1H).實(shí)施例75-亞芐基-4-羥基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮將0.5ml濃硝酸加到溶解在冰醋酸中的0.18g(1mmol)相應(yīng)的tetramic acid(通過H.Poschenrieder等人(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1998，vol.331，pp.389-394)和Stachel等人(J.Heterocyl.Chem.1980，vol.17，pp.1195-1199和Liebigs Ann.Chem.1985，pp.1692-1696)的方法制得的)懸浮液中。數(shù)分鐘后析出了沉淀，將其過濾并用少量冰醋酸洗滌。以60％的產(chǎn)率獲得了5-亞芐基-4-羥基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，為黃色晶體，其在250℃分解。
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)11.89(s，1H)；7.54-7.18(m，5H)；6.14(s，1H).
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)10.82(s，1H)；10.08(s，1H)；7.48-7.30(m.10H)；6.29(s，1H).實(shí)施例94-芐基氨基-5-亞芐基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮將在乙醚中的過量重氮甲烷加到0.46g(2mmol)亞芐基-4-羥基-3-硝基-3-吡咯烷-2-酮(通過H.Poschenrieder等人(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1998，vol.331，pp.389-394)和Stachel等人(J.Heterocyl.Chem.1980，vol.17，pp.1195-1199和Liebigs Ann.Chem.1985，pp.1692-1696)的方法制得的)在20ml甲醇內(nèi)的懸浮液中。當(dāng)?shù)獨(dú)獾尼尫牌较⒑?，汽提出溶劑，將殘余物溶解在甲醇中，并將該溶液與過量芐基胺一起加熱回流5分鐘，析出了黃色沉淀，將其抽濾出來，并用甲醇洗滌。以60％的產(chǎn)率獲得了4-芐基氨基-5-亞芐基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，其熔點(diǎn)為218℃。
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)7.43-7.32(m，10H)；6.69(s，1H)；5.11(s，2H).
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)8.85(s，1H)；7.42-7.27(m，5H)；6.32(s.1H)；3.45(s，3H).實(shí)施例114-氨基-5-亞芐基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮將在乙醚中的過量重氮甲烷加到0.46g(2mmol)亞芐基-4-羥基-3-硝基-3-吡咯烷-2-酮(通過H.Poschenrieder等人(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1998，vol.331，pp.389-394)和Stachel等人(J.Heterocyl.Chem.1980，vol.17，pp.1195-1199和Liebigs Ann.Chem.1985，pp.1692-1696)的方法制得的)在20ml甲醇內(nèi)的懸浮液中。當(dāng)?shù)獨(dú)獾尼尫牌较⒑?，汽提出溶劑，將殘余物溶解在甲醇中，并將該溶液與過量氨溶液一起加熱回流5分鐘，析出了黃色晶體，將其抽濾出來，并用甲醇洗滌。以75％的產(chǎn)率獲得了4-氨基-5-亞芐基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，其熔點(diǎn)＞260℃。
通過1H-NMR光譜分析該化合物，獲得了下述信號1H-NMR(d6-DMSO，δin ppm)9.92(s，1H)；9.49(s，1H)；9.10(s，1H)；7.66-7.34(m，5H)；7.00(s，1H).藥理實(shí)驗(yàn)b)受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)如上所述進(jìn)行用于測定實(shí)施例3-6和8-11的本發(fā)明化合物對NMDA受體通道甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的親和力的實(shí)驗(yàn)。
依據(jù)質(zhì)量作用定律，通過非線性回歸將對NMDA受體通道甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的親和力計(jì)算為IC50(特異性結(jié)合的放射性配體被置換50％時的化合物濃度)，并且通過Cheng-Prussof方程(Y.Cheng，W.H.Prusoff，1973，Biochem.Pharmacol.，vol.22，pp.3099-3108)轉(zhuǎn)化后以Ki值表示在下表1中。
表1
b)用小鼠進(jìn)行的福爾馬林測試如上所述進(jìn)行測定本發(fā)明化合物抗感受傷害作用的實(shí)驗(yàn)。
用小鼠進(jìn)行的福爾馬林測試的結(jié)果總結(jié)在下表2中。表權(quán)利要求
1.通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物 其中X代表O、S或NR7，R1代表H、OR11、SR11、COR8、CSR8、NR9R10、COOR8、CONR9R10、CSNR9R10、COCOR8、C1-10-烷基、芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，R2、R3相同或不同，并代表H、F、Cl、Br、CF3、OR11、SR11、NR9R10、C1-10-烷基、芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，R4代表H、OH、OR11、SR11、COR8、COOR8、COCOR8、CONR9R10、CSNR9R10、C1-10-烷基、芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，R5、R6相同或不同，并代表H、O、OH、OR11、SR11、COR8、CSR8、COOR8、COCOR8、CONR9R10、CSNR9R10、C1-10-烷基、芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，或者R5和R6一起代表基團(tuán)＝O，R7代表H、OR11、SR11、COR8、COOR8、COCOR8、CONR9R10、CSNR9R10、C1-10-烷基、芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，R8代表H、OR11、SR11、NR9R10、C1-10-烷基、芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，R9代表C1-10-烷基、芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，R10代表C1-10-烷基、芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，R11代表C1-10-烷基、芳基或雜芳基，或代表經(jīng)由C1-6-亞烷基鍵合的芳基，所述通式I化合物呈外消旋體、對映體、非對映體或相應(yīng)的堿或相應(yīng)的生理可接受鹽的形式，其中不包括下述外消旋體1-甲基-3-乙酰氨基-5-乙氧基亞甲基tetramic