專利名稱：一種具有醒酒保肝作用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥和食品領(lǐng)域，是一種具有防治酒精性肝損傷等相關(guān)疾病的天然產(chǎn)物的組合物。本發(fā)明涉及一種具有防治酒精性肝損傷等相關(guān)疾病的天然產(chǎn)物的組合物，屬于醫(yī)藥和食品領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
肝臟是人體最大的腺體，它在人的代謝、膽汁生成、解毒、凝血、免疫、熱量產(chǎn)生及水與電解質(zhì)的調(diào)節(jié)中均起著非常重要的作用。一般來說，造成肝損傷主要有兩大類致病因素，一類是由病原微生物如病毒感染而引起的肝臟炎癥，如甲肝、乙肝等。另一類則是化學(xué)性肝損傷，它由各種毒性物質(zhì)，如食物中的酒精、環(huán)境中的化學(xué)毒物及某些藥物等對肝臟造·成的損傷。另外由于肝臟是人體的主要代謝器官，肝臟脂肪代謝功能的失調(diào)會導(dǎo)致諸如高血脂、肥胖等癥狀。酒精性肝損傷是指由于過量攝入酒精而導(dǎo)致的肝臟損害等一系列病變。酒精性肝損傷可以分為急性酒精性肝損傷以及慢性酒精性肝損傷。急性酒精性肝損傷是由于一次攝入過量酒精而造成肝功能損害，表現(xiàn)為食欲不振、惡心、肝部不適黃疸等類急性肝炎癥狀。慢性酒精性肝損傷是由于長期攝入酒精而導(dǎo)致肝細(xì)胞纖維化變性、壞死，肝臟免疫功能遭到破壞，常表現(xiàn)為酒精性脂肪肝，酒精性肝炎以及酒精性肝硬化。治療酒精性肝損傷的藥物主要有抗內(nèi)毒素藥物、抗氧化劑、糖皮質(zhì)激素、對抗和改善乙醇代謝的藥物。這些藥物對急性酒精性肝損傷和慢性酒精性肝損傷初期有一定的療效，但到了酒精性肝損傷的后期，人體免疫機能嚴(yán)重下降，肝功能受損嚴(yán)重，只有進(jìn)行肝移植才能能顯著改善癥狀和增加生存率?？偠灾F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于治療急慢性酒精性肝損傷并無一特效良藥。中醫(yī)學(xué)對酒精性肝損傷的研究，論述于“傷酒”、“脅痛”、“酒癖”、“酒鼓”、“黃疸”等病證之中，有其獨特的治療方法。中醫(yī)理論認(rèn)為，酒為大熱有毒之品，過飲之必傷及脾胃肝膽而引發(fā)疾病。病機則可歸納為脾胃氣虛、痰濕內(nèi)阻、水濕內(nèi)停、氣血不和、氣滯血瘀等。其中，酒傷肝脾、聚濕生痰為發(fā)病之關(guān)鍵；而素體稟賦不足、脾胃虛弱為發(fā)病之本。由于長期飲酒能阻礙脂肪酸的分解，引起中性脂肪蓄積，由于過剩的H+能阻礙肝細(xì)胞線粒體內(nèi)作為能源的脂肪酸分解，引起脂肪肝。肝細(xì)胞的脂肪化嚴(yán)重影響了肝的正常功能，抑制了體內(nèi)三羧酸循環(huán)的進(jìn)行，導(dǎo)致酒的代謝途徑受阻，加重酒精對正常組織的損害，形成惡性循環(huán)。因此研究一種可以降低酒精毒性，并可對酒精所致肝損傷有恢復(fù)作用的藥物有著較大的社會效益及應(yīng)用前景。本發(fā)明就是將從天然植物中發(fā)現(xiàn)和提取的一種具有防治酒精性肝損傷的中藥組合物。該組合物是由有效成分創(chuàng)新組合成天然產(chǎn)物組合物，從幾種不同作用機制上入手治療酒精性肝損傷，多組分多靶點協(xié)同作用，達(dá)到長短結(jié)合，標(biāo)本兼治的效果，以期從療效和安全性上有顯著的突破和提高。積雪草是傘形科植物積雪草Centella asiatica Linn.的全草,別名有崩大碗、缺碗草、馬蹄草、雷公根等。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品，苦、辛、寒，歸肝、脾、腎經(jīng)，具有清熱利濕，解毒消腫的功效。用于濕熱黃疸，中暑腹瀉，砂淋血淋，癰腫瘡毒，跌打損傷。我國民間常用于治療感冒、扁桃腺炎、傳染性肝炎、痢疾、跌打損傷、疔瘡腫毒、流行性腦脊髓膜炎等。《嶺南草藥志》記載，崩大碗每次約八兩至一斤，煎水服，用于治肝臟腫大。《江西民間草藥》記載積雪草一兩，冰糖一兩，水煎服，用于治濕熱黃疸。《廣東中藥》II記載，積雪草具有清暑熱，去濕熱，治肝腫大等作用。積雪草的有效成分為積雪草總皂苷、積雪草酸、羥基積雪草酸等。近年研究報道積雪草有促進(jìn)傷口愈合，軟化疤痕，抗牛皮癬，抗抑郁，抗乳腺增生，抗肝纖維化，抗癌，治療水腫，保肝，降血糖及并發(fā)癥的治療等作用。