專利名稱：用于調(diào)節(jié)脂濃度的聯(lián)合用藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)脂濃度的聯(lián)合用藥。
背景技術(shù)：
具有或易于產(chǎn)生局部缺血綜合癥的病人用3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑藥劑治療，以降低總的和低密度(LDL)膽固醇是為人熟知的。這么做是為了恢復(fù)內(nèi)源血管的內(nèi)皮依賴性活性，包括但不局限于調(diào)節(jié)血管彈性和血流的血管舒張反應(yīng)、血管壁的粘附性、和血小板的抗凝作用(國際公開號(hào)WO 95/13063)。
來自動(dòng)物模型的證據(jù)表明抑制酶、酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACTA)的化合物將是有效的抗動(dòng)脈粥樣硬化劑，(Curr，Med.Chem，1994；1204-225)。非常確定的是當(dāng)血漿中的大多數(shù)膽固醇是被含載脂蛋白B的脂蛋白攜帶，如低密度脂蛋白(LDL-C)和極低密度脂蛋白(VLDL-C)上時(shí)，人患冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。(循環(huán)，1990；811721-1733)。相反地，被高密度脂蛋白(HDL-C)攜帶的高含量的膽固醇對冠狀動(dòng)脈疾病具有預(yù)防作用(美國內(nèi)科學(xué)雜志，1977；62707-714)。因此，一種降低致動(dòng)脈粥樣硬化的LDL-C和VLDL-C的含量而提高預(yù)防性的HDL-C的含量的藥物會(huì)引起較少致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白的分布并因此產(chǎn)生對動(dòng)脈粥樣硬化疾病及其并發(fā)癥的有益的作用。這種有益作用在用降低LDL-C，升高HDL-C，并減少冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率的脂調(diào)節(jié)劑吉非貝齊對人體的赫爾辛基心臟研究中得到了證實(shí)(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，1987；3171237-1245)。

發(fā)明內(nèi)容
我們現(xiàn)已證明當(dāng)在chow/fa t食譜中給予ACTA抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的混合物時(shí)比單獨(dú)使用任何一種時(shí)會(huì)導(dǎo)致含apo B脂蛋白的更大降低并且可實(shí)現(xiàn)血漿脂蛋白分布的正?；?。這意謂著組合治療引起了與降低冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)性相關(guān)的血漿脂蛋白分布。
我們還證明ACTA抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑的組合降低了已存的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的膽固醇酯(CE)的富集，達(dá)到了與單獨(dú)使用HMG-CoA還原酶抑制劑時(shí)的同樣程度，但動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的組織學(xué)特征不太復(fù)雜了。這意謂著斑塊不太傾向于引起心肌梗死了。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的新的治療方法和新的藥物組合物包括對易于產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化的病人或已被診斷出該疾病的病人給予ACTA抑制劑和HMG-CoA還原酶抑制劑，它們將恢復(fù)內(nèi)源血管的內(nèi)皮依賴性活性，包括改善內(nèi)皮正常的舒張能力。此方法可用于誘導(dǎo)血管舒張調(diào)節(jié)血管彈性和血流。其它的在血管內(nèi)皮依賴性活性方面的改善包括降低血管壁的粘附性和降低血小板的凝結(jié)。適用于本發(fā)明的方法的受治療者包括那些目前表現(xiàn)出動(dòng)脈粥樣硬化癥狀的個(gè)體、那些易于產(chǎn)生各種急性局部缺血綜合癥的個(gè)體，包括有高血壓、糖尿病、或高血脂的個(gè)體，以及那些抽煙的個(gè)體。
可通過本發(fā)明的方法治療的各種急性局部缺血綜合癥包括心絞痛、冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)、高血壓、腦血管意外傷害、瞬時(shí)的局部缺血發(fā)作、慢性阻塞性肺病、慢性缺氧肺病、肺動(dòng)脈高壓癥、腎性高血壓、慢性腎病、糖尿糖微血管并發(fā)癥，以及鐮形細(xì)胞貧血的血管閉塞并發(fā)癥。
用于新方法的HMG-CoA還原酶抑制劑可選自阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀(fiuvastatin)、和利伐他汀(rivastatin)；優(yōu)選阿托伐他汀、洛伐他汀、或辛伐他??；最優(yōu)選阿托伐他汀。
HMG-CoA還原酶抑制劑起抗高膽固醇血藥劑的作用是為人熟知的。它們通過抑制在膽固醇生物合成、羥甲基戊二酸到甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化中催化早期、限速步驟的HMG-CoA還原酶降低肝膽固醇。熟知的HMG-CoA還原酶抑制劑包括阿托伐他汀、 MEVACOR(洛伐他汀)、ZOCOR(辛伐他汀)、PRAVACHOL普伐他汀)、LESCOL(氟伐他汀)、和利伐他汀。
洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 利伐他汀設(shè)想的用于本發(fā)明的HMG-CoA還原酶抑制劑的劑量是約每天5到80毫克，優(yōu)選一次或分次服用。
