專(zhuān)利名稱(chēng)：對(duì)產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶耐藥菌株有協(xié)同作用的抗菌素組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌株具有增效協(xié)同作用的抗菌素組合物，該組合物是由第三代頭孢菌素頭孢曲松鈉與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉配伍組成的復(fù)方制劑。
頭孢曲松系上世紀(jì)八十年代上市的半合成第三代頭孢菌素，具有長(zhǎng)效、廣譜、對(duì)革蘭氏陰性菌有強(qiáng)效的特點(diǎn)。本品對(duì)革蘭氏陰性，陽(yáng)性需氧菌和某些厭氧菌具有廣譜抗菌活性；對(duì)奇異變形桿菌、流感及副流感桿菌、肺炎雙球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌、弗氏枸橡酸桿菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌、沙雷氏菌等革蘭氏陰性菌特別有效；對(duì)肺炎球菌、溶血性鏈球菌、金葡菌、溶血性溶球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌也有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)綠膿桿菌的抗菌活性為羧芐青霉素的8倍。
頭孢曲松鈉上市以來(lái)，由于其優(yōu)點(diǎn)突出，逐漸成為β-內(nèi)酰胺酶類(lèi)抗生素中最暢銷(xiāo)的品種之一，1997年世界銷(xiāo)售額達(dá)10.1億美元，成為本類(lèi)抗生素單品種銷(xiāo)售額之首，據(jù)我國(guó)十大醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，1997年、1998年均為購(gòu)入抗生素之首，分別占抗生素購(gòu)入金額的14.2％和16.6％(見(jiàn)文獻(xiàn)1)。由于大量的廣泛臨床應(yīng)用，導(dǎo)致對(duì)頭孢曲松的耐藥菌株迅速增加，由八十年代中期的＜3％上升到九十年代末期的20％左右(見(jiàn)文獻(xiàn)2)，這是近年來(lái)頭孢曲松臨床療效下降的重要原因。
細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的機(jī)理以細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶水解酶為主，該酶能使青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)抗生素的β-內(nèi)酰胺酶環(huán)水解而失效。針對(duì)日益嚴(yán)重的耐藥菌株感染問(wèn)題，醫(yī)藥學(xué)家采取的主要對(duì)策之一就是將β-內(nèi)酰胺酶抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑按最佳比例配伍成復(fù)方制劑。目前已先后上市的舒巴坦與抗生素的復(fù)合制劑有氨芐青霉素/舒巴坦、羥氨芐青霉素/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、舒他西林甲磺酸鹽、美洛西林/舒巴坦等(見(jiàn)文獻(xiàn)3)。目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)有將頭孢曲松與舒巴坦制成復(fù)方制劑作為新藥上市和臨床應(yīng)用的報(bào)道。
與本發(fā)明相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道如下(1)于文州，段大成.對(duì)我國(guó)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素發(fā)展的建議及十大城市用藥情況分析。國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，22(4)145-157，2001。
(2)張永龍，李家泰.舒巴坦與第三代頭孢菌素聯(lián)合對(duì)第三代頭孢耐藥菌的體外抗菌作用的研究。中國(guó)臨床藥理雜志，16(5)323-326，2000。
(3)張健民，陳佩珍.舒巴坦與舒巴坦復(fù)合制劑。中國(guó)制藥信息，15(5)1-8，1999。
本發(fā)明的目的在于提供一種抗β-內(nèi)酰胺酶的抗菌素復(fù)合物，既可保護(hù)頭孢曲松鈉不受細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺水解酶破壞，又可增強(qiáng)抗菌活性，臨床上用于治療耐藥菌株感染，起到顯著的協(xié)同增效作用。
本發(fā)明的組合物及其制備將注射用的頭孢曲松鈉和注射用的舒巴坦鈉，在符合GMP制備的條件下，頭孢曲松鈉與舒巴坦鈉分別按無(wú)水頭孢曲松和無(wú)水舒巴坦重量計(jì)以1∶1-8∶1的比例混合，按中國(guó)藥典規(guī)定的粉針劑或凍干劑的質(zhì)量要求和技術(shù)規(guī)范進(jìn)行操作，制備出對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌株有效的復(fù)方頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉制劑。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)1.注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉復(fù)方制劑對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌株具有十分顯著的協(xié)同增效作用，能明顯增強(qiáng)體外抗菌作用和動(dòng)物體內(nèi)抗感染作用。
