專利名稱：具有抗腫瘤活性的苯并咪唑類化合物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種具有抗腫瘤活性的苯并咪唑類化合物、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
Hedgehog 基因是在 1980s 早期由 Wieschaus 和 Nusslein-VolIhard 在果妮中首次發(fā)現(xiàn)。Hedgehog(Hh)信號(hào)通路主要由分泌型糖蛋白配體Hedgehog、跨膜蛋白受體Ptched(Ptch)、跨膜蛋白Smoothened(Smo)、核轉(zhuǎn)錄因子Gli蛋白及下游革巴基因組成。正常體內(nèi)，組織Hh配體表達(dá)關(guān)閉，Ptch與Smo結(jié)合抑制Smo的活性,該通路處于關(guān)閉狀態(tài)。當(dāng)Hh與Ptch結(jié)合，解除了 Ptch對(duì)Smo的抑制作用，Smo將信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，激活下游Gli轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)而活化整個(gè)信號(hào)通 路。近年來(lái)，Hh信號(hào)通路與腫瘤的關(guān)系日益受到人們的重視。有文獻(xiàn)表明，在正常條件下，Hedgehog (Hh)信號(hào)通路在胚胎時(shí)期調(diào)控組織細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。胚胎發(fā)育成熟后，該通路進(jìn)入關(guān)閉狀態(tài)。另有多項(xiàng)研究表明，Hh信號(hào)通路的異常激活與多種腫瘤密切相關(guān)，如皮膚基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌、胰腺癌等。因此，阻斷腫瘤細(xì)胞中的Hh信號(hào)通路將是人類治療腫瘤的一個(gè)新的有效手段。隨著研究的進(jìn)行，Hh信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用也越來(lái)越清晰。在大量的人類腫瘤細(xì)胞中，Hh信號(hào)通路持續(xù)激活并調(diào)控下游的基因轉(zhuǎn)錄，從而參與腫瘤的增殖分化、細(xì)胞凋亡、血管新生和侵襲轉(zhuǎn)移。因此針對(duì)Hh信號(hào)通路的靶向抑制也成為抗癌治療的熱點(diǎn)。有文獻(xiàn)記載Hh信號(hào)通路的抑制劑主要分為3類:Shh抑制劑、Smo抑制劑和Gli轉(zhuǎn)錄抑制劑。其中Smo抑制劑Cyclopamine能抑制Smo的活性，阻止Hh信號(hào)通路的激活，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。近年來(lái)，Cyclopamine及其衍生物作為抗腫瘤藥物的研究在國(guó)外發(fā)展迅速。有些已進(jìn)入臨床階段，其中GDC-0449在2012年初已被FDA批準(zhǔn)上市用于治療基地細(xì)胞癌(BCC)，而⑶C-0449治療其他多種實(shí)體瘤的研究也進(jìn)入臨床11/ I期。綜上所述，Hh信號(hào)通路為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了一個(gè)很有前途的靶點(diǎn)。然而，目前唯——個(gè)上市的Hh信號(hào)通路抑制劑⑶C-0449在應(yīng)用中也存在一些問(wèn)題，比如無(wú)論GDC-0449的用量加到多大，在患者體內(nèi)都無(wú)法達(dá)到更高的血藥濃度，而且對(duì)于某些Smo位點(diǎn)的突變，⑶C-0449藥效降低甚至無(wú)效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供針對(duì)Smo靶點(diǎn)抑制Hh信號(hào)通路的具有抗腫瘤活性的化合物及其藥用鹽，以用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物及其藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供上述化合物在制備抗腫瘤藥物上的應(yīng)用。本發(fā)明的更進(jìn)一步的目的是提供一種以上述化合物及其藥用鹽為有效成份的藥物組合物。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種式(I )所示的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽R*
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的苯并咪唑類化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R5為雜原子為氮或氧、雜原子數(shù)量為一個(gè)或兩個(gè)、未取代或以烷基、羥基取代的4，6，8元單雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R5為
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于為以下化合物之
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于為以下化合物之
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其藥用鹽的制備方法，其特征在于，由化合物.7 (式II所示)制備式(I )所示的化合物，所述化合物7的結(jié)構(gòu)為:
7.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其可藥物接受的鹽，其特征在于，在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其可藥物接受的鹽，其特征在于，所述腫瘤為與Hh信號(hào)通路持續(xù)激活相關(guān)的腫瘤。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或其可藥物接受的鹽，其特征在于，所述腫瘤為:皮膚基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、肺癌、消化道腫瘤、乳腺癌或胰腺癌。
10.藥物組合物，其特征在于，其中含權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物或其可藥物接受的鹽作為有效成份，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(Ⅰ)所示具有抗腫瘤活性的苯并咪唑類化合物、制備方法及其應(yīng)用。其中，R1,R2,R3,R4R5如說(shuō)明書(shū)所述，本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽對(duì)與Hh信號(hào)通路持續(xù)激活相關(guān)腫瘤的癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用與GDC-0449相當(dāng)甚至優(yōu)于GDC-0449，從而為相關(guān)腫瘤的治療提供新的選擇。
文檔編號(hào)A61P35/02GK103214456SQ20131013933
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2013年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月20日
發(fā)明者郎恒元, 余科, 趙薈 申請(qǐng)人:郎恒元, 復(fù)旦大學(xué)