專利名稱：抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗艾滋病藥，具體地說涉及一種去羥肌苷的腸溶微粒組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，艾滋病患者數(shù)量增加較快，流行面變廣，危害漸大，導(dǎo)致社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，勞動(dòng)力下降。艾滋病藥物的研究也日益引起世界研究者的重視。去羥肌苷(簡稱DDI，下同)為核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是抑制病毒復(fù)制的抗HIV藥物，是復(fù)方抗艾滋病藥物中的重要組成藥，可與司他夫定、齊爾夫定、抗米夫定配合后再與那韋類藥物組成三復(fù)方，成為雞尾酒療法。
由于DDI遇酸分解，故目前的制劑為緩沖粉劑、片劑，口服后在胃內(nèi)中和胃酸，以保護(hù)藥物。但這種制劑服用不方便，而且口服后消化道反應(yīng)大。由于中和胃酸不可能完全徹底，故文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)其生物利用度僅為42％左右。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物及制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的口服后消化道反應(yīng)大、生物利用度較低的缺陷。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的本發(fā)明系采用文獻(xiàn)(中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2000，31(1)19-21，2003，34(3)127-129)公開的腸溶微粒技術(shù)，將DDI制成腸溶微粒，口服無味、方便，如灌入膠囊，服用更便利。本制劑在胃中不會(huì)被破環(huán)，而后隨胃中食物漸漸向腸中轉(zhuǎn)移，尚可有緩釋作用，還大大提高了生物利用度。
本發(fā)明的抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物，包括治療有效量的去羥肌苷、制酸劑、填充劑和粘接劑，優(yōu)選含有重量份數(shù)為10～400份的去羥肌苷，10～100份的制酸劑，50～200份的填充劑，10～100份的粘接劑。
所說的去羥肌苷為具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物 所說的制酸劑包括氧化鎂或碳酸鈣及其混合物；所說的填充劑包括淀粉及其衍生物、糊精或糖類中的一種，優(yōu)選糊精或糖類；所說的粘接劑包括羧丙甲纖維素(簡稱HPMC，下同)、羧丙纖維素、羧甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選羧丙基甲基纖維素。
本發(fā)明還涉及一種設(shè)有第一包衣的上述組合物，所說的第一包衣由所述及的制酸劑與羧丙基甲基纖維素構(gòu)成，在第一包衣外設(shè)有pH為5-7.2的由可溶性羧丙基甲基纖維素與鄰苯二甲酸酯(簡稱HPMCP)、丙烯酸腸溶樹脂等腸溶性高分子材料構(gòu)成的腸溶包衣，以方便灌裝，供患者使用；按照本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案，在第一包衣外與腸溶包衣之間還設(shè)有采用羧丙基甲基纖維素為原料的第二包衣，以隔離制酸劑與腸溶包衣。
本發(fā)明的組合物的制備方法包括如下步驟將DDI與制酸劑、填充劑混合，加入重量濃度為1～10的％HPMC漿制成軟材，擠出、滾圓，制備成為圓粒，其直徑為0.4～1.28mm、長約0.5～1.5mm，干燥，即獲得本發(fā)明的組合物。
用含0.5～1.5wt％制酸劑的0.5～1.5wt％HPMC乙醇水溶液采用本領(lǐng)域公知的方法包第一包衣，再用pH為5-7.2可溶的HPMCP、丙烯酸腸溶樹脂等腸溶性高分子材料包腸溶包衣，即獲得設(shè)有包衣的組合物；按照本發(fā)明，可在包第一包衣后，采用本領(lǐng)域公知的方法，用0.5～1.5％的HPMC乙醇水溶液包第二包衣。
將所獲得的具有包衣的顆粒裝入鋁箔袋中或灌入膠囊中即可供患者使用。
本發(fā)明微粒組合物在人工胃酸中2小時(shí)，再于人工腸液中的釋放量見表1。
表1人工腸液中的釋放量

從上表可見，本發(fā)明在人工胃酸中2小時(shí)幾無含量下降，而在腸溶液中能很快釋出藥物。
本發(fā)明的微粒組合物的穩(wěn)定性(40℃，75％RH)見表2。
表2溫度40℃，75％RH三個(gè)月是加速試驗(yàn)結(jié)果


從表2可見，本發(fā)明的微粒組合物在三個(gè)月中，(40℃，75％RH)的條件下是穩(wěn)定的。
本發(fā)明的平均生物利用度高，穩(wěn)定性好，在人工胃酸中無釋放，動(dòng)物試驗(yàn)未見嘔吐、煩躁不安、蹦跳等副反應(yīng)，說明本發(fā)明是一個(gè)治療愛滋病的良好的劑型。


