專利名稱：作為促性腺激素釋放激素拮抗劑的喹啉、異喹啉和酞嗪衍生物的制作方法
促性腺激素釋放激素(GnRH)是這樣一種激素，它主要但不是排他地在哺乳動物中由下丘腦神經細胞合成，經由門靜脈轉運至垂體，以受調節(jié)的方式釋放在促性腺細胞中。通過與其受體——具有7個跨膜結構域——的相互作用，GnRH借助第二信使肌醇-1，4，5-三磷酸和Ca2+離子刺激促性腺激素的產生和釋放。由GnRH分泌的促性腺激素黃體化激素(LH)和促卵泡激素(FSH)刺激兩性的性類固醇產生和生殖細胞成熟。除了GnRH(也稱為GnRH1)以外，還有兩種形式的GnRH，即GnRH2和3。
GnRH受體在若干依賴于功能性性激素產生的疾病中被用作藥理學靶，例如前列腺癌、絕經前乳腺癌、子宮內膜異位和子宮纖維瘤。在這些疾病中，可以成功地采用GnRH的超激動劑或超拮抗劑。確切而言，男性節(jié)育聯(lián)合替代劑量的雄性激素，構成進一步可能的適應癥。
與超激動劑相比，GnRH拮抗劑的一個優(yōu)點是它們在阻滯促性腺激素分泌中的即時功效。超激動劑最初引起垂體的過度刺激，后者引起促性腺激素和性類固醇的分泌增加。
這種激素反應僅在因GnRH受體濃度的脫敏作用和減量調節(jié)作用而有某種延遲之后才終止。GnRH超激動劑——獨自地以及與睪酮聯(lián)合——因此有可能不能有效地抑制男性精子的產生，因而不適合于男性節(jié)育。與此相反，肽類GnRH拮抗劑——確切而言與替代劑量的雄性激素聯(lián)合——能夠引起男性顯著的精子減少。
不過，肽類GnRH拮抗劑具有很多缺點。例如它們的活性大大低于超激動劑，所以必須給以更高的劑量。它們的口服生物利用度也低，以致它們需要注射給藥。反復注射繼而引起耐受性降低。而且，與非肽類化合物相比，肽類GnRH拮抗劑的合成既費力氣又費資金。
作為非肽類GnRH拮抗劑的喹啉衍生物例如公開在WO 97/14682中。不過迄今尚無非肽類GnRH拮抗劑投放市場。
本發(fā)明的目的在于提供新穎的GnRH拮抗劑，它們優(yōu)于已知的肽類化合物，代表了已知非肽類化合物的有效替代選擇。新穎的GnRH拮抗劑應當具有很高的活性和很高的口服生物利用度。此外，它們應當能夠被簡單地合成，而成本盡可能地低。
該目的是由通式(1)化合物實現(xiàn)的 其中R1(a)是酰基-CO-R11或CN，其中R11是飽和、不飽和、環(huán)狀或/和(雜)芳族有機原子團，確切為具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者苯基、呋喃或噻吩基，可選地被烷基或鹵原子取代，和(b)羧酸酯基-CO-OR12或甲酰胺基-CO-NR12NR13或基團-SOx-R12——其中x＝0、1或2——或-SO2-NR12NR13，其中R12是飽和、不飽和、環(huán)狀或/和(雜)芳族有機原子團，確切為具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基鏈、具有7-20個C原子的芳烷基——其中芳基原子團可以可選地被烷基或鹵原子取代、或苯基原子團——可選地被烷基或鹵原子取代，R13可以是氫原子或具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者(c)是基團-A-NR14-CO-NR15R16，其中A是具有1-4個C原子的亞烷基，確切為1個C原子，可選地被C1-C6-烷基、羰基、氧原子或基團-SOx-取代，其中x＝0、1或2，R14和R15各自獨立地是氫原子或具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基鏈，R16是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基鏈、具有3-10個C原子的環(huán)烷基、具有7-20個C原子的環(huán)烷基烷基、具有7-20個C原子的芳烷基——其中芳基原子團可以可選地被烷基或鹵原子取代、苯基——可選地被烷基或鹵原子取代、或雜環(huán)——可選地被烷基或鹵原子取代，R2是基團-CH(R21)R22，其中R21是氫原子、C1-C10-烷基或可選被取代的苯基環(huán)，R22是可選被取代的苯基環(huán)或萘基環(huán)，或基團-CH2CH(R23)R24，其中R23和R24表示可選被取代的苯基環(huán)，R3和R4各自獨立地可以是氫原子或具有1-10個C原子的烷基，R3還可以是鹵原子，R5是經由原子團Z連接的基團 其中G是-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-、氧或硫原子，Z是直接的鍵、氧或硫原子、基團CH-R52或-CHR52-CH-R53--其中R52和R53彼此獨立地具有氫原子或烷基的含義，n是數(shù)字1和2——、-C≡C-叁鍵或具有E或Z構型的基團-CR52＝CR53-或C＝CR52R53——其中R52和R53彼此獨立地具有氫原子或烷基的含義，L是CH2或NH基團，Q是羰基或-SOx基團，其中x＝0、1或2，R51是氨基——可選地被烷基取代、直鏈或支鏈烷基——可選地被鹵原子、羥基或烷氧基取代、或具有3-7個環(huán)成員的環(huán)烷基——可選地被鹵原子、羥基或烷氧基取代，R6是基團CH2-N(R61)R62，其中R61各自獨立地是氫原子或烷基，R62是烷基或可選被取代的具有7-20個C原子的芳烷基或雜芳烷基， 可以是基團 所述結構的任意取向和所有立體異構體，及其與生理學上可耐受的酸或堿的鹽。
在式(1)化合物中，舉例來說，R1中，直鏈或支鏈烷基鏈表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-、異-、叔-丁基、正-戊基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基、正-己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基。甲基或乙基是優(yōu)選的。