王勝浩等發(fā)明專利(公開號CN100441201C)報道了積雪草總苷具有治療外傷、手術(shù)創(chuàng)傷、燒傷，疤痕疙瘩及硬皮病及抗抑郁和治療肝腎纖維化作用。國內(nèi)專利公開了積雪草酸及衍生物有治療皮膚創(chuàng)傷、抗抑郁、抗阿爾茨海默病以及保肝、保護(hù)心腦血管和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡等多種作用(CN1238692、CN1248918、CN1543964及CN1582946)。積雪草酸還有治療肝纖維化、肺纖維化作用(專利申請?zhí)?00610122561. 4、200610118041. 6)。李洪鐘研究表明羥基積雪草苷對小 鼠急性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用。張麗娜研究表明積雪草苷對小鼠膿毒癥致急性肝損傷具有明顯的保護(hù)作用。桅子為菌草科植物桅子Gardenia jasminoides Ellis的干燥成熟果實,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性寒味苦，歸心、肺、三焦經(jīng)，具有瀉火除煩，清熱利尿，涼血解毒之功效。用于熱病心煩，濕熱黃疸，血淋澀痛，血熱吐衄，目赤腫痛，火毒瘡瘍。桅子利膽、退黃作用較強，生品治療黃疸性肝炎效果最好?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，桅子中含有桅子苷(Gardenoside)、桅子新苷、羥異桅子苷等環(huán)烯醚萜苷類成分，該類成分是桅子的主要有效部位。有文獻(xiàn)報道，事先給予ICR大鼠桅子提取物，可防止因半乳糖胺誘發(fā)的爆發(fā)性肝損傷。給予桅子苷能夠有效降低由異硫氰酸α-萘酯造成的大鼠轉(zhuǎn)氨酶升高。家兔和大鼠消化道給予桅子提取物能夠增加膽汁分泌，與去氫膽酸鈉效價相當(dāng)。臨床文獻(xiàn)報道，單用桅子水煎口服，對于黃疸性肝炎即有滿意的利膽退黃療效，在不同類型的肝炎的不同疾病階段，口服桅子水煎液能夠獲得較為明顯的保肝降酶作用。桅子提取物能顯著降低血清膽紅素含量、ALT和AST活性，對肝細(xì)胞有保護(hù)作用(陰健，郭力弓.中藥現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用II.北京學(xué)苑出版社，第一版.1993，473)。在治療肝臟疾病傳統(tǒng)中藥復(fù)方中，桅子為常用的藥味。姜黃為姜科植物姜黃Curcuma longa L.的干燥根莖，中醫(yī)認(rèn)為姜黃性味辛、苦，溫。歸脾、肝經(jīng)。功能破血行氣、通經(jīng)止痛。用于胸脅刺痛，閉經(jīng)，徵瘕等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，姜黃主要含精油、脂肪油等揮發(fā)油及姜黃素類成分。其中類姜黃素類是二苯基炔類成分，有酚性和非酚性成分。姜黃的黃色物質(zhì)為略帶酸性的酚性物質(zhì)，是姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素的混合體，稱之為姜黃色素，是姜黃發(fā)揮藥理作用的主要成分，而姜黃素是其中最重要的活性成分。研究表明，姜黃具有抗炎、抗氧化、保肝、對抗纖維化、抗癌等作用。試驗證明，姜黃和姜黃素在體內(nèi)和體外對各種毒物如四氯化碳、黃曲霉素B1、對乙酰氨基酚、鐵和環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的肝損傷都有保護(hù)作用，可抑制黃曲霉素B1誘導(dǎo)菌株thyphimurium沙門菌TA98和TAlOO的突變，抑制率超過80 %0此外，姜黃素可顯著降低酒精加多不飽和脂肪酸喂飼動物的血中堿性磷酸酶、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶及組織中膽固醇、TG和游離脂肪酸的含量，使肝和腎組織中的磷脂顯著降低，與組織病理學(xué)結(jié)果一致。因此姜黃素具有防止實驗性脂肪肝的作用。一般認(rèn)為姜黃素的保肝作用是通過抗脂質(zhì)過氧化而間接實現(xiàn)的。在四氯化碳誘導(dǎo)的肝損害大鼠中，姜黃素可減少肝臟膠原沉積、α -平滑肌肌動蛋白陽性染色面積以及I型膠原mRNA的表達(dá)；在體外，姜黃素可減少星形細(xì)胞DNA的合成，下調(diào)α-平滑肌肌動蛋白、I型膠原蛋白及α 鏈mRNA的表達(dá)。