acid，3-乙酰氨基-5-乙氧基亞甲基tetramic acid，α-乙酰基氨基-γ-芐硫基亞甲基tetramic acid，N-[2，5-二氫-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的乙酰胺，N-[2，5-二氫-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的乙酰胺，N-[2，5-二氫-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的苯甲酰胺，N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的乙酰胺，N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的丙酰胺，和下述幾何異構(gòu)體(E)-N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的乙酰胺，(Z)-N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的乙酰胺，(E)-N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的丙酰胺，和(Z)-N-[2，5-二氫-1-甲基-2-氧代-4-[(苯基甲基)硫基]-5-[[(苯基甲基)硫基]亞甲基]-1H-吡咯-3-基]的丙酰胺。
2.權(quán)利要求1的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R1代表C1-6-烷基，且其它基團(tuán)R2-R11具有依據(jù)通式I的含義。
3.權(quán)利要求1的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R1代表經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，且其它基團(tuán)R2-R11具有依據(jù)通式I的含義。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R2和/或R3代表C1-6-烷基，并且其它基團(tuán)R4-R11以及任選地R2或R3具有依據(jù)通式I的含義。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R2和/或R3代表經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，并且其它基團(tuán)R4-R11以及任選地R2或R3具有依據(jù)通式I的含義。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R4代表C1-6-烷基，且其它基團(tuán)R5-R11具有依據(jù)通式I的含義。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R4代表經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，且其它基團(tuán)R5-R11具有依據(jù)通式I的含義。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R5和R6一起代表基團(tuán)＝O，且其它基團(tuán)R7-R11具有依據(jù)通式I的含義。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R5和/或R6代表C1-6-烷基，并且其它基團(tuán)R7-R11以及任選地R5或R6具有依據(jù)通式I的含義。
10.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R5和/或R6代表經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，并且其它基團(tuán)R7-R11以及任選地R5或R6具有依據(jù)通式I的含義。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R7代表C1-6-烷基，且其它基團(tuán)R8-R11具有依據(jù)通式I的含義。
12.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R7代表經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，且其它基團(tuán)R8-R11具有依據(jù)通式I的含義。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R8代表C1-6-烷基，且其它基團(tuán)R9-R11具有依據(jù)通式I的含義。
14.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R8代表經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，且其它基團(tuán)R9-R11具有依據(jù)通式I的含義。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R9代表C1-6-烷基，且其它基團(tuán)R10和R11具有依據(jù)通式I的含義。
16.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R9代表經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，且其它基團(tuán)R10和R11具有依據(jù)通式I的含義。
17.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R10代表C1-6-烷基，且R11具有依據(jù)通式I的含義。
18.權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R10代表經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基，且R11具有依據(jù)通式I的含義。