苯基，可選地被烷基或鹵原子取代表示苯基、鄰-、間-、對-甲基-、乙基-、丙基-、異丙基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、3，5-二甲基-或-二乙基苯基、鄰-、間-、對-氟-、氯-、溴-、碘苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、3，5-二氟-、二氯-、二溴-或二碘苯基或萘基。苯基是優(yōu)選的。
可選被取代的呋喃或噻吩基表示未取代的2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基或3-甲基-、3-乙基-、3-氟-、3-氯-、3-溴-、3-碘-2-呋喃基或-2-噻吩基、4-甲基-、4-乙基-、4-氟-、4-氯-、4-溴-、4-碘-2-呋喃基或-2-噻吩基、5-甲基-、5-乙基-、5-氟-、5-氯-、5-溴-、5-碘-2-呋喃基或-2-噻吩基、2-甲基-、2-乙基-、2-氟-、2-氯-、2-溴-、2-碘-3-呋喃基或-3-噻吩基、4-甲基-、4-乙基-、4-氟-、4-氯-、4-溴-、4-碘-3-呋喃基或-3-噻吩基、5-甲基-、5-乙基-、5-氟-、5-氯-、5-溴-、5-碘-3-呋喃基或-3-噻吩基。2-噻吩基或2-呋喃基是優(yōu)選的。
具有7-20個C原子的芳烷基表示芐基、1-苯基乙基、-丙基、-丁基、-己基、-2-甲基乙基、-2-乙基乙基、-2，2-二甲基乙基、鄰-、間-、對-甲基-、乙基-、丙基-、異丙基芐基、2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-、3’，5’-二甲基-或-二乙基芐基、2’-、3’-、4’-氟-、氯-、溴-、碘芐基、2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-、3’，5’-二氟-、二氯-、二溴-或二碘芐基、2-或3-萘基甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基。
C1-C6-烷基表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、異-、叔-丁基、正-戊基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基。
環(huán)烷基原子團表示環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、十氫萘原子團。
環(huán)烷基烷基原子團表示環(huán)丙基-、環(huán)丁基-、環(huán)戊基-、環(huán)己基-、環(huán)庚基甲基原子團、1-環(huán)丙基-、1-環(huán)丁基-、1-環(huán)戊基-、1-環(huán)己基-、1-環(huán)庚基乙基原子團、2-環(huán)丙基-、2-環(huán)丁基-、2-環(huán)戊基-、2-環(huán)己基-、2-環(huán)庚基乙基原子團。
雜環(huán)表示未取代的2-或3-噻吩基或2-或3-呋喃基或3-甲基-、3-乙基-、3-氟-、3-氯-、3-溴-、3-碘-2-呋喃基或-2-噻吩基、4-甲基-、4-乙基-、4-氟-、4-氯-、4-溴-、4-碘-2-呋喃基或-2-噻吩基、5-甲基-、5-乙基-、3-氟-、5-氯-、5-溴-、5-碘-2-呋喃基或-2-噻吩基、2-甲基-、2-乙基-、2-氟-、2-氯-、2-溴-、2-碘-3-呋喃基或-3-噻吩基、4-甲基-、4-乙基-、4-氟-、4-氯-、4-溴-、4-碘-3-呋喃基或-3-噻吩基、5-甲基-、5-乙基-、5-氟-、5-氯-、5-溴-、5-碘-3-呋喃基或-3-噻吩基、未取代的2-、3-或4-吡啶基、3-甲基-、3-乙基-、3-氟-、3-氯-、3-溴-、3-碘-2-吡啶基、4-甲基-、4-乙基-、4-氟-、4-氯-、4-溴-、4-碘-2-吡啶基、5-甲基-、5-乙基-、5-氟-、5-氯-、5-溴-、5-碘-2-吡啶基、2-甲基-、2-乙基-、2-氟-、2-氯-、2-溴-、2-碘-3-吡啶基、4-甲基-、4-乙基-、4-氟-、4-氯-、4-溴-、4-碘-3-吡啶基、5-甲基-、5-乙基-、5-氟-、5-氯-、5-溴-、5-碘-3-吡啶基、2-、4-、5-、6-嘧啶基、3-、4-、5-、6-噠嗪基、2-或3-吡嗪基。
R2中，烷基表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、異-、叔-丁基、正-戊基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基。氫原子是優(yōu)選的。
可選被取代的苯基環(huán)或萘基環(huán)表示苯基、鄰-、間-、對-甲基-、-乙基-、-丙基-、-異丙基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、3，5-二甲基-或-二乙基苯基、鄰-、間-、對-氟-、氯-、溴-、碘苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、3，5-二氟-、二氯-、二溴-或二碘苯基、鄰-、間-、對-三鹵甲基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、3，5-二三鹵甲基苯基、鄰-、間-、對-甲氧基-、-乙氧基-、-丙氧基-、-異丙氧基苯基或萘基。2，5-二氟苯基是優(yōu)選的。
R3和R4中，烷基表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、異-、叔-丁基、正-戊基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基。氫原子是優(yōu)選的。