無論在體內(nèi)還是體外均提示姜黃素可能是一種抗纖維化制劑。第一軍醫(yī)大學(xué)的劉永剛等人的研究結(jié)果證明，姜黃素對3種試驗動物模型的肝損傷具有明顯的保護(hù)作用。姜黃素可顯著降低肝損傷所致血清ALT，AST,NO的升高，降低損傷肝組織MDA的含量。劉永剛的另一項試驗證明，姜黃素能使升高的HA、LN、肝Hyp水平顯著降低，且病理觀察提示姜黃可以明顯抑制膠原纖維的增生，說明姜黃素確能抑制肝臟膠原纖維的合成和沉降，具有抗肝纖維化的作用，其機制與抑制MDA的產(chǎn)生有關(guān)。白茍為毛茛科植物茍藥Paeonia lacticilore Pall的干燥根。主要化學(xué)成分為白芍總苷。《滇南本草》瀉脾熱，止腹疼，止水瀉，收肝氣逆疼，調(diào)養(yǎng)心肝脾經(jīng)血，舒經(jīng)降氣，止肝氣疼痛”?！吨腥A本草》記載白芍用于治療肝炎，白芍具有保肝、降酶的作用，目前認(rèn)為白芍能促進(jìn)白蛋白的合成。白芍提取物對D-半乳糖胺所致肝損傷和SGPT升高有明顯的對抗作用，能使SGPT降低，并使肝細(xì)胞的病變和壞死恢復(fù)正常。白芍的乙醇提取物能使黃曲霉·素^引起的大鼠急性肝損傷所表現(xiàn)出來的乳酸脫氫酶及同功酶的總活性升高得以降低。白芍總苷可抑制四氯化碳所致小鼠血漿GPT和乳酸脫氫酶升高，并對肝臟組織噬酸性變性、壞死有一定的對抗作用。研究認(rèn)為，四氯化碳所致的肝損傷是因細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)發(fā)生過氧化作用而破壞，使血中谷丙轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶升高，白芍總苷可能對肝細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，因此可使轉(zhuǎn)氨酶降低。白芍總苷(60、120、240mg/kg)灌胃給藥均能降低血漿中升高的轉(zhuǎn)氨酶水平，病理檢查也發(fā)現(xiàn)其可明顯減輕肝組織壞死范圍及程度，減少炎細(xì)胞浸潤。同時發(fā)現(xiàn)白芍總苷可降低肝勻漿中升高的MDA水平，使降低的肝勻漿SOD、GSH-Px酶活性升高。說明白芍總苷對CCl4致小鼠急性化學(xué)性肝損傷具有保護(hù)作用，其機制與其抗自由基、提高抗氧化物酶的活性等有關(guān)。丹參是唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根及根莖,具有活血祛淤、安神寧心、止痛等功效。丹參素、丹參酮是其主要藥理成份?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹參是天然的抗氧化劑，丹參具有清除毒性自由基、抑制正常及損傷肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化的作用。丹參素、丹參酮對四氯化碳和D-氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷和四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化有保護(hù)作用。南京醫(yī)科大學(xué)的李菁等的試驗證明，丹參素能使正常肝細(xì)胞增殖，能消除活性氧自由基，增強肝細(xì)胞SOD活力，抑制膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕肝細(xì)胞變性壞死。白求恩醫(yī)科大學(xué)的葉紅軍等人的研究顯示，丹參減輕肝細(xì)胞壞死、脂肪變性、促進(jìn)肝細(xì)胞再生，改善肝脾血液循環(huán)及減輕其淤血及缺血狀態(tài)作用均優(yōu)于輔酶Q1(l。遼寧中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的吳百靈的研究表明，丹參可抑制ALT、AST酶活性增高，其作用是因為丹參具有顯著的抗脂質(zhì)過氧化作用。山西醫(yī)科大學(xué)鄭曉賓等人的研究證明了丹參防治實驗性肝損傷的途徑之一可能是減少了 TNF-α的釋放，降低了 TNF-α的毒性而發(fā)揮作用。南京鐵道醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的劉怡晟等人研究表明，丹參對CCl4所致肝損傷有明顯的保護(hù)作用。丹參能明顯降低血清ALT、血清和肝勻漿MDA以及肝細(xì)胞的鈣含量，也能減少血清及肝組織SOD活力的下降，光鏡和電鏡下肝組織病理病變明顯減輕，同時發(fā)現(xiàn)丹參能明顯降低血清TNF-α，表明丹參的作用機制是通過減輕肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，保持自由基清除能力，減輕鈣超載，同時抑制TNF-α的釋放，加速其滅活。