優(yōu)選病人在用HMG-CoA還原酶抑制劑治療過程中處于謹(jǐn)慎的降脂飲食中。
用HMG-CoA還原酶抑制劑的降脂療法使具有高膽固醇血癥和/或冠狀動(dòng)脈疾病的病人的血管功能正?；?，而不要求動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的明顯消退。在高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化疾病存在下表現(xiàn)顯著受損的內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)但通常無動(dòng)脈粥樣化的冠狀微循環(huán)可能顯示出明顯的改善，表明降脂治療能阻斷人賁門上部動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和/或促進(jìn)消退。
阿托伐他汀公開于美國專利號(hào)5,273,995中。相關(guān)化合物公開于美國專利號(hào)4,681,893中。
洛伐他汀及相關(guān)化合物公開于美國專利號(hào)4,231,938中；辛伐他汀及相關(guān)化合物公開于美國專利號(hào)4,450,171和美國專利號(hào)4,346,227中；普伐他汀及相關(guān)化合物公開于美國專利號(hào)4,346,227中而氟伐他汀及相關(guān)化合物公開于美國專利號(hào)4,739,073中；利伐他汀及相關(guān)化合物公開于美國專利號(hào)5,177,080和5,006,530中。
能有效抑制酶、酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的化合物阻止飲食中膽固醇的腸吸收進(jìn)入血流或通過身體的自我調(diào)節(jié)作用將已被釋放進(jìn)腸中的膽固醇的再吸收。ACAT抑制化合物提供了高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的治療。這類化合物包括，例如式I的化合物 或其藥物可接受的鹽，其中x和y是選自氧、硫和(CR′R″)n，其中n是從1到4的整數(shù)，R′和R″每一個(gè)獨(dú)立地是氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環(huán)烷基、選擇性取代的苯基或R′和R″一起形成一螺環(huán)烷基或羰基；
附帶條件是至少x和y中一個(gè)是(CR′R″)n并且更進(jìn)一步的附帶條件是當(dāng)x和y兩者都是(CR′R″)n，而R′和R″是氫，n是1時(shí)，R1和R2是芳基；R是氫、從1到8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或芐基；R1和R2每一個(gè)獨(dú)立地選自(a)苯基或苯氧基，其每一個(gè)是未取代或被1到5個(gè)取代基取代的，取代基選自苯基，具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基基團(tuán)，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1到4個(gè)碳原子并且是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，而R3和R4每一個(gè)是選自氫或具有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)；(b)未取代或被1到3個(gè)取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基，具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，具有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基基團(tuán)；羥基，苯氧基，氟，氯，溴，
硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中的烷基具有1到4個(gè)碳原子并且是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中P、R3和R4具有上面所定義的意義；(c)芳基烷基；(d)具有1到20個(gè)碳原子并且是飽和或含有1到3個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烷基鏈；或(e)金剛烷基或環(huán)烷基基團(tuán)，其中環(huán)烷基部分具有3到6個(gè)碳原子；附帶條件是(i)式中x是(CH2)n，y是氧，并且R1是取代的苯基，那么R2是取代的苯基；(ii)式中y是氧，x是(CH2)n，R2是苯基或萘基，那么R1不是直鏈或支鏈的烷基鏈；和(iii)如下化合物排除在外 用于新方法的ACAT抑制劑可選自任何有效的化合物，尤其是上面式I的化合物，尤其是氨基磺酸、〔〔2、4、6-三(甲基乙基)-苯基〕乙?；?2、6-二〔(1-甲基乙基)苯基酯〕；2、6-二(1-甲基乙基)苯基-〔〔2、6-二(1-甲基乙基)-苯基〕磺?；臣装彼嵋烩c鹽；N-(2、6-二異丙基-苯基)-2-苯基-丙酰胺酸十二烷基酯；N-(2、6-二異丙基-苯基)-2-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-2-苯基-乙酰胺；2、2-二甲基-N-(2、4、6-三甲氧基苯基)-十二烷酰胺；和N-〔2、6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔〔1-〔4-(二甲基-氨基)苯基〕環(huán)戊基〕甲基脲一鹽酸鹽。
設(shè)想的用于本發(fā)明的ACAT抑制劑的劑量是大約每天50到1500毫克，優(yōu)選一次或分次服用。
一種特別有用的ACAT抑制劑是2、6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨?，公開于1994.4.13提出申請的美國專利申請?zhí)?8/223,932中，這里通過參考文獻(xiàn)并入本發(fā)明。