R5中，烷基表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、異-、叔-丁基、正-戊基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基。氫原子是優(yōu)選的。
R6中，烷基表示具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-、異-、叔-丁基、正-戊基、2，2-二甲基丙基或3-甲基丁基。甲基是優(yōu)選的。
具有7-20個C原子的芳烷基表示芐基、1-苯基乙基、-丙基、-丁基、-己基、-2-甲基乙基、-2-乙基乙基、-2，2-二甲基乙基、鄰-、間-、對-甲基-、乙基-、丙基-、異丙基芐基、2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-、3’，5’-二甲基-或-二乙基芐基、2’-、3’-、4’-氟-、氯-、溴-、碘芐基、2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-、3’，5’-二氟-、二氯-、二溴-或二碘芐基、2-或3-萘基甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基。
具有7-20個C原子的雜芳烷基表示2-、3-或4-吡啶甲基、-乙基或-丙基、2-或3-呋喃甲基、-乙基或-丙基、2-或3-噻吩甲基、-乙基或-丙基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚甲基、-乙基或-丙基。芐基是優(yōu)選的。
優(yōu)選的式(1)化合物是這樣的，其中 是基團 或 如果R1是基團-CO-R11，那么R11例如具有優(yōu)選的含義甲基、乙基、異丙基、苯基、2-噻吩基和2-呋喃基。如果R1具有-CO-OR12的含義，那么R12例如可以優(yōu)選為甲基、乙基或異丙基。
此外優(yōu)選這樣的化合物，其中R2是芳族基團，在芳族環(huán)上被一個或多個鹵原子——確切為氟原子——取代，例如芐基，例如2’，6’-二氟芐基。同樣優(yōu)選這樣的化合物，其中R3和R4至少有一個——確切為兩個都——是氫原子。
Z的優(yōu)選含義是直接的鍵或氧原子，G優(yōu)選為-C＝C-基團。L優(yōu)選為NH基團，Q優(yōu)選為羰基，R51是C1-C6-烷基。關于R61的特別優(yōu)選含義是氫原子或C1-C3-烷基，確切為甲基，關于R62，是芳烷基原子團，例如芐基。
化合物(1)優(yōu)選地是這樣制備的(a)使通式(2)化合物 其中R7是離去基團，例如鹵原子或烷基-、全氟烷基-或芳基磺?；?，所有其他原子團具有化合物(1)所示含義，與通式(3)化合物反應，R8-N(R61)R62(3)其中R8是氫原子或金屬原子，例如鋰、鈉、鉀、銫、鈣或鋇原子，R61和R62具有化合物(1)所示含義，(b)使通式(4)化合物 其中R9是基團-OSO2CnF2n+1、鹵原子，確切為溴或碘原子或另一種離去基團，所有其他原子團具有化合物(1)所示含義，與通式(5)化合物反應， 其中R10是含有金屬的基團，例如三烷基錫、鹵代鎂；含有非金屬、例如硼、硅等的基團，例如二烷氧基硼或二羥基硼；羥基或巰基，可選地轉化為金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、銫、鈣、鋇、銀或銅鹽；基團-C≡C-R31或具有E或Z構型的基團-CR52＝CR53R31或-CR31＝CR52R53，其中R31是含有金屬或非金屬、例如硼、硅等的基團，例如三烷基錫、鹵代鎂、二烷氧基硼或二羥基硼，所有其他原子團具有化合物(1)所示含義，反應有或沒有催化劑的參與，例如銅、鎳、鈀、鉑或所述金屬的有機衍生物；(c)如果化合物(1)中的Y是氮原子，則使通式(6)化合物 其中R32是氫原子或金屬原子，例如鋰、鈉、鉀、銫、鈣、鋇、銀或銅原子，所有其他原子團具有化合物(1)所示含義，與通式(7)化合物反應，R33R2 (7)其中R33是離去基團，例如鹵原子或烷基-、全氟烷基-或芳基磺?；?，R2具有化合物(1)所示含義，或者(d)如果化合物(1)中的W是氮原子，則使通式(8)化合物 其中R32是氫原子或金屬原子，例如鋰、鉀、銫、鈣、鋇、銀或銅原子，所有其他原子團具有化合物(1)所示含義，與通式(9)化合物反應，R33-R1 (9)其中R33是離去基團，例如鹵原子或烷基-、全氟烷基-或芳基磺?；?，R1具有化合物(1)所示含義。
根據(jù)本發(fā)明的化合物(1)能夠用作促性腺激素釋放激素的拮抗劑，例如用于男性節(jié)育、激素療法、女性生育力低下與不育的治療、女性避孕和腫瘤控制。
在男性節(jié)育中，根據(jù)本發(fā)明的化合物引起精子發(fā)生的降低。優(yōu)選地，采取與雄性激素聯(lián)合給藥，例如睪酮或睪酮衍生物，例如睪酮酯。睪酮衍生物的給藥例如可以通過注射進行，例如肌內藥庫注射。
在激素療法中，例如也用于子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤和子宮纖維瘤的治療，可以可選地聯(lián)合采用化合物(1)與其他激素，例如雌激素或/和孕激素。根據(jù)本發(fā)明的GnRH拮抗劑與組織選擇性部分雌激素激動劑、例如雷洛昔芬的組合是特別優(yōu)選的。而且，根據(jù)本發(fā)明的化合物(1)能夠用于提高女性生育力，例如誘導排卵，用于不育癥的治療。
另一方面，化合物(1)還適合于婦女避孕。因而，可以在周期的第1至15天將GnRH拮抗劑與雌激素一起給藥，優(yōu)選非常低的雌激素劑量。在服藥周期的第16至21天，向雌激素-GnRH拮抗劑的組合加入孕激素。GnRH拮抗劑可以繼續(xù)給藥歷經完整的周期。按照這種方式，能夠實現(xiàn)激素劑量的降低和非生理激素水平副作用的降低。此外，對患有多囊卵巢綜合征和雄性激素依賴性疾病——例如痤瘡、皮脂溢和多毛癥——的婦女也能實現(xiàn)有益效果。與以前的給藥方法相比，預期還改善周期控制。進一步的適應癥是良性前列腺增生、化療期間的生殖腺保護、控制卵巢刺激/人工生殖技術、早期嬰兒發(fā)育功能障礙，例如青春期早熟和多囊性卵巢。