藍(lán)莓(越桔)為杜鵑花科植物篤斯越桔的成熟果實。藍(lán)莓中花色苷的含量很高，是其最重要的生物活性成分。藍(lán)莓花色苷常見的有15種，主要為花青素(cyanidin)。藍(lán)莓提取物中不僅花青素的分子優(yōu)越，而且含有豐富的有機鍺、有機硒、熊果苷、氨基酸、果酸和維生素等特殊營養(yǎng)成分，這些特殊營養(yǎng)物質(zhì)在游離狀態(tài)就對人體生理具有特別有益的功效；如果鑲嵌在低聚體花青素分子中，隨著生物利用率的提高，其功效更加明顯。藍(lán)莓的果膠含量也很高，能有效降低膽固醇，防止動脈粥樣硬化，促進(jìn)心血管健康。其果酸、甘、平，能補氣血，益肝陰，舒筋活血，暖胃健脾，除煩解渴。所含的多酚類物質(zhì)是天然的自由基清除劑，具有很強的抗氧化活性，可以有效地調(diào)整肝臟細(xì)胞的功能，抵御或減少自由基對它們的傷害?；ㄇ嗨?fù)碛袕娪辛Φ目寡趸芰Γ隗w內(nèi)其抗氧化、清除自由基能力是維生素E的50倍、維生素C的20倍。藍(lán)莓提取物對乙醇肝損傷有預(yù)防和治療作用，對四氯化碳肝損傷也有一定治療作用。能抑制紅細(xì)胞膜和低密度脂蛋白的脂質(zhì)過氧化。還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子NO的形成，對細(xì)胞和組織的損傷起保護(hù)作用。程彥杰經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)服用花青素可明顯降低動物的醉倒率，提高動物對酒精的耐受能力，改善長期服用酒精的動物的肝功能，降低過氧化脂質(zhì)在肝中的沉積，增加動物對疼痛的耐受力，同時可明顯改善長期飲酒后頭痛人群的頭痛癥狀。 綜上所述，六味藥合用以不同的藥效物質(zhì)從不同的作用靶點和途徑有非常明確的防治酒精想性肝損傷的作用，可有效的預(yù)防和治療酒精性肝損傷。因此該組合物可用于制備具有防治酒精性肝損傷的藥品和保健品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種具有清熱養(yǎng)陰，化瘀通絡(luò)之功效，用于治療酒精性肝損傷藥物組合物。本發(fā)明人依據(jù)科學(xué)理論、經(jīng)過反復(fù)試驗，選用了積雪草、桅子、姜黃、白芍、丹參、藍(lán)莓等六種衛(wèi)生部規(guī)定的既是食品又是藥品和可用于保健食品的原料，所以該處方組成非常安全、無任何副作用。用以制備本發(fā)明具有防治酒精性肝損傷的保健食品。在選取本發(fā)明保健食品的各原料進(jìn)行組合搭配時，考慮到它們各自所能發(fā)揮的功效及將它們進(jìn)行搭配所能產(chǎn)生的協(xié)調(diào)效果。本組合物與歐美、日本暢銷的解酒劑(添加興奮劑、止痛劑、維生素和礦物質(zhì)等類型的產(chǎn)品，只能暫時緩解宿醉引起的癥狀，但對于酒精引起的肝損傷并無確切療效)具有明顯的不同；同時與目前已有的護(hù)肝解酒類保健食品相比，具有活性更確切，化學(xué)組成具有明顯的特色，這是本發(fā)明的突出貢獻(xiàn)。本發(fā)明目的是，基于現(xiàn)代病理分子機制和傳統(tǒng)中醫(yī)理論結(jié)合的原則，經(jīng)過大量的研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物對于酒精性肝損傷的治療具有顯著的療效，可以用來制備成防治酒精性肝損傷的藥物或保健品。這種現(xiàn)代天然產(chǎn)物組合物，其中蘊涵了大量抗肝纖維化，修復(fù)損壞組織，增加膽汁分泌，降低轉(zhuǎn)氨酶，降低血清膽紅素含量、ALT和AST活性，降低堿性磷酸酶、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶及組織中膽固醇、TG和游離脂肪酸的含量，減少肝臟膠原沉積，減少肝細(xì)胞壞死、脂肪變性，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，消除氧自由基等化學(xué)成分成分。