19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R11代表C1-6-烷基。
20.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物，其特征在于，R11代表經(jīng)由C1-3-亞烷基鍵合的芳基。
21.權(quán)利要求1的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物5-亞芐基-4-甲氧基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，4-芐基氨基-5-亞芐基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-4-羥基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-3-亞硝基-4-苯基氨基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-4-甲基氨基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，4-氨基-5-亞芐基-3-亞硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-4-羥基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-3-硝基-4-苯基氨基-1，5-二氫吡咯-2-酮，4-芐基氨基-5-亞芐基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，5-亞芐基-4-甲基氨基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮，和4-氨基-5-亞芐基-3-硝基-1，5-二氫吡咯-2-酮。
22.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物的方法，其特征在于，將通式II的tetram acids 其中R1-R3具有依據(jù)通式I的含義，于低溫下在溶液中、優(yōu)選在冰冷卻的酸溶液中、特別優(yōu)選在冰冷卻的冰醋酸溶液中與堿金屬亞硝酸鹽、優(yōu)選亞硝酸鈉的水溶液反應(yīng)，以生成通式III化合物 其中R1-R3具有依據(jù)通式I的含義，通過重結(jié)晶、優(yōu)選從乙醇中重結(jié)晶來純化并分離所得化合物，并通過用烷化劑烷基化，或者通過與酰氯、酰溴、氯碳酸酯、氟碳酸酯、異氰酸酯和/或異硫氰酸酯在非極性溶劑和/或極性非質(zhì)子傳遞溶劑和/或極性質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，來將所得化合物轉(zhuǎn)化成通式IV化合物 其中R1-R4具有依據(jù)通式I的含義，并且R5和R6一起代表基團(tuán)＝O，通過常規(guī)方法純化和分離所得化合物。
23.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物的方法，其特征在于，將其中R1-R4具有依據(jù)通式I的含義，且R5和R6一起代表基團(tuán)＝O的權(quán)利要求22的通式IV化合物與親核試劑在極性溶劑中反應(yīng)，以轉(zhuǎn)化成通式V化合物 其中R1-R4和X具有依據(jù)通式I的含義，且R5和R6一起代表基團(tuán)＝O，通過重結(jié)晶，優(yōu)選從甲醇、乙醇和/或異丙醇中重結(jié)晶來純化并分離所得化合物。
24.制備權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物的方法，其特征在于，將權(quán)利要求23的通式V化合物還原成其中R5和R6分別代表H，且R1-R4和X具有依據(jù)通式I的含義的通式I化合物，并通過常規(guī)方法純化和分離所得化合物。
25.權(quán)利要求22的方法，其特征在于，使用重氮基烷、硫酸二烷基酯、烷基鹵、或兩種這些化合物的混合物，優(yōu)選在乙醚溶液中的重氮烷作為烷化劑。
26.權(quán)利要求22的方法，其特征在于，使用開鏈和/或環(huán)狀醚、烴和/或含有鹵的烴作為非極性溶劑，使用二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮作為極性非質(zhì)子傳遞溶劑，和/或使用二甲亞砜作為極性質(zhì)子溶劑。
27.權(quán)利要求23的方法，其特征在于，使用伯胺或仲胺或脂族、芳族或雜芳族醇鹽或硫醇鹽或酚鹽或苯硫酚鹽作為親核試劑。
28.權(quán)利要求23的方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇和/或異丙醇作為極性溶劑。
29.權(quán)利要求24的方法，其特征在于，使用Zn/冰醋酸、氫化鋰鋁、BH3、Na[BH3CN]/TiCl3、鈉醇鹽、或在過渡金屬催化劑存在下的氫氣來進(jìn)行還原。
30.包含作為活性化合物的至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽和任選含有的其它活性化合物和/或輔料的藥物。
31.用于治療/控制疼痛、炎性和變態(tài)反應(yīng)、抑郁癥、藥物和/或酒精濫用、胃炎、腹瀉、尿失禁、心血管疾病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病和/或癲癇的權(quán)利要求30的藥物。
32.用于治療/預(yù)防精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、腦缺血、腦梗塞、由氨基酸水平提高引起的精神病、中風(fēng)、腦水腫、氧過少、缺氧癥、AIDS癡呆、腦脊髓炎、圖雷特氏綜合征、產(chǎn)期窒息、耳鳴和/或用于抗焦慮的權(quán)利要求30的藥物。
33.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于控制疼痛的藥物中的應(yīng)用。
34.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療炎性反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
35.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療變態(tài)反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
36.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
37.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療藥物和/或酒精濫用的藥物中的應(yīng)用。
38.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療胃炎的藥物中的應(yīng)用。