最后，根據(jù)本發(fā)明的GnRH激動劑還能夠用于激素依賴性腫瘤病的治療，例如絕經前乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和子宮內膜癌，因為它們抑制內源性性類固醇激素。
根據(jù)本發(fā)明的化合物(1)適合作為GnRH拮抗劑對人給藥，但是也用于獸醫(yī)目的，例如家養(yǎng)的和生產性動物以及野生動物。
給藥可以按照已知方式進行，例如口服、局部、直腸、陰道內、鼻或注射?？诜o藥是優(yōu)選的。將化合物(1)制成能夠給藥的形式，可選地與藥學上可接受的載體和/或稀釋劑混合。口服給藥例如可以以固體形式進行，例如片劑、膠囊劑、包衣片或粉劑，但是也可以是可飲用溶液的形式。非口服給藥例如可以借助靜脈內、皮下或肌內注射或者借助軟膏劑、霜劑或栓劑進行?？蛇x地，還有可能以緩釋形式進行給藥。劑量可以因適應癥類型、疾病嚴重性、受治療者的年齡、性別、體重和敏感性而異。優(yōu)選地，給藥劑量為0.01至30mg、特別優(yōu)選0.1至3mg、最優(yōu)選0.1至1mg每千克體重每天。給藥可以按單劑量或若干分劑量進行。
下面列舉若干特別優(yōu)選的化合物(1)特別優(yōu)選的化合物


下列實施例將進一步闡述本發(fā)明。
實施例實施例1乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(N-芐基-N-甲氨基甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯 將78mg乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(氯甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯溶于3ml二甲基甲酰胺，在0℃下用84μl N-甲基芐胺和84μl N，N-二異丙基乙胺處理，將混合物在室溫下攪拌20小時。加入20ml碳酸氫鈉水溶液后，抽吸濾出沉淀，用水洗滌，再用正-己烷洗滌，在室溫真空中干燥。得到70mg標題化合物。
NMRδ＝1.3(t；3H；CH3)；1.9(s；3H；NCH3)；2.05(s；3H；CH3)；3.55(s；2H；NCH2)；4.27(q；2H；OCH2)；4.91(s；2H；NCH2)；5.68(s；2H；NCH2)；6.85(d；2H；ArCH)；7.1-7.22(m；7H；ArCH)；7.26(d；1H；ArCH)； 7.42-7.6(m；4H；ArCH)；8.72(s；1H；NCH)；9.9(s；1H；NH)MSFABM+1＝526[M＝525]原料乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(氯甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯是按照下列方式得到的。
a.乙基1，4-二氫-6-氟-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯 將50g 4-氟-3-硝基苯胺和69g乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯在120℃下加熱3小時。將混合物加入到正-己烷中，攪拌2小時，抽吸濾出結晶物，在室溫真空中干燥。得到93g N-(4-氟-3-硝基苯基)氨基亞甲基丙二酸二乙酯。分成31g的3份，各自加入到預先加熱至260℃的、26.5％二苯基與73.5％二苯醚(DOWTHERM A)的150ml混合物中，將混合物在該溫度下攪拌30分鐘。冷卻后，用500ml正-己烷稀釋，抽吸濾出沉淀。得到總計64g的乙基1，4-二氫-6-氟-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯與1，4-二氫-6-氟-7-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯的混合物。
NMRδ＝1.31(t；3H；CH3)；4.25(q；2H；OCH2)；7.88(s；1H；ArCH；isomer A)；7.92(s；1H；ArCH；isomer A)；8.1(d；1H；ArCH；isomer B)；8.45(d；1H；ArCH；isomer B)；8.59+8.69(2s；each 1H；NCH；A+B)MSEIM＝280[M＝280]
b.乙基1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-6-氟-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯 在室溫下，將22g上述混合物與16g碳酸鉀和23.7g 2，6-二氟芐基溴在500ml二甲基甲酰胺中攪拌5小時。將反應混合物加入到1L氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，然后加入500ml正-己烷，將混合物攪拌15分鐘。潷出己烷相后，使殘余物從乙酸乙酯中重結晶。得到10.4g標題化合物。