這些化學(xué)成分相互協(xié)同、多靶點、多途徑作用，六藥組合從根本上全面調(diào)節(jié)肝損傷人的機體，改善身體健康狀況。本發(fā)明適用于飲酒較多造成酒精性肝損傷者，通過降低乙醇在血中的濃度，促進(jìn)乙醇的清除，消除酒后體內(nèi)產(chǎn)生的過量自由基，阻礙過氧化脂質(zhì)的形成，從而減輕了乙醇對肝組織的損傷，起到對肝損傷的輔助保護(hù)功能，并有美容護(hù)膚的功效。具有明顯的創(chuàng)新性和技術(shù)進(jìn)步。本發(fā)明選用民間常用中藥的積雪草為君藥，積雪草早于古書《嶺南草藥志》、《江西民間草藥》、《廣東中藥》II中有記載，用于治療濕熱黃疸、肝腫大?，F(xiàn)代研究表明，積雪草皂苷及積雪草酸具有抗肝纖維化、修復(fù)損壞組織、抗炎等藥理活性。本發(fā)明是根據(jù)古方中積雪草的用途與現(xiàn)代成分化學(xué)相結(jié)合，經(jīng)過試驗證明，具有明顯的抗肝損傷的活性，同時兼顧中醫(yī)理論，與桅子、姜黃、白芍、丹參、藍(lán)莓組方，與目前市場上用于治療酒精性肝損傷的藥物具有實質(zhì)的區(qū)別和明顯的技術(shù)進(jìn)步，也是本發(fā)明的有一創(chuàng)新點。本發(fā)明提供了可改善與治療酒后頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、胃內(nèi)不適癥狀及酒精性肝損傷、脂肪肝的藥物組合物。該組合物具有清熱養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)，解毒，肝胃并治，行斂相兼，從多環(huán)節(jié)共同發(fā)揮解酒護(hù)肝之保健功效。符合成分化學(xué)的研究，同時也符合中醫(yī)理論，《內(nèi)經(jīng)》云“肝苦急，急食甘以緩之。肝欲散，急食辛以散之，用甘補之，酸瀉之”。其從中醫(yī)理論的角度指出了辛、甘、酸三味與肝病的重要關(guān)系。積雪草，苦、辛、寒，歸肝、脾、腎經(jīng)，具·有清熱利濕，解毒消腫的功效，用于濕熱黃疸。桅子，性寒味苦，歸心、肺、三焦經(jīng)，具有瀉火除煩，清熱利尿，涼血解毒之功效，用于熱病心煩，黃疸尿赤。姜黃調(diào)和肝脾、破血行氣、健胃利膽。白芍，性苦、酸、微寒，主歸經(jīng)、脾經(jīng)，平抑肝陽，養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛。丹參，活血化瘀、清熱安神。藍(lán)莓，酸、甘、平，利尿解毒。諸藥合用，共奏解酒醒酒、養(yǎng)肝扶肝，具有清熱養(yǎng)陰，化瘀通絡(luò)之功效。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于從天然植物積雪草、桅子、姜黃、白芍、丹參、藍(lán)莓中提取具有防治酒精性肝損傷作用的活性組分、制備天然產(chǎn)物組合物。本發(fā)明提供了一種具有防治酒精性肝損傷的中藥制成的組合物，該組合物包括積雪草100-500份、桅子100-500份、姜黃50-250份、白芍50-250份、丹參50-250份、藍(lán)莓50-250份。優(yōu)選積雪草250份、桅子150份、姜黃100份、白芍100份、丹參80份、藍(lán)莓80份，也可由以上六味藥提取物組成，積雪草提取物25-150份、桅子提取物25-150份、姜黃提取物10-50份、白芍提取物10-50份、丹參提取物10-50份、藍(lán)莓提取物10-50份，優(yōu)選積雪草提取物50份、桅子提取物30份、姜黃提取物20份、白芍提取物20份、丹參提取物20份、藍(lán)莓提取物15份。按照上述比例混合組成活性成份與藥用輔料制成的。本發(fā)明的另一目的是提供了本組合物的制備方法( I)將藍(lán)莓粉碎成粗粉；(2)桅子、姜黃、丹參、藍(lán)莓粗粉四味中藥用8-15倍40% -95%的乙醇溶液，提取2-3次，每次1-3小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，即得乙醇提取物；(3)積雪草、白芍兩味中藥用8-20倍去離子水，提取2-4次，每次1_3小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎，即得水提取物；(4)將乙醇提取物、水提取物混合后，再與藥用輔料一起混合，按常規(guī)方法制成口服制劑。由于本發(fā)明首次公開了由積雪草、桅子、姜黃、丹參、白芍、藍(lán)莓組成的組合物具有防治酒精性肝損傷的作用，因此，將本組合物單獨或與其它活性組份或輔料配合制成藥劑，只要是該藥劑用于預(yù)防和治療酒精性肝損傷，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明的組合物在制成任何一種劑型時，均具有預(yù)防和治療酒精性肝損傷的作用。
