專利名稱：噻唑烷酮衍生物及其在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地涉及一類新型噻唑烷酮衍生物及其在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，因癌癥引起的死亡率在所有疾病中僅次于心血管疾病而位居第二。幾十年來腫瘤的治療方法得到了很大的發(fā)展，具體方法包括手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療，其中化學(xué)治療占有非常重要的地位，抗癌藥物的種類繁多千差萬別?？拱┧幬锇雌渥饔迷砜梢源笾路殖扇愔苯幼饔糜贒NA，破壞其結(jié)構(gòu)和功能的藥物；干擾DNA和核酸合成的藥物；影響蛋白質(zhì)合成的藥物。
近年來由于人們對分子生物學(xué)，腫瘤分子生物學(xué)的研究的深入，對腫瘤的發(fā)病機理也有了越來越多的認(rèn)識，找到了許多抗癌藥物作用靶點，并且在抗癌藥物的發(fā)展方面取得了很多成就。從其發(fā)展歷程和化學(xué)來源的角度，抗癌藥物大致包含以下幾種類別(I)烷化劑是一類在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑的親電性基團的化合物，它與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶類)中含有豐富電子的基團發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或DNA分子發(fā)生斷裂。20世紀(jì)40年代美國耶魯大學(xué)發(fā)現(xiàn)氮芥可以用來治療惡性淋巴瘤，這一發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是進(jìn)行系統(tǒng)研究抗癌藥物的開始。亞乙基亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲、三嗪和肼類化合物都屬于這一類型。(2)抗代謝藥通過對DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷進(jìn)行干擾，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤死亡。這類藥物抗瘤譜較窄，臨床上多用于治療白血病，但對某些腫瘤也有效。主要包括嘧啶拮抗劑(如卡莫氟)、嘌呤拮抗劑(如噴司他丁)和葉酸拮抗劑(如甲氨蝶呤)等。(3)抗腫瘤激素類藥物主要用于治療某些婦科腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宮癌等。類腫瘤的發(fā)生與體內(nèi)雌激素水平有關(guān)，這些腫瘤部位有較多的雌激素受體，利用雌激素受體拮抗劑阻斷雌激素對受體的作用可達(dá)到治療這些腫瘤的目的。(4)金屬配合物類藥物起始于60年代順鉬的抗癌活性的發(fā)現(xiàn)。順鉬于1978年被FDA批準(zhǔn)為睪丸腫瘤和卵巢癌的治療藥。與此同時，其它的金屬的配合物，如金、錫、釕、銠和銻等，都對某些腫瘤表現(xiàn)出一定的抑制作用，一度成為人們研究的熱點，至80年代中期卡鉬做為第二代金屬配合物類抗癌藥在英國上市。(5)天然產(chǎn)物是發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的另一途徑，20世紀(jì)60年代自長春花植物中發(fā)現(xiàn)抗癌新藥長春花堿以來，從植物中發(fā)現(xiàn)抗癌新藥一直是許多科學(xué)家熱衷的研究方向。1999年紫杉醇被FDA批準(zhǔn)上市更促進(jìn)了此類研究。到目前為止，人們發(fā)現(xiàn)許多天然產(chǎn)物都有很好的抗癌活性，這些化合物包括喜樹堿、青蒿素、人參皂甙和秋水仙堿等。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，尤其是高通量篩選系統(tǒng)和組合化學(xué)的出現(xiàn)，以及在計算機化學(xué)的輔助作用下，新抗癌藥物的不斷問世，腫瘤的治療有了很大的進(jìn)展，但是治療腫瘤病人的結(jié)果仍然很差。對多數(shù)癌癥病人來說，目前的治療方法只是短效的，現(xiàn)在的抗癌藥物往往導(dǎo)致耐藥性或難以忍受的毒性。因為化療藥物往往以病人所能承受的最大劑量用于病人，劑量的增大最終導(dǎo)致難以耐受的毒性，所以不能用于治療頑固抗藥性或復(fù)發(fā)性腫瘤。耐藥性的產(chǎn)生及劑量引發(fā)的毒性是腫瘤治療失敗的兩個主要原因。因此，急需研發(fā)具有良好療效、高安全性、選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡且對耐藥性癌細(xì)胞有效的新型抗癌藥。

發(fā)明內(nèi)容
針對臨床需求，本發(fā)明的目的在于提供一類新型噻唑烷酮衍生物及其制備方法與其在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用。目前應(yīng)用的多數(shù)抗癌藥在體外能殺傷快速分裂的腫瘤細(xì)胞，同時對像骨髓造血細(xì)胞的前體細(xì)胞和胃腸粘膜上皮細(xì)胞這樣快速分裂的正常細(xì)胞也有毒性(w. G. . Jr. Kaelin.The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy. NatureReviews Cancer 2005 5:689-698)。鑒于腫瘤細(xì)胞在遺傳和外源性的改變，因此可以通過篩選鑒定出對腫瘤特異性的抗癌藥。經(jīng)過選擇在紫杉醇中生存的癌細(xì)胞，可培養(yǎng)出抗藥性，且P糖蛋白過表達(dá)的癌細(xì)胞模型用于篩選特效性藥物(c. J. Torrance et al. Use ofisogenic human cancer cells for high-throughput screening and drug discovery.Nat. Biotechnol. 