圖1為藥時(shí)曲線見圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將100克去羥肌苷，10克氧化鎂，50克糊精，混合，加入重量濃度為4的％HPMC漿采用本領(lǐng)域公知的方法制成軟材，擠出、滾圓，制備成為橢圓粒，其直徑為0.8mm、長約1mm，干燥，即獲得本發(fā)明的組合物。
用含0.1wt％碳酸鈣、1wt％HPMC的乙醇水溶液采用本領(lǐng)域公知的方法包第一包衣，再用pH為6.1可溶的HPMCP腸溶性高分子材料包腸溶包衣，即獲得設(shè)有包衣的組合物。
實(shí)施例2按照實(shí)施例1的方法在包第一包衣后，采用本領(lǐng)域公知的方法，用1％的HPMC乙醇水溶液包第二包衣。
實(shí)施例3實(shí)施例1的微粒組合物經(jīng)6條犬口服后，與市售進(jìn)口分散片(惠妥茲)比較的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表3，藥時(shí)曲線見圖1。
表3犬單劑量口服DDI腸溶膠囊與DDI緩沖片的平均血藥濃度數(shù)據(jù)

從表3、圖1可見，本品的達(dá)峰比惠妥茲高，平均生物利用度為168％，而犬的嘔吐、煩躁不安、蹦跳等副反應(yīng)未見，說明本發(fā)明是一個(gè)治療愛滋病的良好的劑型。
權(quán)利要求
1.一種抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物，其特征在于，包括治療有效量的去羥肌苷、制酸劑、填充劑和粘接劑；所說的制酸劑包括氧化鎂或碳酸鈣；所說的填充劑包括淀粉及其衍生物、糊精或糖類中的一種或一種以上；所說的粘接劑包括羧丙甲纖維素、羧丙纖維素、羧甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物，其特征在于，所說的制酸劑為氧化鎂。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物，其特征在于，填充劑為糊精或糖類。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物，其特征在于，所說的粘接劑為羧丙甲纖維素或羧甲纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物，其特征在于，含有重量份數(shù)為10～400份的去羥肌苷，10～100份的制酸劑，50～200份的填充劑，10～100份的粘接劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任一項(xiàng)所述的抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物，其特征在于，組合物設(shè)有第一包衣，所說的第一包衣由所述及的制酸劑與羧甲纖維素構(gòu)成，在第一包衣外設(shè)有pH為5-7.2的由可溶性羧丙基甲基纖維素與鄰苯二甲酸酯、丙烯酸腸溶樹脂腸溶性高分子材料構(gòu)成的腸溶包衣。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物，其特征在于，按照本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案，在第一包衣外與腸溶包衣之間還設(shè)有采用HPMC為原料的第二包衣。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)所述的抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將DDI與制酸劑、填充劑混合，加入重量濃度為1～10的％HPMC漿制成軟材，擠出、滾圓，制備成為圓粒，干燥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物的制備方法，其特征在于，用含0.5～1.5wt％制酸劑的0.5～1.5wt％HPMC乙醇水液包第一包衣，再用pH為5-7.2可溶的HPMCP、丙烯酸腸溶樹脂等腸溶性高分子材料包腸溶包衣。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物的制備方法，其特征在于，在包第一包衣后，用0.5～1.5％的HPMC乙醇水液包第二包衣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗艾滋病藥去羥肌苷的腸溶微粒組合物及制備方法。本發(fā)明的微粒組合物，包括治療有效量的去羥肌苷、制酸劑、填充劑和粘接劑。本發(fā)明的組合物的制備方法包括如下步驟將DDI與制酸劑、填充劑混合，加入HPMC漿制成圓粒，用含制酸劑的HPMC乙醇水溶液采用本領(lǐng)域公知的方法包第一包衣，再用可溶的HPMCP、丙烯酸腸溶樹脂等腸溶性高分子材料包腸溶包衣，即獲得設(shè)有包衣的組合物，將所獲得的具有包衣的顆粒裝入鋁箔袋中或灌入膠囊中即可供患者使用。本發(fā)明的平均生物利用度高，穩(wěn)定性好，在人工胃酸中無釋放，動(dòng)物試驗(yàn)未見嘔吐、煩躁不安、蹦跳等副反應(yīng)，說明本發(fā)明是一個(gè)治療愛滋病的良好的劑型。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1565422SQ0312963
公開日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2003年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月3日
發(fā)明者賀芬, 侯惠民 申請(qǐng)人:上海現(xiàn)代藥物制劑工程研究中心