由積雪草、桅子、姜黃、丹參、白芍、藍(lán)莓組成的組合物(簡稱組合物)具有防治酒精性肝損傷作用，通過以下藥效學(xué)實驗得到證實。I、本發(fā)明組合物對酒精性肝損傷的保護(hù)作用小鼠60只，隨機分為6組，即本發(fā)明組合物低、中、高三個劑量組，酒精模型組，空白對照組和陽性對照組。本發(fā)明組合物組分別按200、400及800mg/kg灌胃小鼠，陽性對照組(聯(lián)苯雙酯滴丸)60mg/kg, I次/d，共14d，酒精模型組和空白組對照組分別灌胃等體積蒸餾水，I次/d，共14d。末次給藥后禁食12小時，除空白對照組仍然灌胃等量蒸餾水外，其他5組動物(本發(fā)明組合物低、中、高三個劑量組，陽性藥對照組，酒精模型組)分別灌胃50%乙醇15mL/kg，6h后眼靜脈取血，測定血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)含量，取小鼠肝臟稱重，測定肝器指數(shù)，取右葉測定超氧化物歧化酶的(S0D)，谷胱甘肽過氧化酶(GSH-PX)活性，丙二醛(MDA)含量。

表I本發(fā)明組合物對酒精損傷小鼠血清ALT、AST及肝臟系數(shù)的影響(i )
組別劑量(mg/kg) 動物數(shù)(只) ALT(U/L)AST(U/L) 肝臟指數(shù)(％)
空白對照組—1038. 6±6. 2 83. 5±20.58 4. 25±0.80
酒精組—10107. 7±7.58_ 199. 2±65.21 8. 25±0.99**
組合物2001070. 8±8.89λ 132. 9±29.644 6. 05±1.08ΛΛ
組合物4001063. 1±9.98δ 120. 5±31.58λ !5. 28±1.25λδ
組合物8001048. 9±7.95λλ 100. 8±33.68λλ 4 68 ±0.48〃
聯(lián)苯雙酯601043. 2±6.58δλ 102. 5±29.64λλ 4. 78±0.33Ji與空白對照組比較* P〈 O. 05，* * P〈 O. 01，* * * P〈 O. 001 ;酒精組比較Ap
<O. 05，Δ Δρ < O. 01。從表I可知，灌胃酒精使小鼠肝指數(shù)顯著增加，灌胃本發(fā)明組合物可使酒精損傷小鼠肝臟指數(shù)顯著降低。灌胃酒精使小鼠血清ALT、AST顯著增加，灌胃本發(fā)明組合物可使酒精損傷小鼠血清ALT、AST顯著降低。陽性對照藥可使小鼠血清ALT、AST顯著降低，也可顯著降低小鼠肝臟指數(shù)。表2本發(fā)明組合物對酒精損傷小鼠肝臟MDA、GSH-PX, SOD的影響( )
組另U劑量動物數(shù)MDAGSH-PXSOD
^(mg/kg) C只) (nmol/mlprot)(umol/L prot)(mg/gprot)
空白對照組 —108. 1±1.2132.2±4.89163.7±29.6
酒精組—1043.4±9.98*** 16.9±2.00** 78.5±20.6***
組合物2001025.2±4.88Λ24. 8±4.86、 103. 8±31.5iA
組合物4001024. 1±5.98λ28.2±5.98、 111.1±22.6ΔΔ
組合物8001022.2±4.98δλ 32.2±6.11Ai 126.7±39.6iAi
聯(lián)苯雙酯601024. 3±5.62λ27.8±5.25" 108.6±19.6"Δ與空白對照組比較* P〈 O. 05，* * P〈 O. 01，* * * P〈 O. 001 ;酒精組比較Ap
<0. 05，Δ Δρ < 0. 01。