2001, 19:940-945;S. H. ffu, et al. Anticancer activity of 5-benzylidene-2-phenyIimino-4-thiazolidinone analogs. Med. Chem. 2007，2:597-605)。 與月中瘤細(xì)胞相比，同一種類型的正常細(xì)胞往往不具有或不顯示相同的生長特性(F. Teraishiet al. P-Glycoprotein-Independent Apoptosis Induction by a Novel Synthetic Compound, MMPT[5_[(4-MethylphenyI)methylene]~2~(phenylamino)-4(5H)-thiazolone].J. Pharm. & Exp. Ther. 2005314:355-362)。然而人正常的成纖維細(xì)胞可以用作正常細(xì)胞對照，因為成纖維細(xì)胞的生長速度和對一些常見抗癌藥(例如紫杉醇和長春花堿)的敏感性與多數(shù)腫瘤細(xì)胞類似，而且成纖維細(xì)胞易于培養(yǎng)(S. H. Wu, et al. Anticancer activity of5-benzylidene-2-phenyIimino-4-thiazolidinone analogs. Med. Chem. 20072:597-605)。本發(fā)明利用組合化學(xué)、癌癥生物學(xué)和藥物化學(xué)方法，運用抗藥性和P糖蛋白超表達(dá)的肺癌細(xì)胞系作為主要篩選模型，以人肺癌細(xì)胞(H460)、耐藥性人肺癌細(xì)胞(H460RT)和正常成纖維細(xì)胞(NHFB)為參照進(jìn)行體外高通量篩選，獲得了一類能夠選擇性殺死肺癌腫瘤細(xì)胞有效治療頑固性肺癌的新型噻唑烷酮類化合物。本發(fā)明所述噻唑烷酮類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種噻唑烷酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
2.如權(quán)利要求I所述的噻唑烷酮類化合物，其特征在于通式(I)所述R1和R2各自獨立地選自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不飽和烴基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的5-7元雜芳烷基；通式(I)所述R3獨立地選自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不飽和烴基、取代或未取代的C3-C8環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的5-7元雜芳烷基、取代或未取代的5-7元雜環(huán)基； 其中上述芳基或芳烷基中的芳基獨立地選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；上述5-7元雜芳基含有1-3個氧、硫、氮的雜原子，并任選地被苯基合并和/或一個或多個取代基所取代；其中所述取代基選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、氨基甲?；?、氨磺?；?、羥基、羥甲基、脲基、硫脲基、N-^-Q烷基)氨基、N，N- (C1-C6烷基)2氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C6烷氧基、巰基、C1-C6?；?、C1-C6烷酰氧基、C1-C6烷?；被?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?。
3.如權(quán)利要求2所述的噻唑烷酮類化合物，其特征在于所述噻唑烷酮類化合物是如下結(jié)構(gòu)式的化合物
4.權(quán)利要求1、2或3所述的所述噻唑烷酮類化合物在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述噻唑烷酮類化合物選2，2-&二取代苯基亞胺基_5R2取代苯基亞甲基-4-噻唑烷酮類化合物。
6.一種抗肺癌的藥物制劑，其特征在于所述制劑含有效量的2,2- 二取代苯基亞胺基_5R2取代苯基亞甲基-4-噻唑烷酮類化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種噻唑烷酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(I)所示，其中R1，R2和R3各自獨立地選自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6不飽和烴基、取代或未取代的C3-C8環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的5-7元雜芳烷基、取代或未取代的5-7元雜環(huán)基。本發(fā)明所述噻唑烷酮類化合物能夠選擇性地有效殺死對紫杉醇產(chǎn)生抗藥性的肺癌細(xì)胞及P糖蛋白過度表達(dá)的肺癌細(xì)胞，而對人正常的成纖維細(xì)胞無嚴(yán)重殺傷作用，提示其有望成為選擇性誘導(dǎo)肺癌腫瘤細(xì)胞凋亡且有效治療頑固性肺癌的有潛力的抗癌藥，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號A61K31/5377GK102702134SQ20121020514
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月20日
發(fā)明者劉寅, 張斌, 張秋, 李淑煥, 田聰, 穆巖, 翟淑梅, 閆兵 申請人:山東大學(xué)