2.本復(fù)方制劑顯著的擴(kuò)大其抗菌譜，可擴(kuò)展臨床應(yīng)用范圍。
3.本復(fù)方制劑有效的解決細(xì)菌耐藥性問(wèn)題，可增強(qiáng)臨床療效。
4.本發(fā)明具有制備程序和工藝科學(xué)化和規(guī)范化的特點(diǎn)，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)施例實(shí)施例1注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/1.0g；1∶1，均按無(wú)水物計(jì))粉針劑在符合GMP的條件下，分別取注射用頭孢曲松鈉和注射用舒巴坦鈉按其含量換算后，以頭孢曲松無(wú)水物與舒巴坦無(wú)水物為1∶1(重量比)的比例按無(wú)菌操作的技術(shù)規(guī)范于混料器中混合均勻，計(jì)算平均裝量，在超凈工作臺(tái)內(nèi)(局部100級(jí))分裝入滅菌的玻瓶中，上塞、壓蓋、貼簽得頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1∶1)粉針劑。
實(shí)施例2注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/1.0g；1∶1，均按無(wú)水物計(jì))凍干劑在符合GMP的條件下，分別取注射用頭孢曲松鈉和注射用舒巴坦鈉按其含量換算后，以頭孢曲松無(wú)水物與舒巴坦無(wú)水物1∶1(重量比)溶于其8倍量的注射用水中，用0.32μm微孔濾膜過(guò)濾除菌后，裝盤(pán)，以1℃/min降溫預(yù)凍，直至溫度降至-35℃維持2小時(shí)，在冷凝-32℃，干燥箱真空度200pa條件下，以5℃/小時(shí)速率升溫至溫度達(dá)-5℃時(shí)，維持20小時(shí)，而到升溫至10℃，維持10小時(shí)。然后上塞、壓蓋、貼簽得頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1∶1)凍干劑。
實(shí)施例3注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.5g；2∶1)粉針劑按實(shí)施例1的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(2∶1)復(fù)方粉針劑。
實(shí)施例4注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.5g；2∶1)凍干劑按實(shí)施例2的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(2∶1)復(fù)方凍干劑。
實(shí)施例5注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.25g；4∶1)粉針劑按實(shí)施例1的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(4∶1)復(fù)方粉針劑。
實(shí)施例6注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.25g；4∶1)凍干劑按實(shí)施例2的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(4∶1)復(fù)方凍干劑。
實(shí)施例7注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.125g；8∶1)粉針劑按實(shí)施例1的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(8∶1)復(fù)方粉針劑。
實(shí)施例8注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.125g；8∶1)凍干劑按實(shí)施例2的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(2∶1)復(fù)方凍干劑。
本發(fā)明不限于上述實(shí)施例的特定復(fù)方比例。
本發(fā)明復(fù)方制劑經(jīng)體外抗菌試驗(yàn)和動(dòng)物體內(nèi)抗感染試驗(yàn)證明，其體外抗菌活性和體內(nèi)對(duì)感染動(dòng)物的治療作用均較單用頭孢曲松鈉為優(yōu)，兩者配伍應(yīng)用具有顯著的協(xié)同增效作用。