NMRδ＝1.3(t；3H；CH3)；4.25(q；2H；OCH2)；5.84(s；2H；NCH2)；7.15-7.25(m；2H；ArCH)；7.45-7.55(m；1H；ArCH)；7.92(dd；1H；ArCH)；8.04-8.14(m；1H；ArCH)；8.96(s；1H；NCH)；MSEIM＝406[M＝406]c.乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯 將3.74g 4-乙酰氨基苯酚在40ml二甲基甲酰胺中用733mg氫化鈉(80％，礦物油)處理，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后將該溶液加入到5g上述化合物的40ml二甲基甲酰胺溶液中。在室溫下5小時后，將混合物加入到冰水中，抽吸濾出沉淀。經過硅膠色譜純化后(洗脫劑為二氯甲烷/2-丙醇95∶5)，得到5.17g標題化合物。
NMRδ＝1.3(t；3H；CH3)；2.03(s；3H；CH3)；4.27(q；2HOCH2)；5.79(s；2H；NCH2)；7.01(d；2H；
ArCH)；7.13-7.23(m；2H；ArCH)；7.43-7.56(m；2H；ArCH)；7.61(d；2H；ArCH)；7.8(d；1H；ArCH)；8.93(s；1H；NCH)；9.97(1H；S；NCH)MSEIM＝537[M＝537]d.乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-氨基-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯 將5.1g上述化合物用510mg鈀/碳(10％)在650ml甲醇中氫化。抽吸濾出催化劑，蒸發(fā)，得到4.55g標題化合物。
NMRδ＝1.29(t；3H；CH3)；2.02(s；3H；CH3)；3.25(s；2H；NH2)；4.25(q；2H；OCH2)；5.55(s；2H；NCH2)；6.55(d；1H；ArCH)；6.86(d；2H；ArCH)；7.07(d；1H；ArCH)；7.1-7.22(m；2H；ArCH)；7.4-7.55(m；3H；ArCH)；8.71(s；1H；NCH)；9.8(s；1H；NH)；MSEIM＝507[M＝507]e.乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-5-碘-4-氧代喹啉-3-羧酸酯 將2g上述化合物溶于24ml濃硫酸與12ml水的混合物，在0℃下將混合物用325mg亞硝酸鈉的4ml水溶液處理。15分鐘后，將混合物用碳酸氫鈉溶液調至pH3，加入100mg脲。然后加入723mg碘化鉀的0.5ml水溶液，將混合物在室溫下攪拌一小時。用二氯甲烷/甲醇(95∶5，v/v)萃取后，將有機相用硫代硫酸鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)。經過硅膠色譜純化后(洗脫劑為含有0-15％異丙醇的二氯甲烷)，得到697mg標題化合物。
NMRδ＝1.3(t；3H；CH3)；2.02(s；3H；CH3)；4.25(q；2H；OCH2)；5.71(s；2H；NCH2)；6.83(d；2H；ArCH)；7.1-7.2(2H；m；ArCH)；7.3(d；1H；ArCH)；7.41-7.63(m；4H；ArCH)；8.83(s；1H；N-CH)；9.95(s；1H；NH)MSesM+1＝493[M＝492]f.乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代-5-苯乙烯基喹啉-3-羧酸酯 將550mg上述碘代化合物、198mg苯乙烯基代硼酸、55mg 10四(三苯膦)鈀(0)、1.1ml 2摩爾碳酸鈉溶液、2.2ml乙醇和22ml甲苯在80℃下攪拌6小時。然后加入水，混合物用二氯甲烷萃取，將有機相用氯化鈉溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)。殘余物經過硅膠色譜純化(洗脫劑為含有0-10％異丙醇的二氯甲烷)，得到902mg標題化合物。
NMRδ＝1.28(t；3H；CH3)；2.0(s；3H；CH3)；4.24(q；2H；OCH2)；5.7(s；2H；N-CH2)；6.75-6.85(m；3H；ArCH；CH＝CH)；7.08-7.28(m；3H；ArCH)；7.3-7.68(M；9H；ArCH)；7.86(d；1H；CH＝CH)；8.75(s；1H；NCH)；9.72(1H；S；NH)MSesM+1＝595[M＝594]
g.乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-5-甲?；?4-氧代喹啉-3-羧酸酯 將450mg上述苯乙烯基化合物溶于25ml四氫呋喃和7ml水，用0.11ml 2.5％四氧化鋨的叔-丁醇溶液處理。在室溫下攪拌15分鐘后，加入482mg、20和22小時后加入100mg、24小時后加入100mg高碘酸鈉。26小時后，將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)，得到352mg標題化合物，為泡沫。
NMRδ＝1.29(t；3H；CH3)；2.01(s；3H；CH3)；4.27(q；2H；OCH2)；5.71(s；NCH2)；7.12-7.22(m；2H；ArCH)；7.4(d；1H；ArCH)；7.43-7.64(m；3H；ArCH)；7.72(d；1H；ArCH)；9.0(d；1H；NCH)；9.97(s；1H；NH)；10.44(s；1H；CHO)MSFABM+1＝521[M＝520]h.乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-5-羥甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯 將300mg上述醛溶于13.8ml乙酸，用各10mg的3份硼氫化鈉處理，間隔10分鐘。用水稀釋后，混合物用乙酸乙酯萃取，將有機相用碳酸氫鈉溶液洗至中性。用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)。經過硅膠色譜純化后(洗脫劑為含有0-10％異丙醇的二氯甲烷)，得到129mg標題化合物，為泡沫。