39.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療腹瀉的藥物中的應(yīng)用。
40.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療尿失禁的藥物中的應(yīng)用。
41.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
42.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療呼吸道疾病的藥物中的應(yīng)用。
43.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療咳嗽的藥物中的應(yīng)用。
44.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療精神病的藥物中的應(yīng)用。
45.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療癲癇的藥物中的應(yīng)用。
46.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于控制疼痛的藥物中的應(yīng)用。
47.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療炎性反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
48.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療變態(tài)反應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
49.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
50.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療藥物和/或酒精濫用的藥物中的應(yīng)用。
51.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療胃炎的藥物中的應(yīng)用。
52.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療腹瀉的藥物中的應(yīng)用。
53.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療尿失禁的藥物中的應(yīng)用。
54.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
55.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療呼吸道疾病的藥物中的應(yīng)用。
56.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療咳嗽的藥物中的應(yīng)用。
57.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療精神病的藥物中的應(yīng)用。
58.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療癲癇的藥物中的應(yīng)用。
59.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的應(yīng)用。
60.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療阿爾茨海默氏病的藥物中的應(yīng)用。
61.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療亨廷頓氏舞蹈病的藥物中的應(yīng)用。
62.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療帕金森氏病的藥物中的應(yīng)用。
63.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療腦缺血的藥物中的應(yīng)用。
64.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療腦梗塞的藥物中的應(yīng)用。
65.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療由氨基酸水平提高引起的精神病的藥物中的應(yīng)用。
66.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于預(yù)防中風(fēng)的藥物中的應(yīng)用。
67.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療腦水腫的藥物中的應(yīng)用。
68.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療氧過少的藥物中的應(yīng)用。
69.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療缺氧癥的藥物中的應(yīng)用。
70.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療AIDS癡呆的藥物中的應(yīng)用。
71.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療腦脊髓炎的藥物中的應(yīng)用。
72.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療圖雷特氏綜合征的藥物中的應(yīng)用。
73.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療產(chǎn)期窒息的藥物中的應(yīng)用。
74.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于抗焦慮治療的藥物中的應(yīng)用。
75.至少一種權(quán)利要求1的通式I的取代的1，5-二氫吡咯-2-酮衍生物和/或相應(yīng)的堿和/或相應(yīng)的生理可接受鹽在制備用于治療耳鳴的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的取代的1,5－二氫吡咯－2－酮衍生物,其制備方法,包含所述化合物的藥物,以及所述衍生物在制備藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4015GK1378532SQ00813944
公開日2002年11月6日 申請日期2000年7月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月6日
發(fā)明者M·普爾策沃斯尼, H·－D·施塔赫, H·波什里德 申請人:格呂倫塔爾有限公司