從表2結(jié)果表明，酒精能引起小鼠肝臟MDA含量顯著升高、引起GSH-PX酶、SOD活性顯著降低，而本發(fā)明組合物能顯著降低MDA含量，能顯著升高GSH-PX酶、SOD活性。陽性對照藥也能顯著降低MDA含量、顯著升高GSH-PX酶、SOD活性，活性與本發(fā)明組合物中劑量相當(dāng)。2、本發(fā)明組合物對酒精弓I起的脂肪肝的改善功能試驗大鼠120只，隨機分為正常對照組；脂肪肝模型組；陽性對照藥東寶肝泰600mg/kg給藥劑量組本發(fā)明組合物設(shè)200mg/kg、40mg/kg和800mg/kg三個給藥劑量組。共6組，每組20只。除正常對照組外，其余各組大鼠每日上午8 30灌胃給予(56%乙醇+O. 5mL魚油)1次，乙醇劑量開始為7g/kg，隨后每周遞增O. 2g/kg，連續(xù)4周。正常對照組大鼠灌胃給予等熱量的56%葡萄糖+ O. 5mL魚油。受試藥物用蒸餾水配制成混懸液，每日下午I :00灌胃給予I次，正常對照組與模型對照組大鼠灌胃給予等量的蒸餾水，灌胃體積為10ml/kg/d。試驗過程中大鼠自由攝食飲水，每周稱量體重I次，以調(diào)整給藥劑量。于給藥
第四周末處死動物。標(biāo)本采集及觀測指標(biāo)，試驗結(jié)果以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差( )表示，統(tǒng)·
計學(xué)處理方法采用組間t檢驗。實驗結(jié)果見表3和表4。表3本發(fā)明組合物對酒精性脂肪肝大鼠血清ALT、AST和LDH活性的影響(;
)
組別動物數(shù)劑量 ALT活性 AST活性LDH活性
(只) (mg/kg) (U/L) (U/L)(U/L)
正常對照組 10 — 37.8±9.26 41. 2±7.0253. 2±22.3
模型組 10 — 95.5±21.36 127.8± 11.8 1484. 3±16.5
組合物 10 200 76.4± 16.8 121. 2±30.5399. 6±22.5
組合物 10 400 60. 2±21.6·^ 64. 7±29.5ΛΛΛ361. 2±15.6a
組合物 10 800 50. 2土26.4Aii 70. 3±20.8ΛΔΛ322. 8±15.2ΛΛ
東寶肝泰 10 800 57. 6±19.6iA 84. 6±36.5ΛΛ368. 1±11.2Λ與正常對照組比較* P〈 O. 05，* * P〈 O. 01，* ** P < O. 001 ;模型組比較Ap
<O. 05，Δ Δρ < O. 01, Δ Δ Δρ < O. 001。本發(fā)明組合物高、中劑量組動物血清ALT和AST活性非常明顯的低于模型組，本試驗結(jié)果表明，本發(fā)明組合物可明顯降低酒精性脂肪肝大鼠血清中異常升高的ALT、AST的活性，說明本發(fā)明組合物對肝細(xì)胞具有良好的保護(hù)作用。本發(fā)明組合物高、中劑量組對酒精性脂肪肝動物血清LDH水平的異常升高具有明顯的降低作用，此項試驗結(jié)果表明，本發(fā)明組合物對酒精所致脂肪肝有很好的保護(hù)作用。表4本發(fā)明組合物對酒精性脂肪肝大鼠血清TC、TG和MDA含量及肝組織TG含量的影響(X )
與正常對照組比較* P〈 O. 05，* * P〈 O. 01，* ** P < O. 001 ;模型組比較Ap
<O. 05，Δ Δρ < O. 01。本發(fā)明組合物可降低脂肪肝模型動物血清MDA含量，抑制脂肪肝時肝細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，從而發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷的作用。本發(fā)明組合物高、中兩個劑量組動物血清中TC、TG含量及肝組織TG含量顯著低于模型對照組。表明本發(fā)明組合物可以降低酒精所致脂肪肝大鼠血脂含量及肝臟脂類含量的升高，具有抑制肝臟脂肪堆積的作用。從以上的藥效學(xué)實驗可知，本發(fā)明組合物具有預(yù)防和治療酒精性肝損傷、酒精性脂肪肝的作用，并且長期服用沒有副作用。本發(fā)明是通過下面的實施例進(jìn)行詳細(xì)的說明，但不意味著本發(fā)明僅限于此，具體實施方案如下實施例I、(片劑) (I)將藍(lán)莓160g，粉碎成粗粉；(2)桅子300g、姜黃200g、丹參160g、藍(lán)莓粗粉四味中藥用10倍70%的乙醇溶液，提取3次，每次2小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，即得乙醇提取物；(3)積雪草500g、白芍200g兩味中藥用12倍去離子水，提取2次，每次2小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎，即得水提取物；(4)將乙醇提取物、水提取物混合后，加入適量淀粉，混勻，制粒，干燥，整粒，壓片，制成1000片，即得。每次2片、每日3次。