復(fù)方頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉組合物體外抗菌作用試驗(yàn)和動(dòng)物體內(nèi)抗感染試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表1、2、3。一、動(dòng)物體內(nèi)抗感染試驗(yàn)頭孢曲松/舒巴坦對(duì)2種實(shí)驗(yàn)菌感染小鼠敗血癥的體內(nèi)保護(hù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1.頭孢曲松/舒巴坦對(duì)金黃色葡萄球菌感染小鼠敗血癥的體內(nèi)保護(hù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果感染細(xì)菌藥物 劑量 每組存活數(shù)(存活率) ED5095％可信限(感染菌)(mg/kg) 動(dòng)物數(shù) (％) (mg/kg)(cfu/mouse) (只)金葡球菌 頭孢曲松 60 10 8(80％) 31.5319.90-49.942001-m148 42 10 6(60％)(4.3×104) 29.4 10 5(50％)20.5810 4(40％)16.4110 1(10％)舒巴坦 500 10 6(60％) 401.90 236.91-681.79350 10 4(40％)245 10 3(30％)171 10 1(10％)120.05 10 0(0％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 25 10 10(100％) 8.61 5.94-12.481∶1 17.5 10 9(90％)12.2510 7(70％)8.57510 6(60％)6.0025 10 2(20％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 25 10 10(100％) 9.57 6.48-14.132∶1 17.5 10 8(80％)12.2510 6(60％)8.57510 5(50％)6.0025 10 2(20％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 30 10 10(100％)4∶1 21 10 7(70％) 12.187.76-19.1314.7 10 5(50％)10.2910 4(40％)7.2 10 3(30％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 40 10 9(900％)22.0315.12-32.098∶1 28 10 6(60％)19.6 10 4(40％)13.7210 2(20％)9.64 10 1(10％)表2.頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉對(duì)克雷伯肺炎桿菌感染小鼠敗血癥的體內(nèi)保護(hù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果細(xì)菌 藥物劑量 每組 存活數(shù) ED5095％可信限感染菌量(mg/kg) 動(dòng)物數(shù) (存活率) (mg/kg)(cfu/mouse)(只) (只)克雷伯 孢曲松180 10 9(90％) 99.12 68.05-144.38肺炎桿菌 126 10 6(60％)2002-1279 88.2 10 4(40％)(5.6×104)61.7410 2(20％)43.2210 1(10％)舒巴坦500 10 6(60％) 452.51260.76-785.25350 10 3(30％)245 10 1(10％)171 10 1(10％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 120.05 10 0(0％)46.61 30.36-71.551∶1 80 10 8(80％)56 10 6(60％)39.2 10 4(40％)27.4410 2(20％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 19.2110 1(10％) 47.24 34.20-65.262∶1 80 10 9(90％)56 10 6(60％)39.2 10 3(30％)27.4410 2(20％)19.2110 0(0％)4∶1 100 10 9(90％) 53.15 838.86-72.7170 10 7(70％)
49 10 5(50％)34.3 10 2(20％)24.0110 0(0％)8∶1 150 10 10(100％) 78.10 57.77-105.59105 10 7(70％)73.5 10 4(40％)51.4510 1(10％)36.0210 1(10％)二、體外抗菌作用試驗(yàn)表3.不同配比頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉對(duì)230株臨床分離產(chǎn)酶菌MIC50和MIC90值結(jié)果細(xì)菌株數(shù)藥名 MIC range Mode MICMIC50MIC90(mg/L) (mg/L) (mg/L) (mg/L)金黃色葡萄球菌 20 CTX 4-256 8 8 128(產(chǎn)酶)SBT 32-512 512256 5121∶11-128 2 4 162∶11-256 2 4 164∶11-128 2 2 168∶11-256 2 4 32表皮葡萄球菌 14 CTX 16-128 64 64 64(產(chǎn)酶) SBT 128-512512512 5121∶14-64 32 16 322∶12-32 32 16 324∶12-32 32 16 328∶18-64 32 32 64化膿性鏈球菌 14 CTX 0.125-32 0.25 2 32SBT 16-512 16 16 5121∶10.008-44 0.2542∶10.008-40.008 0.062 44∶10.008-42 0.062 28∶10.008-88 0.5 8肺炎鏈球菌 14 CTX 4-32 8 8 16SBT 2-16 16 16 161∶10.008-0.5 0.25 0.125 0.252∶10.008-0.5 0.50.125 0.54∶10.008-0.5 0.125 0.125 0.58∶10.008-20.25 0.251嗜血流感桿菌 14 CTX 2-16 4 4 8(其中產(chǎn)酶菌7株) SBT 2-16 4 4 161∶10.008-0.5 