NMRδ＝1.31(t；3H；CH3)；2.02(s；3H；CH3)；4.27(q；2H；OCH2)；4.86(d；2H；OCH2)；5.12(t；1H；OH)；5.8(s；2H；NCH2)；6.85(d；2H；ArCH)；7.12-7.22(m；2H；ArCH)；7.38(d；1H；ArCH)；7.42-7.59(m；3H；ArCH)；7.63(d；1H；ArCH)；8.94(s；1H；NCH)；9.5(s；1；NH)MSFABM+1＝523[M＝522]i.乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-氯甲基-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯 將80mg上述醇溶于2ml二氯甲烷，用0.1ml亞硫酰氯處理。在室溫下20分鐘后，加入水，混合物用二氯甲烷萃取，有機相用氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)。得到80mg標題化合物，為泡沫。
NMRδ＝1.33(t；3H；CH3)；2.07(s；3H；CH3)；4.3(q；2H；OCH2)；5.66(s；2H；CH2Cl)；5.75(s；2H；NCH2)；6.98(d；2H；ArCH)；7.13-7.25(m；2H；ArCH)；7.3(d；1H；ArCH)；7.53(t；1H；ArCH)；7.61(d；2H；ArCH)；7.68(d；1H；ArCH)；8.82(s；1H；NCH)；9.98(s；1H；NH)MSesM+1＝541/543[M＝540/542]實施例22-丙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(N-芐基-N-甲氨基甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯
將乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(N-芐基-N-甲氨基甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯與四異丙醇鈦在異丙醇中加熱，生成該化合物。
實施例3乙基5-(N-芐基-N-甲氨基甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-6-(4-異丁酰氨基苯氧基)-4-氧代喹啉-3-羧酸酯 類似于實施例1，從乙基5-(氯甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-6-(4-異丁酰氨基苯氧基)-4-氧代喹啉-3-羧酸酯和N-甲基芐胺生成該化合物，為泡沫。
a.乙基5-(氯甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-6-(4-異丁酰氨基苯氧基)-4-氧代喹啉-3-羧酸酯
在實施例1/c中用4-異丁酰氨基苯酚代替4-乙酰氨基苯酚，進一步類似于實施例1/d至實施例1/i反應，得到該化合物。
實施例43-乙?；?6-(4-乙酰氨基苯基)-1-芐基-5-(N-芐基-N-甲氨基甲基)酞嗪-4-酮 在堿的存在下，例如碳酸鈉或氫氧化鈉，使6-(4-乙酰氨基苯基)-1-芐基-5-(N-芐基-N-甲氨基甲基)酞嗪-4-酮與乙酰氯或乙酸酐反應，得到標題化合物。
6-(4-乙酰氨基苯基)-1-芐基-5-(N-芐基-N-甲氨基甲基)酞嗪-4-酮是按照下列方式得到的。
a.6-(4-乙酰氨基苯基)-1-芐基-5-碘酞嗪-4-酮 類似于實施例1/f，使1-芐基-5，6-二碘酞嗪-4-酮(Indian J.Chem.16B，1978，301-304)與1當量4-乙酰氨基苯基代硼酸反應。經過硅膠色譜純化，得到標題化合物。
b.6-(4-乙酰氨基苯基)-1-芐基-5-氯甲基酞嗪-4-酮
類似于實施例1/f-i使6-(4-乙酰氨基苯基)-1-芐基-5-碘酞嗪-4-酮進一步反應，得到標題化合物。
實施例5乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(N-芐基-N-甲氨基甲基)-1，4-二氫-4-氧代-1-(2’-三氟甲基芐基)喹啉-3-羧酸酯 將130mg(0.226mmol)乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(氯甲基)-1，4-二氫-4-氧代-1-(2’-三氟甲基芐基)喹啉-3-羧酸酯溶于5ml DMF，在-5℃下用125μl N，N-二異丙基乙胺和12μl(0.97mmol)N-芐基甲胺處理。溫熱至室溫后，將反應混合物攪拌20小時，然后加入到50ml飽和碳酸氫鈉溶液中。抽吸濾出固體，用水洗滌，在真空中干燥。通過硅膠色譜法進行進一步純化，洗脫劑由90份二氯甲烷、10份乙醇和1份濃氨組成(Rf0.38).2。得到45mg標題化合物，為泡沫。
MS/摩爾峰，M+＝658使用2’-三氟甲基芐基溴代替2，6-二氟甲基芐基溴，類似于實施例1a至1i所述途徑制備原料乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(氯甲基)-1，4-二氫-4-氧代-1-(2’-三氟甲基芐基)喹啉-3-羧酸酯。
實施例6
乙基6-(4-甲氨基羰基苯氧基)-5-(N-芐基-N-甲氨基甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯將35mg(0.061mmol)乙基6-(4-甲氨基羰基苯氧基)-5-(氯甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯溶于1.3μl DMF，在0℃下用35μl N，N-二異丙基乙胺和35μl(0.25mmol)N-甲基芐胺處理。溫熱至室溫后，將反應混合物攪拌20小時，然后加入到10ml飽和碳酸氫鈉溶液中。抽吸濾出所生成的固體，用水和己烷洗滌，在真空中經五氧化磷干燥。得到27mg標題化合物，為泡沫。