其它ACAT抑制劑是2、6-二-(1-甲基乙基)-苯基〔〔2、6-二(1-甲基乙基)苯氧基〕-磺?；?甲氨酸-鈉鹽；相似的化合物公開于美國專利號(hào)5,245,068中;N-(2、6-二異丙基-苯基)-2-苯基-丙酰胺酸十二烷基酯；相似的化合物公開于美國專利號(hào)5,420,339中；N-(2、6-二異丙基苯基)-2-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-2-苯基-乙酰胺；相似的化合物公開于美國專利號(hào)5,366,987和分案申請5,441,975中；N-〔2、6-二(1-甲基乙基)苯基〕-N′-〔〔1-〔4-(二甲氨基)苯基〕環(huán)戊基〕甲基〕脲一鹽酸鹽，公開于美國專利號(hào)5,015,644中，和2、2-二甲基-N-(2、4、6-三甲氧基苯基)十二烷酰胺，相似的化合物公開于美國專利號(hào)4,716,175中。
在兔的動(dòng)脈粥樣硬化模型中進(jìn)行了2、6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙酰基〕氨基磺酸酯、阿托伐他汀和兩種化合物的組合對脂改善和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的評(píng)估，在該模型中高膽固醇血癥和慢性的髂股動(dòng)脈內(nèi)皮的剝脫相結(jié)合促進(jìn)了斑塊發(fā)展。
動(dòng)脈粥樣硬化模型包括15周的斑塊誘導(dǎo)期，跟隨著8周的藥物介入期。此方案的主要特征是在9周的0.5％的膽固醇(C)、3％的花生(PNO)、3％的椰子(CNO)油飲食后，血漿膽固醇含量在給藥前通過喂給0％的C、3％的PNO、3％的CNO飲食而正常。動(dòng)物根據(jù)其平均血漿總膽固醇水平隨機(jī)選擇并在此后8周單獨(dú)給服0％的C、3％的PNO、3％的CNO飲食，或含N-(2、6-二異丙基-苯基)-2-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-2-苯基-乙酰胺10mg/kg，阿托伐他汀5mg/kg，或N-(2、6-二異丙基-苯基)-2-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-2-苯基-乙酰胺+阿托伐他汀10+5mg/kg。
相對于非治療的、喂食膽固醇的對照組，給予2、6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙酰基〕氨基磺酸酯的血漿總膽固醇水平不變，但用阿托伐他汀和2、6-二(1-甲基乙基)-苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙酰基〕氨基磺酸酯+阿托伐他汀分別降低了43％和67％。伴隨著血漿總膽固醇的變化，血漿脂蛋白分布有顯著的改變。2、6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨ソ档土藰O低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)的百分?jǐn)?shù)而增加低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的百分?jǐn)?shù)；阿托伐他汀的作用有限；而對于組合治療，VLDL-C的百分?jǐn)?shù)和LDL-C的百分?jǐn)?shù)降低，而高密度脂蛋白膽固醇的百分?jǐn)?shù)增加。
結(jié)果總結(jié)于下面表I中。
表I。以總血漿膽固醇百分?jǐn)?shù)表示的脂蛋白分布

還進(jìn)行了血管膽固醇脂(CE)富集、復(fù)合動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率、胸主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的大概范圍、以及髂股斑塊的大小和組成的分析。2、6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨π刂鲃?dòng)脈和髂股動(dòng)脈CE的富集以及對在胸主動(dòng)脈上斑塊涉及的大致范圍沒有影響；然而，在髂股動(dòng)脈中復(fù)合纖維斑塊的發(fā)生率由50％降至14％。阿托伐他汀在不改變胸斑塊的大致范圍和纖維斑塊發(fā)生率的情況下，降低了兩血管區(qū)域CE的富集27％到41％。2、6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨?阿托伐他汀對胸主動(dòng)脈CE的富集和胸主動(dòng)脈斑塊的大致范圍沒有影響；然而，髂股CE含量降低23％而且纖維斑塊的發(fā)生率降至17％。與零時(shí)間對照組的數(shù)據(jù)比較，例如，在給藥之前，單獨(dú)給予阿托伐他汀和與2、6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨ソM合顯著地降低了髂股動(dòng)脈的CE富集。髂股動(dòng)脈的形態(tài)測定分析揭示阿托伐他汀降低了斑塊的大小，而阿托伐他汀和2、6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨サ慕M合顯著降低了斑塊的單核巨噬細(xì)胞的含量而不改變斑塊的大小。單獨(dú)給予2、6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨墓砂邏K大小或組成沒有影響。