0.25 0.062 0.252∶10.008-0.5 0.008 0.062 0.254∶10.008-0.5 0.008 0.031 0.1258∶10 008-10.125 0.125 1接表3細(xì)菌 株數(shù) 藥名MIC range Mode MIC MIC50MIC90(mg/L) (mg/L) (mg/L) (mg/L)大腸埃希菌 20CTX 16-256 256 64 256(產(chǎn)酶) SBT 32-512 512 512 5.121∶18-64 16 16 642∶18-64 32 16 644∶14-64 16 16 328∶116-128 32 32 128克雷伯肺炎桿菌 20CTX 64-512 256 256 512(產(chǎn)酶)SBT 32-512 32 64 2561∶18-1 28 32 32 642∶18-64 32 16 324∶18-256 32 16 328∶116-256 64 128 128產(chǎn)氣腸桿菌 14CTX 128-512512 256 512(其中產(chǎn)酶10株) SBT 128-512256 256 5121∶132-512 128 128 2562∶132-256 128 128 2564∶18-256 32 32 2568∶132-256 128 64 256陰溝腸桿菌 14CTX 64-512 256 256 512(其中產(chǎn)酶8株)SBT 32-512 128 128 5121∶18-128 32 32 1282∶14-256 64 32 1284∶12-256 32 32 1288∶14-256 128 64 256粘質(zhì)沙雷氏菌 19CTX 16-128 128 128 128(產(chǎn)酶) SBT 64-256 64 64 2561∶14-128 32 16 322∶12-32 8 8 164∶10.5-32 8 8 168∶116-64 32 32 64接表3細(xì)菌 株數(shù) 藥名 MIC rangeMode MICMIC50MIC90(mg/L) (mg/L)(mg/L) (mg/L)鮑曼氏不動(dòng)桿菌 14 CTX 64-512 256256 256(產(chǎn)酶)SBT 128-512 512256 5121∶1 16-256 32 32 2562∶1 8-25616 16 1284∶1 8-25632 16 1288∶1 32-256 32 32 256枸櫞酸桿菌屬 19 CTX 1-2568 8128(產(chǎn)酶)SBT 32-512 32 64 2561∶1 0.125-64 8 4162∶1 0.25-32 4 4164∶1 0.125-64 4 4168∶1 1-2568 864綠膿假單胞桿菌 14 CTX 128-512 512512 512(產(chǎn)酶)SBT 512 512512 5121∶1 64-256 256128 2562∶1 32-256 128128 1284∶1 32-256 64 64 1288∶1 32-256 256128 256窄食嗜麥芽桿菌 20 CTX 32-512 256128 256(產(chǎn)酶)SBT 128-512 512512 5121∶1 16-256 12864 1282∶1 4-12812864 1284∶1 4-12864 64 1288∶1 16-256 12864 256以上體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉聯(lián)用對(duì)臨床治療產(chǎn)酶耐藥菌具有較單用頭孢曲松鈉更強(qiáng)的抗菌作用，從抗菌作用強(qiáng)度和用藥的安全性及經(jīng)濟(jì)方面考慮，以4∶1配比為頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉的最佳復(fù)合配方。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌株有協(xié)同作用的抗菌素組合物，其特征是它由第三代頭孢類(lèi)抗生素頭孢曲松鈉與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉所組成，頭孢曲松鈉與舒巴坦鈉是按頭孢曲松無(wú)水物與舒巴坦無(wú)水物的重量計(jì)以1∶1-8∶1的比例混合制成復(fù)方制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對(duì)產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶耐藥菌株有協(xié)同作用的抗菌素組合物，它為第三代頭孢類(lèi)抗生素頭孢曲松鈉與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉按其無(wú)水物重量計(jì)以1∶1－8∶1比例配制成的復(fù)方制劑。該組合物既可保護(hù)頭孢曲松鈉不被耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶破壞，又可增強(qiáng)其抗菌活性，臨床用于耐藥菌株感染，具有顯著協(xié)同增效作用，本發(fā)明的組合物可制成復(fù)方制劑，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/549GK1404834SQ0213397
公開(kāi)日2003年3月26日 申請(qǐng)日期2002年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月28日
發(fā)明者鐘裕國(guó), 李相才, 陰國(guó)鉞, 蔣學(xué)華 申請(qǐng)人:鐘裕國(guó), 李相才, 陰國(guó)鉞