MS(esi)M++1＝626(M＝625)使用4-羥基-N-甲基苯甲酰胺代替4-乙酰氨基苯酚，類似于實施例1a至1i所述途徑制備原料乙基6-(4-甲氨基羰基苯氧基)-5-(氯甲基)-1-(2’，6’-二氟芐基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯。
實施例7乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(N-芐基-N-甲氨基甲基)-1-(1-萘甲基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯將45mg(0.081mmol)乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(氯甲基)-1-(1-萘甲基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯溶于1.7ml DMF，在0℃下用46μl N，N-二異丙基乙胺和46μl(0.33mmol)N-甲基芐胺處理。溫熱至室溫后，將反應混合物攪拌20小時，然后加入到15ml飽和碳酸氫鈉溶液中。抽吸濾出所生成的固體，用水和己烷洗滌，在真空中經五氧化磷干燥。得到32mg標題化合物，為泡沫。
MS(esi)M++1＝639(M＝638)使用1-氯甲基萘代替2，6-二氟甲基芐基溴，類似于實施例1a至1i所述途徑制備原料乙基6-(4-乙酰氨基苯氧基)-5-(氯甲基)-1-(萘甲基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸酯。
實施例8拮抗作用的證明a)材料布舍瑞林是從Welding(Frankfurt/Main，Germany)得到的。利用氯胺T法，將化合物用125I和Na125I標記(4000Ci/mmol；Amersham-Buchler，Braunschweig，Germany)。將標記后的物質在Spherisorb ODS II柱(250×4mm，粒徑3μm)上經過反相HPLC純化，用50％乙腈/0.15％三氟乙酸洗脫，流速0.5ml/min。比活度為2000Ci/mmol。
所有其他化學品都是從商業(yè)來源得到的，純度是可得到的最高級。
b)細胞培養(yǎng)在塑料組織培養(yǎng)平板(Nunc，245×245×20mm)上，在含有青霉素(100I.U./ml)、鏈霉素(0.1mg/ml)、谷氨酰胺(0.01mol/l)和10％胎牛血清(FCS；PAA Laboratories，Coelbe，Germany)的DMEM培養(yǎng)基(Gibco-BRL，Eggenstein-Leopoldshafen，Germany)中培養(yǎng)αT3-1細胞(Bilezikjian et al.，Mol.Endocrinol 5(1991)，347-355)。除了使用Ham’sF12培養(yǎng)基(Gibco-BRL)以外，在相同條件下培養(yǎng)CHO-3細胞(Schmidet al.，J.Biol.Chem.275(2000)，9193-9200)。
將10個融合細胞培養(yǎng)平板用50ml磷酸鹽緩沖鹽水溶液(PBS)沖洗兩次。用橡膠刮刀刮取，將細胞收獲在5ml PBS中，在實驗室離心機(Heraeus)中以800rpm離心10min，進行沉降。將細胞的粒狀沉淀再次懸浮在5ml 0.25mol/l蔗糖/0.01mol/l三乙醇胺pH 7.4中。經過在干冰/乙醇浴中冷凍、在室溫下融化的三個周期，使細胞溶解。將溶胞產物以900rpm離心10min，棄去沉降物。將上清液在Sorvall SS34旋轉機中以18,000rpm離心30min。將粒狀沉淀(細胞膜)懸浮在5ml測定緩沖液(0.25mol/l蔗糖，0.01mol/l三乙醇胺pH 7.5，1mg/ml卵白蛋白)中，每200μl貯存在-20℃下。按照Bradford(Anal.Biochem.72(1976)，248-254)的方法進行蛋白質測定。
c.受體測定進行關于競爭曲線的結合研究，一式三份。試樣含有60μl細胞膜懸液(關于αT3-1細胞為10μg蛋白質，關于CHO-3細胞為40μg蛋白質)、20μl125I標記的布舍瑞林(關于競爭曲線為100,000Ipm每份樣本，關于飽和實驗在1500與200,000Ipm之間)和20μl供試緩沖液或供試化合物溶液。將供試化合物溶于蒸餾水或50％乙醇。在供試緩沖液中制備系列稀釋液(5×10-6mol/l至5×10-12mol/l)。在過量未標記布舍瑞林(10-6mol/l)的存在下測定非特異性結合。將試樣在室溫下培育30min。利用Amicon 10x收集設備過濾(Whatman GF/C濾器，直徑2.5cm)分離已結合的和游離的配體，用5ml 0.02mol/l tris/HCl pH7.4洗滌兩次。將濾器用0.3％聚乙烯亞胺(Serva；Heidelberg，Germany)濕潤30min，目的是減少非特異性結合。在5通道γ計數(shù)器(Wallac LKB1470Wizard)中測定濾器所保留的放射性。
權利要求