因此，很清楚N-(2、6-二異丙基苯基)-2-(2-十二烷基-2H-5-四唑基)-2-苯基乙酰胺和阿托伐他汀在chow/fat飲食中組合給藥比兩者任一單獨(dú)給藥引起了血漿中含apo B的脂蛋白更大的減少，并且實(shí)現(xiàn)了血漿脂蛋白分布的正常化。阿托伐他汀不但減弱了脈管系統(tǒng)膽固醇酯的富集而且降低了已存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂富集。2、6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2、4、6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨?阿托伐他汀降低了已存在的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的CE的富集達(dá)到了與單獨(dú)使用阿托伐他汀時(shí)同樣的程度，而就其組織學(xué)特征而言，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不太復(fù)雜了。
為了從本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性的、藥物可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠囊劑、和扁膠囊劑。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可作為稀釋劑、調(diào)味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、或片劑崩解劑；它還可以是一種封入物質(zhì)。
在粉劑中，載體是一種細(xì)碎的固體，它在一種與細(xì)碎的活性成分的混合物中。在片劑中，活性成分與具有必需的粘合性的載體以適當(dāng)比例混合并壓制成期望的形狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選含約5％到約70％重量的活性成分。合適的載體是碳酸氫鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、一種低熔點(diǎn)的蠟、可可油、和諸如此類。
術(shù)語“制劑”包括以封裝物為載體的活性化合物制劑，該載體提供一種膠囊，其中的活性成分(有或無其它載體)是被一種載體環(huán)繞著的，因此它是與之相結(jié)合的。以相似的方式還包括扁膠囊和透皮體系。
片劑、粉劑、扁膠囊和膠囊可作為適合口服給藥的固體劑型。
液體型制劑包括適合口服給藥的溶液、懸浮液、或乳劑。用于口服給藥的水溶液可通過把活性化合物溶于水中并加入適當(dāng)?shù)南阄秳?、著色劑、穩(wěn)定劑、和所需的增稠劑來制備。用于口服使用的水懸浮液可通過把細(xì)碎的活性成分連同一種粘稠的物質(zhì)如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和其它藥物制劑技術(shù)已知的懸浮劑一起分散于水中制成。
優(yōu)選藥物制劑是以單位劑量形式。在這種形式中，制劑被分成含合適量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是含個(gè)別制劑量的包裝的制劑，例如，包裝的片劑、膠囊、和在管瓶或安瓿中的粉劑。單位劑量形式還可以是一種膠囊、扁膠囊、或片劑本身，或者它可以是適當(dāng)數(shù)量的這些包裝形式。
這些劑型對于醫(yī)生來說是熟知的，他們對每日給藥時(shí)間和其它相關(guān)條件這些因素是熟悉的。
權(quán)利要求
1.2，6-二(1-甲基乙基)-苯基-〔〔2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨ズ?-羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A還原酶抑制劑相聯(lián)合用于制備調(diào)節(jié)脂濃度、在有動(dòng)脈粥樣硬化的哺乳動(dòng)物中穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化損害并防止斑塊破裂的藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物適用于恢復(fù)內(nèi)源血管內(nèi)皮依賴性活性，這種依賴性活性是選自哺乳動(dòng)物中需要所述治療的阻止血小板凝結(jié)、降低血管壁的粘附性，以及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)血管彈性和血流的血管舒張。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑是一種或多種化合物，選自利伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑是選自辛伐他汀和阿托伐他汀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中2，6-二(1-甲基乙基)-苯基-〔〔2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨サ闹委熡行┝渴强蛇_(dá)到每天50到1500毫克的劑量，而3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A還原酶抑制劑的治療有效劑量是可達(dá)到每天5到80毫克的劑量。
全文摘要
本發(fā)明涉及ACAT抑制劑，例如氨基磺酸、〔〔2、4、6－三(1－甲基乙基)苯基〕乙?；常?、6－二(1－甲基乙基)苯基酯、與HMG－CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀(atorvastatin)的組合，該組合對脂的調(diào)節(jié)有效。藥劑的組合導(dǎo)致比單獨(dú)使用兩者任一個(gè)時(shí)更大地降低血漿VLDL和LDL膽固醇并升高HDL膽固醇，導(dǎo)致一種較少致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白分布。這種組合用于治療易于患有或處于產(chǎn)生局部缺血綜合癥的病人以恢復(fù)內(nèi)源血管內(nèi)皮依賴性活性。
文檔編號(hào)A61K31/22GK1679953SQ20051005172
公開日2005年10月12日 申請日期1996年10月2日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月2日
發(fā)明者T·M·A·博坎 申請人:沃尼爾·朗伯公司