實施例2、(膠囊劑)( I)將藍(lán)莓160g，粉碎成粗粉；(2)桅子300g、姜黃200g、丹參160g、藍(lán)莓粗粉四味中藥用10倍70%的乙醇溶液，提取3次，每次2小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，即得乙醇提取物；(3)積雪草500g、白芍200g兩味中藥用12倍去離子水，提取2次，每次2小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎，即得水提取物；(4)將乙醇提取物、水提取物混合后，加入適量淀粉，混勻，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，制成1000粒，即得。每次2粒、每日3次。
權(quán)利要求
1.一種具有清熱養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)作用的中藥組合物，其特征在于由積雪草、桅子、姜黃、白芍、丹參、藍(lán)莓組方而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的中藥組合物，其特征在于，它是由下述重量份的原料制成 積雪草100-500份桅子100-500份 姜黃50-250份白芍50-250份 丹參50-250份藍(lán)莓50-250份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的中藥組合物，其特征在于，它是由下述重量份的原料制成 積雪草250份桅子150份 姜黃100份白芍100份 丹參80份藍(lán)莓80份。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的中藥組合物，其特征在于每種原料均可被其提取物代替，提取物的組成重量比為 積雪草提取物25-150份桅子提取物25-150份 姜黃提取物10-50份白芍提取物10-50份 丹參提取物10-50份藍(lán)莓提取物10-50份。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于每種原料均可被其提取物代替，提取物的組成重量比為 積雪草提取物50份桅子提取物30份 姜黃提取物20份白芍提取物20份 丹參提取物20份藍(lán)莓提取物15份。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的中藥組合物，其特征在于所述中藥組合物的制備方法包括以下步驟 (1)將藍(lán)莓粉碎成粗粉； (2)桅子、姜黃、丹參、藍(lán)莓粗粉四味中藥用8-15倍40%-95%的乙醇溶液，提取2-3次，每次1-3小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，即得乙醇提取物； (3)積雪草、白芍兩味中藥用8-20倍去離子水，提取2-4次，每次1-3小時，過濾，濾液濃縮，干燥，粉碎，即得水提取物；(4)將乙醇提取物、水提取物混合后，再與藥用輔料一起混合，按常規(guī)方法制成口服制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述中藥組合物，其特征在于它是硬膠囊、軟膠囊、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、袋泡茶、藥酒中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的中藥組合物在制備具有酒精性肝損傷輔助保護(hù)作用的保健品及藥品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有清熱養(yǎng)陰，化瘀通絡(luò)之功效，用于治療酒精性肝損傷的藥物組合物，它以積雪草、梔子、姜黃、白芍、丹參、藍(lán)莓組成。本發(fā)明還涉及所述組合物在制備預(yù)防治療急慢性酒精性肝損傷的保健食品中以及在制備治療非酒精性脂肪肝的保健食品中的應(yīng)用。本發(fā)明組合物的各組份之間產(chǎn)生了良好的協(xié)同作用，療效顯著，且原料易得，制備簡單，成本相對較低。
文檔編號A61K36/9066GK102784366SQ20121031979
公開日2012年11月21日 申請日期2012年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月3日
發(fā)明者南敏倫, 赫玉芳, 趙全成, 趙昱瑋, 高歡 申請人:趙全成