1.通式(1)化合物 其中R1(a)是?；?CO-R11或CN，其中R11是飽和、不飽和、環(huán)狀或/和(雜)芳族有機原子團，確切為具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者苯基、呋喃或噻吩基，可選地被烷基或鹵原子取代，和(b)羧酸酯基-CO-OR12或甲酰胺基-CO-NR12NR13或基團-SOx-R12——其中x＝0、1或2——或-SO2-NR12NR13，其中R12是飽和、不飽和、環(huán)狀或/和(雜)芳族有機原子團，確切為具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基鏈、具有7-20個C原子的芳烷基——其中芳基原子團可以可選地被烷基或鹵原子取代、或苯基原子團——可選地被烷基或鹵原子取代，R13可以是氫原子或具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者(c)是基團-A-NR14-CO-NR15R16，其中A是具有1-4個C原子的亞烷基，確切為1個C原子，可選地被C1-C6-烷基、羰基、氧原子或基團-SOx-取代，其中x＝0、1或2，R14和R15各自獨立地是氫原子或具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基鏈，R16是具有1-10個C原子的直鏈或支鏈烷基鏈、具有3-10個C原子的環(huán)烷基、具有7-20個C原子的環(huán)烷基烷基、具有7-20個C原子的芳烷基——其中芳基原子團可以可選地被烷基或鹵原子取代、苯基——可選地被烷基或鹵原子取代、或雜環(huán)——可選地被烷基或鹵原子取代，R2是基團-CH(R21)R22，其中R21是氫原子、C1-C10-烷基或可選被取代的苯基環(huán)，R22是可選被取代的苯基環(huán)或萘基環(huán)，或基團-CH2CH(R23)R24，其中R23和R24表示可選被取代的苯基環(huán)，R3和R4各自獨立地可以是氫原子或具有1-10個C原子的烷基，R3還可以是鹵原子，R5是經由原子團Z連接的基團 其中G是-C＝C-、-C＝N-、-N＝C-、氧或硫原子，Z是直接的鍵、氧或硫原子、基團CH-R52或-CHR52-CH-R53-——其中R52和R53彼此獨立地具有氫原子或烷基的含義，n是數(shù)字1和2——、-C≡C-叁鍵或具有E或Z構型的基團-CR52＝CR53-或C＝CR52R53——其中R52和R53彼此獨立地具有氫原子或烷基的含義，L是CH2或NH基團，Q是羰基或-SOx基團，其中x＝0、1或2，R51是氨基——可選地被烷基取代、直鏈或支鏈烷基——可選地被鹵原子、羥基或烷氧基取代、或具有3-7個環(huán)成員的環(huán)烷基——可選地被鹵原子、羥基或烷氧基取代，R6是基團CH2-N(R61)R62，其中R61各自獨立地是氫原子或烷基，R62是烷基或可選被取代的具有7-20個C原子的芳烷基或雜芳烷基， 可以是基團 所述結構的任意取向和所有立體異構體，及其與生理學上可耐受的酸或堿的鹽。
2.如權利要求1所要求保護的化合物，其特征在于 是基團 或
3.如權利要求1或2所要求保護的化合物，其特征在于R1是基團-CO-R11。
4.如權利要求3所要求保護的化合物，其特征在于R11選自甲基、乙基、異丙基、苯基、2-噻吩基和2-呋喃基。
5.如權利要求1或2所要求保護的化合物，其特征在于R1是基團-CO-OR12。
6.如權利要求5所要求保護的化合物，其特征在于R12選自甲基、乙基或異丙基。
7.如權利要求1至6之一所要求保護的化合物，其特征在于R2是2’，5’-二氟芐基。
8.如權利要求1至7之一所要求保護的化合物，其特征在于R3和R4是氫原子。
9.如權利要求1至8之一所要求保護的化合物，其特征在于Z是直接的鍵或氧原子。
10.如權利要求1至9之一所要求保護的化合物，其特征在于G是-C＝C-。
11.如權利要求1至10之一所要求保護的化合物，其特征在于L是NH基團。
12.如權利要求1至11之一所要求保護的化合物，其特征在于Q是羰基，R51是C1-C6-烷基。
13.如權利要求1至12之一所要求保護的化合物，其特征在于R61是氫原子或甲基，或/和R62是芐基。
14.如權利要求1至13之一所要求保護的化合物作為促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑的用途。
15.如權利要求14所要求保護的用途，用于男性節(jié)育、激素療法、女性生育力低下與不育的治療、女性避孕和腫瘤控制。
16.通式(1)化合物的制備方法，該方法是(a)使通式(2)化合物 其中R7是離去基團，所有其他原子團具有化合物(1)所示含義，與通式(3)化合物反應，R8-N(R61)R62 (3)其中R8是氫原子或金屬原子，R61和R62具有化合物(1)所示含義，(b)使通式(4)化合物 其中R9是基團-OSO2CnF2n+1、鹵原子，確切為溴或碘原子或另一種離去基團，所有其他原子團具有化合物(1)所示含義，與通式(5)化合物反應， 其中R10是含有金屬或非金屬的基團、羥基或巰基——可選地轉化為金屬鹽、基團-C≡C-R31或具有E或Z構型的基團-CR52＝CR53R31或-CR31＝CR52R53，其中R31是含有金屬或非金屬的基團，所有其他原子團具有化合物(1)所示含義，反應有或沒有催化劑的參與；(c)如果化合物(1)中的Y是氮原子，則使通式(6)化合物 其中R32是氫原子或金屬原子，所有其他原子團具有化合物(1)所示含義，與通式(7)化合物反應，R33R2 (7)其中R33是離去基團，R2具有化合物(1)所示含義，或者(d)如果化合物(1)中的W是氮原子，則使通式(8)化合物 其中R32是氫原子或金屬原子，所有其他原子團具有化合物(1)所示含義，與通式(9)化合物反應，R33-R1 (9)其中R33是離去基團，R1具有化合物(1)所示含義。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的喹啉、異喹啉和酞嗪衍生物，它們是促性腺激素釋放激素的拮抗劑。
文檔編號A61P5/02GK1496354SQ02806359
公開日2004年5月12日 申請日期2002年2月21日 優(yōu)先權日2001年2月21日
發(fā)明者P·施特雷爾克, P·德勒舍爾, U·比曼, N·史梅斯, P·穆恩, H·赫斯-施通普, R·屈內, E·京特, E·波利莫羅普洛斯, A·M·特拉克, P 施特雷爾克, 丈岫, 匪, 奩章逅, 施通普, 特拉克 申請人:贊塔里斯有限公司